国际结核病与肺部疾病杂志 中 文 版!"# $%&'''& 季刊 第 卷 第 期 年月 日出版!"# 主 管 中国科学技术协会主 办 中国防痨协会编 辑 国际结核病与肺部疾病杂志中文版编辑委员会 $ 北京市西城区东光胡同 $ 号电话 $%$% 主 编 王黎霞出 版 国际结核病与肺部疾病杂志中文版编辑

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1 !""# $%&'(%))* +#,,-./0& 1 2 国 际 结 核 病 与 肺 部 疾 病 杂 志 中 文 版 国际结核病硓肺部疾病杂志 中 文 版!!" #$ $ %&%'( ")*+,'( )$ -!".,-"+,'-%),'( /,%), 0#'%,1-!*2"+&*()1%1 3,4 5*,# 6%1"'1" 二 一 一 年 三 月!"## 年 $ 月!! 第 % 卷!! 第 # 期 社论!!! 处方回顾性评估!衡量结核病防治服务质量的一个基本方法 论著 第 六 卷! 第 一 期 " :!: KL 肺外结核及涂阴肺结核与治疗延误和住院的关系 #$%& ' ( )&* +,"-$./ 0 ) 1"2$ 3*4 5 + )/ ) ( (! ;98, ( ' 7<=>? 6@A3* 0 4 B* 1& ' "D$ -' '") (8 0$ /8C8"?$ E9F& 实时多聚酶链反应检测支气管分泌物在涂阴结核病快速诊断中的应用 # 6%$G',"-$ H$ B**,"D$ I$ 28 +J") (8 0$ 台北市抗结核药品使用剂量的不合理性 M6B$ M& ' 8,E"D6 #$ A8 '"M6?$ N) )") (8 0$ 综述 "! 肺部非结核分枝杆菌感染 M$ N$ O8 0 )/"O$ <$ 3+ ' 5 5 ' ( & 短篇论著 "P LK 在中非共和国班吉的治疗失败或复发患者中快速鉴定耐多药结核分枝杆菌 7$G', 'C) 6N ',E*9Q*9"M$ 2 ' ) + + ) 6.94 ' ' ) +"<$ D DR 0 RCS&*") (8 0$ E 台湾东部耐多药结核病的分子流行病学研究.6-$ -19"M6A$ N ',"B6 T$ N) )") (8 0$ 科学发展动态 中 国 防 痨 协 会 LU 耐药结核病管理 M6B$ M& ' 8,E"-$T$TF&8 8 5 待解决的问题 VU 结核病与贫困!能够#应该$做什么% T$ =$ A),8 ( 8 +"=$ IQ1&9+!中国防痨协会主办!

2 国际结核病与肺部疾病杂志 中 文 版!"# $%&'''& 季刊 第 卷 第 期 年月 日出版!"# 主 管 中国科学技术协会主 办 中国防痨协会编 辑 国际结核病与肺部疾病杂志中文版编辑委员会 $ 北京市西城区东光胡同 $ 号电话 $%$% 主 编 王黎霞出 版 国际结核病与肺部疾病杂志中文版编辑部 $ 北京市西城区东光胡同 $ 号电话 $%$% 印 刷 北京集惠印刷有限责任公司发 行 中国防痨协会定 价 每期 元 全年 & 元中国统一连续出版物号 '% 国际标准连续出版物号 $&% 责任编辑 范永德 #()**"(+"("(,-"#(. #(*)(-"**)**"( '" /,0,+#'(((1(+ -"**(,(.**#(**( $ (..(. (. "#(. *" 0(.$#( -2$%$% '3(.4 (" /,5(+#'(((1( +-"**(,(.** #(**( $ (..(. (. "#(. *" 0(.$#( -2$%$% (" 0(.1#6((.7,7 $& '% $&% '8(9(.,

3 国际结核病与肺部疾病杂志 中 文 版 季刊 第 卷 第 期 年 月 日出版 目 次 社论 处方回顾性评估 衡量结核病防治服务质量的一个基本方法 论著 肺外结核及涂阴肺结核与治疗延误和住院的关系 173##(7)*67:,+8** % (8/; -0:, 试验在结核病接触者筛查和活动性结核病预测中的应用 -79*#7,7."#977"# % & 综述 实时多聚酶链反应检测支气管分泌物在涂阴结核病快速诊断中的应用 137!(7'79(77617( 台北市抗结核药品使用剂量的不合理性 97#(.17077)7/(*(17-7# 肺部非结核分枝杆菌感染 777/7:+# 短篇论著 2 在中非共和国班吉的治疗失败或复发患者中快速鉴定耐多药结核分枝杆菌 87!((.576),./7**#70(:7(,(. 177,()7807:"< & 台湾东部耐多药结核病的分子流行病学研究 )7*07(9797#(.7#(97-*117 科学发展动态 & 耐药结核病管理 97#(.77"#+ 待解决的问题 $ 结核病与贫困 能够 应该 做什么 770(75*#

