1158 第 24 卷导致脊索的发育停止 [3] ; 同时 Shh 在斑马鱼中脑腹侧诱导脑垂体的形态发生中起重要作用 [4] ; 人 SHH 控制成体干细胞的分化, 并与某些癌症的发生有关人类 SHH 基因的突变导致前脑无裂畸形 [5] Shh 调节牙发育和确定牙形态 [6] 牙早期发育受多种

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矿郁
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1 第 24 卷第 10 期 2012 年 10 月 Chinese Bulletin of Life Sciences Vol. 24, No. 10 Oct., 2012 文章编号 : (2012) Shh 信号通路在牙早期发育中的研究进展赵武奎, 林恒, 黄心怡, 李汉梁, 林程琳, 王冰梅 * ( 福建师范大学学院, 福建省发育与神经生物学重点实验室, 福州 ) 摘要 :Sonic hedgehog (Shh) 信号通路在牙早期发育中起关键作用,Shh 通过与其特定的受体 Ptc/Smo 蛋白复合物相互作用来激活整个信号通路 Shh 在牙早期发育过程中的表达具有时间和空间特异性, 通过自分泌和旁分泌作用于上皮组织以及周围的间充质, 促进细胞增殖分化, 调控牙的形态发生 Shh 基因缺失将导致小鼠在帽状期牙形态的严重畸形, 牙体变小, 牙索缺失对 Shh 信号通路在牙早期发育的作用及其与 Wnt 信号通路 BMP 家族 FGF 家族和 MSX 家族之间的相互关系进行综述关键词 :Shh ;Wnt ; 牙发育中图分类号 :Q257; R780.2 文献标志码 :A Advances about Shh signaling pathway during early tooth development ZHAO Wu-Kui, LIN Heng, Huang Xin-Yi, LI Han-Liang, LIN Cheng-Lin, WANG Bing-Mei* (Fujian Key Laboratory of Developmental and Neurobiology, College of Life Sciences, Fujian Normal University, Fuzhou , China) Abstract: Sonic hedgehog (Shh) signaling pathway plays a critical role during the early tooth development. Shh activates the whole signaling pathway via interacting with its specific receptor, Ptc/Smo protein complex. During the early tooth development process, Shh expresses in a temporal and spatial specific manner, affects the epithelial and mesenchymal dental tissues through autocrine and paracrine, promotes cell proliferation and differentiation, and then regulates the tooth morphogenesis. Shh gene deletion will result in severely abnormal tooth morphology, reduce tooth size and dental cord absence during the cap stage in mouse. This present review mainly discussed the role of Shh signaling pathway in early tooth development and its interrelationship with Wnt signaling, and BMP, FGF and MSX families. Key words: Shh; Wnt; tooth development 刺猬 (Hedgehog) 基因是一种分节极性基因, 因该基因突变的果蝇胚胎呈多毛团状, 酷似刺猬而得名刺猬蛋白家族在脊椎动物信号转导过程中起重要调控作用, 包括三种蛋白 :Sonic hedgehog (SHH) Desert hedgehog (DHH) 和 Indian hedgehog (IHH) 其中人类的 SHH 位于 7q36, 小鼠的 Shh 位于 cm Shh 具有相对分子质量 (Mr) 为的 N 末端 (Shh-N) 和相对分子质量为的 C 末端 (Shh-C),Shh 的作用位点位于 N 末端 [1] Shh 信号通路受靶细胞膜上两种受体 Patched (Ptc) 和 Smoothened (Smo) 的控制 Smo 是 Shh 信号传递所必需的受体在脊椎动物中参与 Shh 信号转导的转录因子是 Gli 家族, 其成员包括 Gli1 Gli2 和 Gli3, 都是锌指转录因子 [2] Shh 在脊椎动物器官发育中起重要调节作用, 如脊索脑垂体和牙的胚胎发育 Shh 突变的斑马鱼将缺失一个特定的肌肉细胞型, 收稿日期 : ; 修回日期 : 基金项目 : 福建省自然科学基金项目 (2011J01146); 福建省大学生创新性实验计划项目 (Fjnu ); 福建师范大学本科生课外科技计划项目 (BKL ); 福建师范大学优秀青年骨干教师培养基金项目 (fjsdjk ) * 通信作者 : bmwang@fjnu.edu.cn

2 1158 第 24 卷导致脊索的发育停止 [3] ; 同时 Shh 在斑马鱼中脑腹侧诱导脑垂体的形态发生中起重要作用 [4] ; 人 SHH 控制成体干细胞的分化, 并与某些癌症的发生有关人类 SHH 基因的突变导致前脑无裂畸形 [5] Shh 调节牙发育和确定牙形态 [6] 牙早期发育受多种基因调控, 目前研究的基因调控机制主要有四大信号家族, 分别是 Wnt 信号通路 FGF (fibroblast growth factors) 家族 BMP (bone morphogenetic protein) 家族和 Shh 信号通路 [7-8] 本文主要对 Shh 信号通路在牙早期发育中的作用以及 Shh 与 Wnt 信号通路 BMP 家族 FGF 家族和 MSX 家族之间的相互关系进行综述 1 牙发育概况 1.1 小鼠牙早期发育过程小鼠胚胎发育 8.5 d (E8.5), 中脑和后脑的神经脊细胞迁移到原口位置, 形成未来的牙间充质 [9], 而牙上皮来源于外胚层细胞 E10.5 未来牙发生部位和牙类型在第一鳃弓上确定, 之后上下颌出现牙胚发育的迹象 [8] ;E11.5 未来成牙部位的牙上皮增厚, 立方状上皮细胞变高柱状, 沿表皮 - 基底膜轴发生极化并形成牙原基, 牙上皮增厚区 U 型内陷到间充质, 此时为牙板期 ;E12.5 和 E13.5 下陷的上皮形成类似花蕾的结构, 其分泌的生长因子诱导间充质细胞聚集在下陷的牙上皮周围, 发育成牙乳头, 此时为蕾状期 ; 在 E14.5 和 E15.5, 牙上皮开始卷曲, 中心形成釉结节, 之后牙上皮发育成帽子结构, 此时为帽状期 ;E16.5, 牙上皮进一步向下生长包围间充质, 形成钟状结构, 此时为钟状期 ; 钟状期以后 (E18.5) 牙间充质细胞分化为前成牙本质细胞, 牙上皮分化为前成釉质细胞之后这两类细胞进一步伸长, 细胞核迁移到远离基底膜的一端, 开始分泌牙本质和牙釉质, 此时为分泌期 1.2 人类牙早期发育过程与小鼠牙发育相比, 人类牙早期发育同样经历了牙板期蕾状期帽状期钟状期和分泌期这五个时期人类牙发育的牙板期与小鼠 E11.5 的牙胚形态相似, 在妊娠 5~6 周 (5~6 W) 时开始发育妊娠 7~9 W 时牙上皮开始不断增殖并下陷至下方的间充质中, 形成蕾状, 此时为蕾状期妊娠 10~13 W, 乳牙牙胚发育进入帽状期同时诱导牙尖形成信号分泌中心, 形成初级釉结节 14 W 时, 乳牙牙胚开始发育进入钟状期 18 W 之后, 成牙本质和成牙釉质细胞开始分泌牙本质和牙釉质, 此时为分泌期人类与小鼠牙发育过程的主要区别是人类有两套牙乳牙和恒牙恒牙 8 W 时开始发育, 发育到钟状期停止, 直到儿童替换乳牙时才继续发育 ( 表 1) 2 Shh 信号通路的研究概况 Shh 是一种信号蛋白, 通过与其特定的受体 Ptc/Smo 蛋白复合物相互作用激活整个信号通路 Ptc 受体蛋白具有 12 次跨膜结构域, 在脊椎动物中的同源基因有 Patched1 Patched2 Smo 蛋白由原癌基因 Smothened 编码, 结构与 G 蛋白偶联受体同源, 该蛋白拥有 7 个跨膜区的单一肽链在脊椎动物中,Shh 信号通路下游的转录因子有 Gli1 Gli2 和 Gli3 当无 Shh 信号表达时,Ptc 与 Smo 特异性结合后抑制 Smo 活性, 从而抑制下游通路使得下游通路中水解的 Gli 蛋白进入细胞核, 抑制下游靶基因的转录 ; 在表达 Shh 信号时,Ptc 与 Shh 