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

5 !""#$%&'% 社论 处方回顾性评估 衡量结核病防治服务质量的一个基本方法 $&$'$(&)&%*+(,&($-+%$$%,&+.,''.'/$+0&%*,#$10+.&,',0)$(0.'&$&($ 遏制结核病策略和结核病关怀国际标准的第一个组成部分即为 使用推荐的抗结核药品剂型和剂量 组成标准治疗方案 治愈结核病患者 使其恢复健康和劳动能力 并减少结核分枝杆菌的传播 从而预防耐药结核病的发生和传播 在这一期的国际结核病与肺部疾病杂志上 江振源等通过回顾性地评估台北市 年抗结核治疗的实施 阐述了其结核病防治工作的情况 这一回顾性评估从分析结核病患者的病历卡入手 核查处方中抗结核化疗方案和用药剂量的合理性 & 作者发现以下几方面问题 的结核病患者无治疗前体质量记录 超过 & 的患者利福平用量不正确 多达 & 个治疗方案在结核病防治规划中使用 最后 抗结核药品的剂量和剂型与世界卫生组织基本药品目录中的要求不符 $ 例如使用散装利福平 而非固定剂量复合剂 作者将这些结果与其他几个国家的回顾性治疗评估进行了比较 然而 这样的回顾性评估只能在患者的记录非常完整 可靠的地区开展 本研究的另一个发现也应引起重视 即当使用含有利福平的治疗方案时 使用 联或联固定剂量复合剂 8 比使用散装药导致利福平用量错误的发生率低 分别为 A 和 &A 对 %A 遏制结核病策略强调使用标准化疗方案 给予每例患者正确治疗的重要性 世界卫生组织治疗指 南推荐了标准抗结核治疗方案 以及在其基本药 $ 品目录中的抗结核药物剂量和剂型 推荐的标准治疗方案是在科学论证的基础上制定的 因此能够最大程度地增加结核病患者治愈率 同时将药物毒性和处方错误降至最低 从而将耐药结核病发生的风险降至最低 使用标准化疗方案能够简化培训 方便药品数量测算和采购 以及药品分发和使用监控 用药错误会导致从危及患者生命到影响规划实施的多方面问题 抗结核药物剂量过高会增加药物的毒性 却不能提高疗效 而剂量过低 则会导致 结核分枝杆菌处在低药物抑菌浓度的环境中 从而降低疗效 并容易产生耐药 用药错误会使得规划在确保药品质量上所做的努力失去意义 若使用抗结核固定剂量复合剂 则可以依据患者体质量非常容易地调整药物剂量 因而能够减少用药错误的发生 如江振源等指出 处方及抗结核药品分发错误说明了医疗水平和医务人员提供服务的质量均有待提高 利用结核病登记报告系统 对抗结核病治疗进行回顾性评估是一个基本方法 应将其应用于督导和专题研究中 或作为一项自我核查工作 以检查推荐的治疗方案和药物剂量的合理使用情况 可以考虑将检查的结果作为衡量医疗服务质量的一个指标 针对这一回顾性评估结果 可采取的措施包括 对目标人群进行如何开具正确处方的培训 定期督导和现场培训 积极落实治疗指南 标准化和限定抗结核药品剂型 以促进正确的药品使用 采取相应的干预措施 以保证正确地开具处方和分发药品 69>*>! 3,#;.(( 5-05( :(>?(, (>5?#7( 陈磊译 王雪静审 本文编辑 范永德 " 3, # ;.((7-# ;-!-0 27 :(>? (,3;7 -"**(+-"#(")***("7'(( (*(,,*+"**" '-7(,,7 -#.-# #(,*-"** ( +-"#(")***("7 #(. 901/(*( )1 #-7'("(**(,*(.+("**,.* (-5-?(7'(1-"(.*&2%2 B22 7 &!(.("("*+#(, 3, # ;.((7!(.(.,.*55#*"(5

6 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 "(,*((,*+5#""*7(,,7>7(,45(,,73* +,-) (6**'("%7 $ 3,#;.((73;,*+**(,"(*7#* 5,,7!"#7:(>?(,3;7#5???7?#7(, "(*5"(***(,"(*((,47# )""**,)57 3, # ;.((7-( +"**.,(*+((5.*7&#,73;-! -0&7:(>?(,3;7