结合后, Smo 蛋白的抑制解除,Gli 的降解受到抑制,Gli 进入细胞核, 启动和激活相关基因的转录同时 Ptc 的转录又抑制 Smo 信号, 对 Shh 信号通路形成负反馈调控循环 [10] 近几年又发现了 Shh 信号通路的新成员, 如 Hip1 和 Gas1 Hip1 编码的蛋白与 Shh 蛋白结合来削弱其信号的表达, 起负反馈调节作表 1 小鼠和人类牙早期发育的比较时期小鼠人类时间形态时间形态牙板期 E11.5 牙上皮 U 型内陷于间充质 5~6 W 形态相似蕾状期 E12.5~13.5 上皮内陷似花蕾状, 间充质发育成牙乳头 7~8 W 牙上皮下陷于间充质形成蕾状结构,8W 时恒牙开始发育帽状期 E14.5~15.5 釉结节形成, 牙上皮形成似帽子结构 10~13 W 初级釉结节形成, 形态似帽子结构钟状期 E16.5~17.5 牙上皮形成似钟状结构 14~17 W 形态相似, 恒牙发育停止分泌期 E18.5~ 前成釉细胞分泌釉质和成牙本质细胞分泌牙本质 18 W~ 分泌釉质和牙本质

3 第 10 期赵武奎, 等 :Shh 信号通路在牙早期发育中的研究进展 1159 用 [11] Ohazama 等 [12] 研究表明, 牙间隙间充质中的 Gas1 作为 Shh 的拮抗物, 同时 Gas1 突变的小鼠致使 Shh 活性的增强和产生异位的间隙牙 3 Shh 信号通路在牙早期发育的表达及作用 3.1 Shh 信号通路在小鼠牙早期发育过程中的表达小鼠牙早期发育过程中, 牙板期 Shh 表达在牙上皮增厚区, 蕾状期则表达在上下颌切牙和釉结节细胞, 帽状期在釉结节特异性表达, 这时 Shh 可作为釉结节发育的标志基因 [13], 之后钟状期表达范围扩大 Hovorakova 等 [14] 的最新研究表明,Shh 在早期小鼠乳切牙的表达区域和未来形成功能性牙的表达区域明显不同, 这也证明了切牙的形成起始于 E13.5 Ptc 在小鼠牙胚发育的整个过程均特异地表达于牙上皮和牙乳头 Smo 在小鼠牙胚发育的整个过程中均在上皮和间充质中表达, 帽状期 Smo 在釉结节不表达 Gli1 在小鼠牙整个发育过程中表达于牙上皮和牙间充质, 帽状期表达于磨牙的釉结节 Gli2 在小鼠牙发育的起始阶段在牙间充质和牙上皮均有表达, 一直持续到帽状期都能在间充质检测到, 但不包括釉结节上皮的表达, 而在 E16.5 的钟状期 Gli2 信号表达减弱 Gli3 在蕾状期表达于内陷的蕾状上皮和上皮周围聚集的间充质细胞, 并持续到钟状期 [13] 3.2 Shh 信号通路在人类牙早期发育过程中的表达人类牙胚蕾状期,SHH 在乳切牙和乳磨牙的表达比小鼠的强烈, 范围也更广, 在整个内陷于间充质的成牙上皮均强烈表达 ; 帽状期,SHH 表达范围依然与小鼠中有些差异, 强烈表达于包括初级釉结节的内釉上皮 ; 钟状期,SHH 表达扩散到整个内釉上皮 PTC1 在人类牙胚的表达模式与小鼠相同, 均表达于牙上皮和牙乳头在人类牙发育的蕾状期, SMO 微弱表达于乳切牙和乳磨牙的牙上皮和间充质中 ; 帽状期,SMO 在牙上皮和间充质中的表达上调 ; 钟状期, 与小鼠中 Smo 基因的表达模式不同,SMO 在人类乳切牙不表达, 而在乳磨牙弱表达 GLI1 特异性地表达于成牙上皮和间充质, 人类牙胚的蕾状期和帽状期 GLI1 的表达模式与小鼠相同 ; 钟状期, 与小鼠表达模式不同,GLI1 在乳切牙和乳磨牙的牙上皮和间充质均不表达 GLI2 在人类牙胚中的表达模式与小鼠相似, 均表达于牙间充质和牙上皮, 略微差异是 GLI2 在人类牙胚中的表达仅持续到帽状期, 在钟状期的乳切牙和乳磨牙中均不表达人类 GLI3 在蕾状期和帽状期的表达模式相似, 都表达于内陷的蕾状上皮和上皮周围聚集的间充质细胞, 表明人类与小鼠在相应时期可能存在相似的调控机制 ; 钟状期,GLI3 不再表达 [15] 3.3 Shh 信号通路在牙早期发育过程中的作用牙早期发育过程中,Shh 信号通路在介导上皮 - 间充质上皮 - 上皮的信号转导中发挥极其重要的作用 Shh 在牙早期发育和牙空间结构的确定中起关键作用 Shh 基因缺失将导致磨牙间的融合 [16], 以及小鼠帽状期牙体严重畸形 [6] Shh 蛋白在下颌间充质的异位表达可以增强 Ptc 和 Gli1 的表达, 外源添加 Shh 蛋白将直接导致早期牙胚上皮的异常内陷, 这表明 Shh 与上皮细胞的增殖有关 Gli2 突变的小鼠, 由于前脑无裂畸形而导致上颌切牙的异常发育 Gli2/3 双突变的小鼠则没有正常的牙形成, 胚胎在 E14.5 死亡 Gli2 +/- Gli3 +/- 小鼠可以出生, 但磨牙和下颌门牙较小, 上颌切牙的发育停留在上皮增厚时期在 