7 !""#$%&'% 论著 肺外结核及涂阴肺结核与治疗延误和住院的关系,+0./'%++%/$+%$*+,&$'/',0)$(0.'&+$ +'(&+,$&,#,$+,/$%,$.++%#'&,+.&+,&'% 23#&,$#'%4 526.$4 7 82'$9+0$, '%'%(#''.'5*&$%$:'&(+.;$&(&%$4'%'%4 7 6;6+/)&+6$.+,$8'$(,4 0+<+4+/)&+ 对象 & 年 在赞比亚卢萨卡的大学教学医院 # (>* -"#(. *5 - 胸科门诊诊断的成年结核病患者 目的 明确与结核病患者治疗延误和住院的相关因素 设计 对新诊断的成年结核病患者进行横断面调查 结果 共对 例结核病患者进行了分析 涂阴肺结核患者的住院比例是涂阳患者的 倍 $A 可信区间 2$ 而肺外结核患者的住院比是肺结核患者的 & 倍 $A 可信区间 摘要 %$ 涂阴肺结核患者的总体延迟率是涂阳患者的 2 倍 $A 可信区间 讨论 本研究证明肺外结核或涂阴肺结核患者接受住院治疗的情况明显增多 涂阴患者也更容易发生治疗延误 这些数据进一步强调了迫切需要更为有效的诊断工具 尤其是针对涂阴肺结核和肺外结核的诊断 由于艾滋病病毒感染者更容易患这些类型的结核病 因此本研究数据也支持了对艾滋病病毒感染者的早期诊断和治疗 关键词 结核病 赞比亚 延迟 诊断 ' 结核病仍然是全球主要的疾病负担和死亡原因 结核病负担主要在撒哈拉以南的非洲国家 这与当地的艾滋病流行密切相关 在赞比亚 ' 感染率高达 A 结核病已成为严重的公共卫生疾病 诊断结核病依然是个挑战 在赞比亚 主要依靠痰涂片镜检来诊断结核病 但这一方法敏感性较低 尤其是在合并 ' 感染 使得涂阴肺结核和肺 B& 外结核更为常见的情况下 由于缺乏有效的诊断 $B 工具 导致对已就诊患者的诊断延误 此外 具有结核病症状的疑似患者可能也会有就诊延误 % 无论是患者相关的诊断延误 还是医务人员相关的诊断延误 都会导致患者的疗效降低 且增加 $2B 结核分枝杆菌在社区中的传播 另外 在撒哈拉以南非洲地区 结核患者住院治疗的效果不佳 更为有效的结核病诊断和治疗方法将提高结核病患 者的疗效 促进结核病防治工作 B 目的和方法 由于诊断延误及住院治疗与治疗效果不佳有关 因此本研究旨在发现其中相关的因素 作为由联合国开发计划署 世界银行和世界卫生组织联合资助的一项名为 结核诊断及时性和重要性的多国 多中心研究 项目的内容之一 已在 至 & 年间收集了相关数据 本研究是对其中的部分数据进行分析 目前 主项目结果尚未公开发表 赞比亚的数据在此之前也未做分析 本研究仅对赞比亚首都卢萨卡的大学教学医院 (>* -"#(.*5- 胸科门诊诊断的成年结核患者进行分析 卢萨卡的大学教学医院是赞比亚唯一一所教学医院 是卢萨卡的二级转诊中心 也是赞比亚其他地区的三级转诊中心 *5(,("1*3##(("*"#((,("#+.(C -5"!,"(55 (,( 3/%-7-C 84D&&%27*7?##(*#7"7

8 & 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 最初的研究项目是对在大学教学医院新诊断的结核病患者进行横断面调查和前瞻性队列研究 病例纳入的标准为治疗不超过 个月 且签订了知情同意书 愿意参与本研究的确诊的结核病患者 在萋 尼染色的痰标本中发现抗酸杆菌则诊断为涂阳肺结核 涂阴肺结核则是靠临床和影像学进行诊断 未进行结核分枝杆菌培养 一些肺外结核是通过在其临床标本 例如淋巴结活检组织 中发现了抗酸杆菌诊断的 而有些肺外结核患者只是临床疑似病例 并没有明确诊断 但却给予了抗结核治疗 因此 一些涂阴肺结核和肺外结核病例很可能不是结核病患者 慢性肺部疾病患者或既往患有结核病者未纳入 最初的研究项目得到了赞比亚大学研究伦理委员会的批准 本次分析研究又得到了伦敦卫生及热带病医学院伦理委员会的批准 将最初研究项目中获得的数据录入 /5 数据库 /5 协会 丹麦欧登塞 本文的数据分析使用了 -)-)> 软件 公司 美国德克萨斯州大学城 分别计算出 患者时间 即从患者出现症状到就诊的时间 和 医生时间 即从患者就诊到开始治疗的时间 个时间段相 加则为总时间 使用 -)-) 软件设置分类变量 患者延迟 即 患者时间 周 医生延迟 即 医生时间 周 和总延迟 即 总时间 $ 周 使用 检验对分类变量进行差异分析 同时 计算不同分类变量的住院和延迟的比值 并以此计算出变量间的比值比 ; 值 $ 差异具有统计学意义 对 结 果 例患者进行了分析 男性 例 $ A 肺结核患者 例 % A 涂阳患者 例 $&A 合并 ' 感染的患者 2 例 2A$ 例患者 2%A 的 ' 状况未知 涂阴患者的住院率是涂阳患者的 倍 $A 可信区间为 2$ 而肺外结核患者的住院率是肺结核患者的 & 倍 $A 可信区间为 %$ 住院与结核病类型和 ' 感染状况之间的关系详见表 涂阴患者发生总延迟的率是涂阳患者的 2 倍 $A 可信区间为 总延迟与结核病类型和 ' 感染状况之间的关系详见表 表 ) 住院与延迟 结核病类型和 ' 感染状况之间的关系 变量 住院 A 不住院 A 住院的比值 $A' ; 值 $A' 患者延迟 $ 是 2 $% % & $ 否 $ $&2 & &$ 2%2 2 &2 医生延迟 是 & $%% & % 2$ &% 2% 否 $ &2 $$ $ % 2%2 总体延迟 &$% 是 2 $$ && % %2$& % %% % 否 &2 $ &2 $ %& 结核病类型 肺结核 2 & & $2 % $22 肺外结核 & % % 22 &% && & & %$ 涂片结果 阳性 & % $ 22 阴性 2 $ && &% 2 & 2$ 未知 %% % % %$2 &% ' 感染状况 2 阳性 % %$$ %$&$22 阴性 & & % 22 % $2 不详 & &2% $ & % 'E 人类免疫缺陷病毒 'E 可信区间 ;E 比值比

9 结核病治疗延误 $ 表 * 总体延迟与结核病类型和 ' 感染状况之间的关系 变量 总体延迟 A 无总体延迟 A 总体延迟比值 $A' ; 值 $A' 结核病类型 &$ 肺结核 $& &$ % $$ %% $& $& %% 肺外结核 & 2 % $ $ 涂片结果 阳性 $ % $ 2 $ 阴性 $ %$ % 2$ & 2 未知 2% &$$ $ % &2 ' 感染状况 阳性 %%2 阴性 % $ 2 % $ 2& 未知 & &&& 2 $$ 2 $% 'E 人类免疫缺陷病毒 'E 可信区间 ;E 比值比 讨 论肺外结核患者的住院率是肺结核患者的倍多 而涂阴肺结核患者的住院率是涂阳患者的 倍多 这表明 涂阳肺结核的诊断相对容易 有些涂阴和肺外结核患者可能不是真正的结核病患者 这些患者的住院率高 说明其诊断不明确 或给予其不恰当治疗的效果不佳 对绝大多数研究对象的 ' 感染状况不得而知 这反映出 研究期间在赞比亚可能较难获得抗逆转录病毒治疗 从而导致 ' 检测水平较低 肺外结核和涂阴肺结核与 B& ' 之间有很强的关联性 这些患者可能具有与免疫抑制反应相关的其他合并症 也就是说他们可能更需要住院治疗 而且 肺外结核和涂阴肺结核的诊断通常较为困难 对这些患者的诊断可能也 需要将其收治入院来完成诊断流程 涂片结果与总体延迟之间具有统计学意义上的显著关联 涂阴患者的总体延迟率是涂阳患者的 倍多 可以设想 通过对收集的痰标本进行检查 能够较为容易地诊断涂阳肺结核患者 而涂阴肺结核的诊断则比较困难 通常需要使用抗生素进行诊 断性治疗 以及相关的影像学检查 本研究证实 与肺结核和涂阳肺结核相比 肺外结核和涂阴肺结核与高住院率更为相关 在本次研究中 尽管许多患者的 ' 感染状况不详 但涂阴肺结核和肺外结核与 ' 感染存在关联 这种免疫抑制的相关性可反映在患者出现更多的合并症 以及由此导致的更高的住院率 涂阴肺结核患者比涂阳肺结核患者的总体延迟率更高 这与其他 B$ 研究的结果相一致 由于这些患者很有可能合 并 ' 感染 因此治疗效果较差 而延迟则可能使治疗结果变得更糟 年龄的增加与总体延迟的增加相关 这也与既往的研究结果相符 % 目前 迫切需要更为有效的结核病诊断和结核分枝杆菌培养技术 特别是对肺外结核和涂阴肺结核的诊断 涂片显微镜检查的灵敏度低 这仍然是 B 有效控制结核的主要障碍 不论是对于结核病患者而言 还是为了避免非结核病患者接受不必要的治疗 均有必要提高肺结核的诊断水平 由于涂阴肺结核和肺外结核与 ' 感染相关 因此 对 ' 感染的早期诊断和治疗能够明显地降低这 & 些类型结核病的发生 刘小秋译 王雪静审 本文编辑 范永德 " 8,(-(.-!(*+317 -"**7(" 22%B27 3,#;.((7:"**"(* >(" 5(((. +(("(.7 3;-!-0 2 7:(>?(,3;27 #!#( )7/45("**7 '(,(1!,*& B $ 7 &#!#(),#>(-7'-0"(+" (5,.,.(**(, (.(7'(,(1!,*$$$B$%7 $ (((.6:((18,(.!1:, +8**6#7'(,5(" **#5".*(,#*(+",?# '7 )'&2$%B7 6(*!(((.#178"(.#"**5>(. #,.(**+"**(#'71'(+"* %55$B%7 % :,+8**6(,(.173#,5(*?#".#,*(."* (##"(* )##****"#55"#7 '(1-"(.*%B2$7 2 * )(, -:,+8**6