Shh 突变的小鼠中,Ptc 在牙上皮和牙间充质的表达均下调 [6] Gritli-Linde 等过 Cre-loxP 系统敲除牙上皮的 Smo 来阻止 Shh 在牙上皮的表达, 揭示 Shh 与牙上皮细胞的大小细胞器的形成和两极分化有关人类 SHH 的表达量过少将导致上颌切牙缺失, 这是一种可由产前超声诊断出的前脑无裂畸形 (HPE) 病 [17] 4 在牙早期发育中 Shh 与 Wnt 信号通路以及 BMP FGF 和 MSX 家族的关系 4.1 Shh 与 Wnt 信号通路的关系 Wnt 信号通路在牙发育过程中发挥极其重要的作用,Wnt 信号的缺失对牙细胞增殖和凋亡形态发生产生重大影响 Shh 在 Wnt 信号通路中起负反馈调节作用, 抑制 Shh 的活性将使 Wnt 信号在牙上皮的表达上调 [18] [19] Laurikkala 等研究表明,Sostdc1 是 Wnt 信号通路的抑制剂同时,Sostdc1 又可作为 Shh 的下游信号, 在 Wnt-Shh-Sostdc1 负反馈回路中起关键作用, 来控制牙的空间形态 Cho 等报道在 Sostdc1 / 和 Lrp4 / 的小鼠中, 用 IgG1 单克隆抗体拮抗 Shh 蛋白的胚胎 12 d 的小鼠 (E12-5E1) 以及 E14-5E1 和 E16-5E1 可长出多余的切牙和磨牙, 这表明阻遏 Shh 的活性将导致磨牙的融合外源 Shh 蛋白可以诱导 Sostdc1 在野生型小鼠牙间充质表达, 但在牙上皮不表达外源 Shh 可以诱导 Ptc1 在牙上皮表达, 通过 5E1 阻遏 Shh 的活性可抑制 Ptc1 的表达, 但是 Sostdc1 仍然在牙上皮表达, 表明 Sostdc1 在上皮的表达不受 Shh 调节 [20] Kassai [13] 通 [20]

4 1160 第 24 卷 [21] 等报道,Bmp4 蛋白可激活 Sostdc1 在上皮的表达 Sp5 是 Wnt/β-catenin 信号通路在牙上皮的标志基因通过 5E1 阻遏 Shh 的活性可以上调 Sp5 的表达, 从而增强 Wnt/β-catenin 信号通路 [20] Wnt 信号诱导 Shh, 但是 Shh 间接通过 Sostdc1 来抑制 Wnt/β-catenin 信号通路在 E14.5 的 Lrp4 缺失的小鼠中,Shh 在上颚牙缝间隙异位表达, 同时在磨牙的表达量降低 ; 在 E14.5 的 Sostdc1 突变的小鼠中,Shh 在上颚牙缝间隙异位表达, 并且表达量也降低表明 Shh 在第一磨牙的上颚牙缝间隙异位表达与 Lrp4 和 Sostdc1 突变的小鼠有一定的对应关系 [16] 在 Sostdc1 +/ Shh +/GFPcre 小鼠中, 下调 Lrp6 的表达量可以挽救多生牙 Wnt Shh 和 Sostdc1 分别作为激活剂, 调停者和抑制剂相互作用产生野生型的牙模型, 这同时可以解释实验室中的各种牙模型 4.2 Shh 与 BMP 家族的关系 [20] BMP 家族中的 Bmp2~7 均在牙早期发育过程中表达, 其中 Bmp4 介导上皮 - 间充质之间的相互作用 [22] Zhang 等 [23] 报道在牙上皮 Msx1 突变的小鼠中, 小鼠 Shh 和 Bmp2 在 E12.5 和 E13.5 的牙间充质的表达下降, 同时 Bmp4 在牙间充质的表达量也减少在野生型小鼠中, 抑制 Bmp4 蛋白的活性将阻遏 Shh 和 Bmp2 在牙上皮的表达 ; 在 Msx1 突变的小鼠中, 通过吸附 Bmp4 蛋白的琼脂糖珠来过表达 Bmp4 能够恢复 Shh 和 Bmp2 在牙上皮的表达, 表明间充质 Bmp4 可以维持 Shh 和 Bmp2 在上皮的表达但是在野生型小鼠中, 间充质吸附 Bmp4 的琼脂糖珠反而抑制 Shh 和 Bmp2 在牙上皮的表达, 表明过表达 Bmp4 可抑制 Shh 在牙中的表达 Bmp4 可能位于 Shh 的上游, 调节 Shh 在小鼠牙胚和肢芽的发育 [23] Zhang 等 [24] 研究表明,Bmp4 可以诱导野生型小鼠的 Ptc 在牙间充质的表达, 在 Msx1 突变体的小鼠磨牙间充质这种诱导作用更为明显 Smad4 是细胞内转录因子,Smad4 作为 Bmp 信号通路的信号因子来调节牙根的发育 Shh 作为 Bmp 信号通路的下游受体对牙根发育起着调节作用在 Smad4-Shh-Nfic 信号通路中,Smad4 在牙上皮表达, 不能直接影响 Nfic ( 核转录因子 I/C) 在间充质的表达 Shh 在 Smad4 缺失的情况下受到抑制, 而 Shh 却能诱导 Nfic 在牙根的表达 ; 但是在 Nfic / 小鼠中, 异位表达 Shh 