10 国际结核病与肺部疾病杂志中文版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

11 ==!!""#$%&'% 论著 +,'& -. 试验在结核病接触者筛查和活动性结核病预测中的应用 $',#$>0+%,&9? '.,$,'($$%&%*,0)$(0.'&('%,+(,+%$&(,&%*+(,&$&$+$ &*0(#&4 7 2(#&/0+ A 9&,.&%&(+.$+,/$%,490<00&5'&,+.4'<'4 7 ;(')+(,$&0/ $$$%($+%$$+(#4+%A&$/&'.'* +%.&%&(+.$$+(#4$$+(#%,&,0,$'0)$(0.'&4@'<'4&'$4++% 摘要 目的 评估 (8/; -0 :, 8- : 试验在筛查结核病 -0 接触者 以及评估其发展为活动性结核病的风险方面的效果 方法 收集公共卫生中心结核病密切接触者接受 8-: 试验 年后 临床进展为活动性结核病的资料 结果 例观察的接触者中 有 & 例 8-: 阳性 其中 例开始异烟肼 ' 治疗 & 例中的 例 &2A 发展为结核病 在平均随访的 年时间里 2 例 8-: 阴性人群中 例被诊断为结核病 %A8-: 对于检测可能发展为活动性结核病的接触者的敏感性估计为 $A 对于进行异烟肼治疗估计的敏感性为 &A 在 8-: 阴性接触者中 所有发展为结核病的都是高度传染病例的接触者 没有进行大规模的结核分枝杆菌素皮肤试验 结论 8-: 阳性接触者中结核病发病率比 8-: 阴性接触者要高 但是 8-: 阴性接触者中的结核病病例数也是不可忽视的 尤其是具有高传染性结核病例的接触者 关键字 结核病 (8/; -0 :, 进展为结核病 预测 在结核病低流行或中等流行的国家 包括日本 个有效的结核病控制措施在于发现和治疗有 B 潜伏结核病感染 -0' 的接触者 干扰素释放试验 ':)* & 逐渐被当作 种检测 -0' 者和活动性结核病人结核分枝杆菌感染的特殊工 $B 具 因为 ':)* 是 种相对较新的诊断方法 一些性能特点 包括检测近期感染后哪些人会发展为活动性结核的能力等 还没有被广泛评估 一些研究报道 ':)* 在预测发展为活动性结核的价值 2B 相比结核分枝杆菌素皮肤试验 -- 要高 B 而也有其他一些研究发现二者相似 或更低 一些研究证明 -- 阳性而 ':) 阴性的接触者不 B& 会发展为活动性结核 但是也有一项研究报道了 (8/; -0 :, 8-: 阴性接触 $ 者中发现活动性结核病例 在本回顾性研究中 为评价 8-: 筛查试验在发现可能发展为活动性结核者中的实用性 我们评估了大量通过 8-: 筛查的结核病接触者的资料 材料和方法研究设计本研究收集了根据 8-: 试验结果分类的结核病接触者的随访资料 进行临床数据的回顾性分析 在日本 由公共卫生中心负责接触者调查 这包括对痰涂片阳性或有空洞结核的线索病人的接触者进行结核感染的检查和 线胸片检查 接触者调查包括家庭接触者 工作场所接触者 以及每日与结核病人同居一室的医院接触者 然而 因为卡介苗 0: 接种之后 -- 的特异度和阳性预测 *5(,("-*#9*#8*("5(8*5!**-&2$ 15(7-D2&&&784D2&&&%$7*##7"75

12 2 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 值较低 直到 年 日本的接触者调查的主要重点是发现活动性结核病例 而不是对结核感染的发现 一些 -- 阳性的结核病接触者被给予 ' 治疗 但被怀疑为假阳性 年 开始了一项在接触者中检测 -0' 的 8-: 试点研究 本研究总计了 到 $ 年间试点研究人群中的临床结核病的情况 我们从公共卫生中心收集了 8-: 试验后发展为活动性结核的病人的个案信息 活动性结核病例既可以是菌阳结核也可以是菌阴结核 菌阳结核病例是指使用培养或聚合酶链反应 6 对痰标本 纤维支气管镜检查得到的胃液或其他标本检查呈阳性的病例 而菌阴结核病病例由放射学家和肺部疾病学家 根据计算机 线断层摄影结果 以及结核病治疗后改善情况来诊断 如果 -0' 者排除了活动性结核 而属于将来进展为活动性结核病的高风险人群 则在签署知情同意书后 通常会被给予 个月的异烟肼治疗 其中大多数为 8-: 阳性者 但也有一部分是被认为具有结核发病风险的 8-: 阴性者 我们收集了那些因 -0' 接受治疗的接触者的资料 不管他们是否完成了治疗 -0' 治疗中断定义为在治疗 个月内停止治疗 除外由于发展为活动性结核病而导致的治疗停止 然而 至于为何没有进行异烟肼治疗 接受或中断治疗的原因 没有收集到有关的资料 除了结核病和 -0' 治疗临床进展的有关资料外 我们还收集了接触者的社会人口学的信息 例如年龄 性别 -- 结果 红斑和硬结 以及源病例的信息 包括 线胸片结果和痰涂片等级 但是有些信息卫生中心却没有报告 除了本研究分析的那些变量 没有收集源病例接触者的暴露范围和程度的信息 $B2B 虽然本研究的一些数据曾在别处报道过 但是本文中受试者的随访资料却是较新 较广泛的 为避免选择偏倚 如果线索病例接触者的信息缺失大于 A 则该接触者调查排除在本研究之外 结核分枝杆菌素试验当地公共卫生中心使用 $. 结核分枝杆菌素纯蛋白衍生物 相当于 $ 结核分枝杆菌素单位 - 日本东京 0: 公司 于前臂掌侧 皮内注射 &2# 后测量红斑和硬结 但是一般情况下 日本许多公共卫生中心都只记录了红斑的情况 8-: 试验 8-: 试验 抗原液或 :>*( 澳大利亚 ' 卡内基 ** 有限公司 过程如前所 述 并根据厂商使用说明解释结果 统计分析分类资料使用 检验进行比较 使用 6 美国 伊利诺州芝加哥 社会科学统计学软件包 通过 4 风险模型比较进展为活动性结核病的独立危险因素 包括可能的预测因子和混杂 使用后退选择法和似然比法 使用!((3#( 检验比较分类 8-: 反应结果 国际单位 ' 图 ) 分析中包括的接触者流程图

13 结核病接触者追踪调查 结 果研究人群在 $ 年间 $% 例有 8-: 试验结果的接触者中 $%& 名由于以下原因从分析中被排除 公共卫生中心没有应答 E22 公共卫生中心缺乏随访 E8-: 试验 个月之内诊断为活动性结核 并且缺乏相同源病例其他接触者的信息 E 见图 最后研究人群共包括 个不同结核病源病例的 例接触者 研究中包括的 个接触者和由于某些资料缺乏排除的 $ 个接触者之间存在一些差别 纳入研究接触者男性 &2A 对 & A 年轻 平均年龄 & 岁对 $ 岁 源病例涂片 D A 对 $A 的接触者居多 表 列出了 个接触者的源病例的基本特征 8-: 阳性和 -0' 治疗总的说来 例接触中有 & 例 $A 8-: 阳性 接触者病例人口学资料和不同变量 8-: 阳性的比值比 ;* 如表 所示 与 8-: 阳性显著相关的因素有 男性 大龄 源病例 线胸片显示肺部空洞 源病例涂片阳性 D 和 D8-: 阳性也与初筛时是否存在继发结核病例 源病例接触者中是否有大量 例 8-: 阳性接触者 源病例接触者中是否有高比 例 $A 的 8-: 阳性接触者相关 & 例 8-: 阳性接触者中 例 %%A 开始了异烟肼治疗 其中 例 A 完成了 个月治疗方案 8-: 阳性接触者 -0' 治疗正相关的因素有 男性 年轻 源病例有空洞 确认了继发病例的源病例 源病例中有多例 8-: 阳性接触者 中断 '-0' 治疗的接触者中 总的治疗时间范围为 到 $ 个月 2 例 8-: 阴性接触者中 % 例 % A 进行了异烟肼治疗 例 2A 完成了治疗 但对这 % 例 8-: 阴性接触者施以异烟肼治疗的原因却不得而知 随访和临床结核病进展 接触者平均随访时间为 $%, 范围为 %&2,8-: 阳性接触者和 8-: 阴性接触者平均随访时间分别为, 和 $%, 随访期间 例接触者被确认患有活动性结核病 包括 $&A 例菌阳结核 除了确定的传播证据外 源病例和源病例假设的继发病例的结核分枝杆菌菌株的资料没有得到 然而 在 & 例有异烟肼药敏试验结果的病例中 有 例耐药 尽管被认为是他们源病例的菌株是敏感的 这种耐药性是后来获得的 还是这些病人在不同时间被又感染了其他来源的菌株 尚不能确定 表列出了随访期间发展为结核病的接触者的特征 表 ) 结核病源病例的基本特征 特 征 A 特 征 A 年龄组 岁 % & $ 2 & && $ $$ $ %% $ 22 未知 &2 % 线胸片结果 空洞 $ 无空洞 & 未知 $ % 涂片等级 B 到 D $ D D 2 D 进行 8-: 试验的接触者数 $ 2 & $ 2 & && $ & -0E 结核病 8-:E(8/; -0:,

14 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 表 * 参与调查者和源病例的人口学特征 分 类 8-: 阳性 A 与 8-: 阴性相比的 ; 值 $A' 受试者 & & 性别 男 & & $$ 女 %% 年龄组 岁 $ % $ && $ $ % 2 && $ $ 2 %% % $$ & & $ %& &$ $ &2$2 未知 & -- 硬结直径 & $ $ $2 & % & 2$$ & $2 $ 2 $ %%2 & &$ $ % ) & & & $ % -- 红斑直径 &$ $ & 2 && $ & 2 & &&% & 2 % &2 未知 %$ 2 % & 源病例 线胸片结果 空洞 & & % 无空洞 $2 $ 未知 &2 & $$ 源病例涂片阳性 BD % % D 2$ $ & D 2 % $ 2 $ 未知 % 2 & $$ 源病例在诊断时的继发病例 是 $2 $ & $$ 否 && 2 8-: 试验阳性的接触者数 & & $ %& $ 2 && & $ & 22 &