却不能挽救牙根的缺陷 Nfic 决定牙根的形成, 缺失 Nfic 导致颅神经嵴 (CNC) 沿牙本质的缺陷, 这表明依赖于 Smad 的 Bmp 信号通过 Shh 信号调节 Nfic 的表达调控牙根的发育 [25] 4.3 Shh 与 FGF 家族的关系在牙早期发育中可检测到 FGF 家族多个成员的表达, 从调控牙发生的启动到牙尖形成的各个阶段 [26], 其中 Fgf8 是牙早期发育牙上皮的标志基因, 在牙形成过程中是 Wnt/β-catenin 信号的直接下游目标 ;Fgf4 是釉结节的标志基因 [27] Shh-Fgfs 调控牙根的发育,Shh-Fgfs 信号在磨牙牙根形态发生过程中的作用是保守的在早期的牙根形成时期,Shh 被限制表达于外釉质上皮和内釉上皮的 Hertwig 上皮鞘 (HERS), 这种表达持续到整个根鞘的形成及其邻近第一牙根本质的形成 Shh 刺激 Fgfs 在前牙间充质的表达, 这对磨牙牙根的形成极其重要与顶外胚层脊 (apical ectodermal ridge) 发育相关的 Fgfs (Fgf ) 和肢发育相关的 Fgfs (Fgf2 18) 都表达于发育中的磨牙牙根在 Ptc1 突变体中, Fgf18 的表达下调, 但是在牙伸长区域表达较强烈, 故 Fgf18 作为一个重要的生长因子调节牙根的伸长 [18] Wnt 信号通路促进 Fgf4 在牙上皮表达, 靶向是间充质表达的 Fgf3, 同时 Fgf3 和其他间充质信号因子诱导 Shh 在上皮的表达 4.4 Shh 与 MSX 家族的关系 [28] MSX (muscle segment homeobox) 家族是颅面发育的关键因子,Msx1 在早期的磨牙胚的牙间充质表达 Msx1 突变小鼠的牙发育被限制在蕾状早期, 同时 Bmp4 在牙间充质不表达 [29] 在 Msx1 突变的小鼠的牙间充质中,Ptc 的表达下调在野生型小鼠中, 用吸附 Shh 的琼脂糖珠作用 E11 的牙胚, 可以诱导 Ptc 和 Gli1 在磨牙的间充质的表达 ; 在 Msx1 突变的小鼠中, 用吸附 Shh 的琼脂糖珠作用 E11 的牙胚同样可以诱导 Gli1 的表达, 但不能诱导 Ptc 的表达, 这说明 Shh 诱导 Ptc 需要 Msx1 在牙胚发育过程中 Msx1 作为 Shh 信号的组成因子来诱导 Ptc, 表明在间充质中 Ptc 是 Msx1 的下游基因 [24] 在 Msx1 缺失的情况下,Bmp4 同样可以诱导 Ptc 在牙间充质表达条件性去除 Shh 在牙上皮的表达不能改变 Msx1 或 Msx2 的表达, 表明在牙上皮 Msx1 和 Msx2 不是 Shh 信号的下游受体 [30] Wang 等研究表明,Msx1 的缺失对导致多生牙是非必需的 Zhang 等 [31] [27] 研究发现,Osr2 通过拮抗 Msx1 来抑制 Bmp4-Msx1 通路调节牙发育的起始 Shh 信号通路与 MSX 家族的具体调控机制仍需进一步的研究 5 Shh 的研究展望 Ohazama 等 [16] 研究表明,Shh 信号通路在牙

5 第 10 期赵武奎, 等 :Shh 信号通路在牙早期发育中的研究进展 1161 齿早期发育过程起介导上皮 - 间充质上皮 - 上皮的信号转导的关键作用,Shh 基因缺失将导致磨牙间的融合, 以及小鼠帽状期牙体严重畸形, 牙体变小和牙索缺失, 表明 Shh 对确定牙发育和空间结构极其重要 [6] Shh 在 Wnt-Shh-Sostdc1 负反馈回路作为一个调节因子, 控制牙体的空间结构, 通过对抗 Wnt 信号来抑制 R2 的残留消除牙间融合以及多生牙 [32] 在牙根的发育过程中 Shh-Fgfs 的调节机制和 Smad4-Shh-Nfic 信号起着重要作用, 至于它们之间的关系还需进一步的研究 Ohazama 等研究发现, 初级纤毛 (primary cilia) 调节 Shh 的活性从而控制磨牙的数量, 初级纤毛作为一个负反馈调节因子抑制 Shh 的活性调控牙的形成来决定牙的数量 Cobourne 等 [33] [12] 研究发现,Shh 的活性可阻止细胞凋亡和腭融合, 但是高水平的 Shh 表达于牙上皮将抑制牙蕾状期发育以及该区域细胞的增殖, 这预示着 Shh 表达量可能是牙发育不全的原因 Ishida 等 [34] 用分散的上皮和间充质细胞采用器官胚芽方法再生出生物工程磨牙, 其中表达在上皮细胞的 Shh 调节牙发育中冠顶和牙根的形成通过对 Shh 信号通路和它与其他基因通路的相互关系的研究, 可以为未来牙再生奠定基础 [ 参考文献 ] [1] Hardcastle Z, Hui C, Sharpe P. The Shh signalling