15 结核病接触者追踪调查 续表 * 分 类 8-: 阳性 A 与 8-: 阴性相比的 ; 值 $A' % $ % $&& 未知 接触者中 8-: 阳性比例 $22 &$ & 2 &$ $ $ $ % $$ 2 $ $ 未知 与 8-: 阳性显著相关的因素 8-:E (8/; -0:,;E 比值比 ' 可信区间 --E 结核分枝杆菌素试验 -0 结核病 表 /8-: 测试后在随访期间进展为临床结核病的接触者列表 序列号 性 别 年龄组 -- 硬结 上一次接 /) : 触到 8- 的天数 痰涂片 其他细菌学检查 异烟肼药敏试验 线胸片 上一次接触到患结核病 --0' 的天数 女 未知 2$ 阳性 % 未知胸膜炎 中断 ) 源病例 后来的 8-: 男 2 &$ 阳性 阴性 阴性 未知 未知 22$ 持续 % 男 $ & 阳性 阴性 阳性 未知 未知 &2% 中断 % & 女 未知 2 阴性 未知 阴性 阳性 敏感 无空洞 未知 未完成 $ $ 女 未知 B& B% 阴性 阴性 阴性 未知 无空洞 && 未完成 & $$ 女 未知 $ 阴性 阴性 阳性 未知 无空洞 未完成 & % 男 未知 %% B$% 阳性 未知 阴性 阳性 敏感 无空洞 未知 中断 0 2 男 未知 阴性 %% 阴性 阴性 未知 无空洞 % 中断 男 未知 && 阴性 %% 阳性 阳性 敏感 空洞结核 & 中断 男 未知 2 阳性 %% 阴性 阳性 敏感 空洞结核 &2% 持续 男 未知 %$ 阳性 %% 阴性 阳性 敏感 无空洞 &2 持续 男 未知 B 阴性 %% 阴性 阳性 敏感 无空洞 $ 未完成 男 未知 2 阴性 %% 阴性 阳性 敏感 无空洞 未完成 & 男 未知 2$ B 阳性 %% 阴性 阳性 耐药 空洞结核 2 持续 $ 男 未知 $2 阳性 %% 阴性 阳性 敏感 淋巴结核 $% 持续 男 未知 2$ B 阳性 %% 阴性 阳性 敏感 无空洞 $$ 持续 % 男 未知 22% & 阳性 %% 阴性 阴性 未知 无空洞 %& 持续 2 男 未知 %% 阳性 %% 阴性 阳性 耐药 胸膜炎 22 持续 男 未知 B$ B 阴性 %% 阴性 阳性 敏感 无空洞 $ 未完成 男 未知 $ 2 阳性 阴性 阴性 未知 无空洞 % 持续 男 未知 阴性 阴性 阴性 未知 淋巴结核 2% 持续 男 未知 &% 阳性 阴性 阳性 未知 无空洞 2 未完成 女 未知 %$ %& 阳性 $ 阴性 阴性 敏感 无空洞 2 未完成 & 男 2 %2 阴性 未知 阴性 阳性 未知 无空洞 未知 未完成 $ 男 & $% 阳性 未知 阴性 阴性 未知 无空洞 未知 未完成 男 $$$ 2$ 阳性 未知 阴性 阴性 未知 无空洞 未知 未完成 % 男 $ 未知 & $& 阳性 阴性 阳性 敏感 未知 $ 中断 % 2 男 未知 &$ & 阳性 未知 阴性 阴性 未知 无空洞 未知 持续