pathway in early tooth development. Development, 1998, 125: [2] Altaba AR. The works of GLI and the power of hedgehog. Nat Cell Biol, 1999, 1(6): E147-8 [3] Currie PD, Ingham PW. Induction of a specific muscle cell type by a hedgehog-like protein in zebrafish. Nature, 1996, 382(6590): [4] Herzog W, Zeng X, Lele Z, et al. Adenohypophysis formation in the zebrafish and its dependence on sonic hedgehog. Dev Biol, 2003, 254(1): [5] Hill RE, Heaney SJH, Lettice LA. Sonic hedgehog: restricted expression and limb dysmorphologies. J Anat, 2003, 202(1): [6] Dassule HR, Lewis P, Bei M, et al. Sonic hedgehog regulates growth and morphogenesis of the tooth. Development, 2000, 127(22): [7] Jernvall J, Jung HS. Genotype, phenotype, and developmental biology of molar tooth characters. Am J Phys Anth, 2000, 113(S31): [8] Peters H, Balling R. Teeth: where and how to make them. Trends Genet, 1999, 15(2): [9] Chai Y, Jiang X, Ito Y, et al. Fate of the mammalian cranial neural crest during tooth and mandibular morphogenesis. Development, 2000, 127(8): [10] Altaba AR, Palma V, Dahmane N. Hedgehog-Gli signalling and the growth of the brain. Nat Rev Neurosci, 2002, 3: [11] Chuang PT, McMahon AP. Vertebrate Hedgehog signalling modulated by induction of a Hedgehog-binding protein. Nature, 1999, 397(6720): [12] Ohazama A, Haycraft CJ, Seppala M, et al. Primary cilia regulate Shh activity in the control of molar tooth number. Development, 2009, 136(6): [13] Gritli-Linde A, Bei M, Maas R, et al. Shh signaling within the dental epithelium is necessary for cell proliferation, growth and polarization. Development, 2002, 129(23): [14] Hovorakova M, Prochazka J, Lesot H, et al. Shh expression in a rudimentary tooth offers new insights into development of the mouse incisor. J Exp Zool Part B: Mol Dev Evol, 2011, 316B(5): [15] Hu X, Zhang S, Chen G, et al. Expression of SHH signaling molecules in the developing human tooth germ. J Dent Res, 2012, [16] Ohazama A, Johnson EB, Ota MS, et al. Lrp4 modulates extracellular integration of cell signaling pathways in development. PLoS One, 2008, 3(12): e4092 [17] Wallis DE, Muenke M. Molecular mechanisms of holoprosencephaly. M Genet Metab, 1999, 68(2): [18] S. Ota M. The role of Sonic Hedgehog signaling and fibroblast growth factors in tooth development in mice. J Oral Bios, 2008, 50(3): [19] Laurikkala J, Kassai Y, Pakkasjarvi L, et al. Identification of a secreted BMP antagonist, ectodin, integrating BMP, FGF, and SHH signals from the tooth enamel knot. Dev Biol, 2003, 264(1): [20] Cho SW, Kwak S, Woolley TE, et al. Interactions between Shh, Sostdc1 and Wnt signaling and a new feedback loop for spatial patterning of the teeth. Development, 2011, 138(9): [21] Kassai Y, Munne P, Hotta Y, et al. Regulation of mammalian tooth cusp patterning by ectodin. Science, 2005, 309 (5743): [22] Thesleff I, Mikkola M. The role of growth factors in tooth development. Int Rev Cyto, 2002, 217: [23] Zhang Y, Zhang Z, Zhao X, et al. A new function of BMP4: dual role for BMP4 in regulation of Sonic hedgehog expression in the mouse tooth germ. Development, 2000, 127(7): [24] Zhang Y, Zhao X, Hu Y, et al. Msx1 is required for the induction of Patched by Sonic hedgehog in the mammalian tooth germ. Dev Dyna, 1999, 215(1): [25] Huang X, Xu X, Bringas P, et al. Smad4-Shh-Nfic signaling cascade-mediated epithelial-mesenchymal interaction is crucial in regulating tooth root development. J Bone Min Res, 2010,25(5): [26] Jernvall J, Thesleff I. Reiterative signaling and patterning during mammalian tooth morphogenesis. Mech Dev, 2000, 92(1): [27] Wang XP, O'Connell DJ, Lund JJ, et al. Apc inhibition of Wnt signaling regulates supernumerary tooth formation during embryogenesis and throughout adulthood.

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牙的发育

第二章牙的发育 Chapter 2 Development of Teeth Designed and produced by Dr. Wang Li 1 概述牙及其支持组织是从上下颌突和额鼻突的外胚层及外胚间叶细胞发育而来牙齿发育是一长期复杂的生物学过程牙齿发育是一个连续的过程, 包括牙胚的发生牙体组织形成和牙齿的萌出 Designed and produced by Dr. Wang