16 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 续表 / 序列号 性 别 年龄组 -- 硬结 上一次接 /) : 触到 8- 的天数 痰涂片 其他细菌学检查 异烟肼药敏试验 线胸片 上一次接触到患结核病 --0' 的天数 女 未知 & 阳性未知阴性阴性未知无空洞未知未完成 男 未知 & $ 阴性未知阴性阴性敏感无空洞未知持续 女 未知 $ 阴性未知阴性阴性未知无空洞未知持续 女 未知 2 $2 阳性未知阴性阴性未知无空洞未知持续 源病例 后来的 8-: 男 & B$ B& 阴性 %2 阴性 阴性 未知 空洞结核 & 未完成 B& & 男 $ % 2 阴性 %2 阳性 阳性 敏感 空洞结核 $ 未完成 $ 女 B 阴性 %2 阴性 阴性 未知 无空洞 未完成 女 B& 阴性 阴性 阴性 未知 空洞结核 % 未完成 B& % 男 2 B& B 阴性 阴性 阴性 未知 无空洞 未完成 B&2 2 女 B% B& 阴性 阴性 阴性 未知 无空洞 % 未完成 B&& 男 $ $% 阴性 阳性 阳性 敏感 无空洞 未完成 2 核酸扩增 培养 涂片 气管镜 结核病诊断 个月内 8-:E (8/; -0:,--E 结核分枝杆菌素试验 /)-E 早期分泌抗原靶标 86E 培养滤液蛋白 -E 药 物敏感试验 --0'E 潜伏结核感染治疗 ))E 核酸扩增 表 0 随访期间发展为活动性结核的基线 8-: 结果和临床分类 随访期活动性结核 A 随访期菌阳结核 A 8-: 阳性 & &2 未中断 --0' % % 中断 --0' & %& 无 --0' $ $ 8-: 阴性 2 % 未中断 --0' 2 中断 --0' % $& % 无 --0' &2 & 2 共计 & % 8-: 中等 " % 未中断 --0' 2 中断 --0' $ % 无 --0' & 8-: 阳性和阴性者具有不同的随访时间, 和 $%, 包括菌阳 " 干扰素量在 和 $' 之间 包括在 8-: 阴性分类 8-:E (8/; -0:,--0'E 潜伏结核感染治疗 'E 国际单位 表 & 显示了不同 8-: 和 -0' 治疗的状态下 发展为活动性 包括菌阳 和菌阳结核的接触者的数量和比例 筛查的 & 例 8-: 阳性结果接触者中 例 &2A 被诊断为活动性结核 包括 例 A 菌阳结核病 例完成异烟肼治疗的 8-: 阳性接触者中 分别有 例 %A 和 % 例 A 发展为活动性和菌阳结核 例中断治疗的 8-: 阳性接触者中 对应 的活动性和菌阳结核的数量分别为 & 例 %A 和例 A$ 例 $A 未进行异烟肼治疗的接触者中 这一数量分别为 $ $A 和 A 2 例 8-: 阴性接触者中 有 例在随访阶段发展为活动性结核 包括 例 A 菌阳结核 完成异烟肼治疗 2A 或中断治疗 %$A 者进展为活动性结核的比例比未进行治疗者 &&2A 高 因为没有收集有些

17 结核病接触者追踪调查 8-: 阴性接触者被治疗而有些未被治疗的原因 因此很难分析为什么会出现这种出乎意料的差别 8-: 阳性接触者 &2A 发展为活动性结核的率显著高于阴性接触者 %A 表 $ 列出了与活动性结核病发病显著相关的变量 最强的相关为阳性 8-: 结果 活动性结核的 ; 值为 % 菌阳结核的 ; 值为 但没有考虑异烟肼治疗降低发病以及多数 8-: 阳性接触者 %%A 接受治疗这一情况 虽然阴性和阳性组差异有统计学意义 但弱阳性组和强阳性组间显著无统计学意义 其他与活动性结核发病相关的变量为男性 年龄在 岁之间 -- 强阳性有红斑 但无硬结 以及与源病例传染性相关的 因素 痰涂片 D 肺部空洞 源病例诊断的同时确诊了其他二代病例 接触者中 8-: 阳性比例 $A 除了源病例痰涂片阳性 D 和肺部空洞外 进展为菌阳结核的危险因素与以上相同 如前段讨论 这些因素与 8-: 阳性者异烟肼治疗效应相重叠 4 风险模型揭示 阳性的 8-: 结果 源病例抗酸杆菌 )80 涂片等级和相同源病例 8-: 阳性接触者的数量都是进展为活动性结核的独立因素 在 8-: 阳性接触者中 与完成治疗相比 未进行 -0' 治疗与发展为活动性结核显著相关 较正 ;$ 表 表 1 按临床分类的随访期间发展为结核病的接触者的特征 特 征 随访期间发展为活动性结核 A 相对危险度 $A' 随访期间发展为菌阳结核 A 相对危险度 $A' 受试者 % 接触者 性别 女性 % 男性 & 2 %$ %$$ 2 & 年龄 岁 $ $ $ 2 % & 22 && &$2 $%& % $ $2 & % $& & $ 未知 & 8-: 阳性 & $ %& $ 2$ $ 阴性 2 2 通过 /)- 或 86 刺激后 干扰素量测得 8-: 值 " &$ $ % $ % & && $ $$ % &$ 2$ && & $ $ && 2 $ $ && & & &&$ $ &2 $ & $ &$ & $ 2%% 2% & %% $& $2 -- 硬结 & 2 $ $2 % $ 2 & $ % 2 $ $ $ % %& 2 $$ &% & $ $ $ 未知 & % & $ % 2 $& $ -- 红斑 &$ & %&$ &

18 & 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 续表 1 特 征 随访期间发展为活动性结核 A 相对危险度 $A' 随访期间发展为菌阳结核 A 相对危险度 $A' $ & % &%& $ & %$ % & 未知 %$ 2 $ && & 源病例 线表现 空洞 & 2 % $ % 2 & $ $ 无空洞 $2 未知 &2 & 2 & &2 2$ & 痰涂片 BD % & %$ & D 2$ & & D 2% 2 %2$ $ $%2 未知 2 2$ 基本病例诊断后的继发结核病例 是 $2 % 2 $& $$& % % $ 否 && % $ 8-: 阳性接触者数量 & & $ %& $ % $ 2$$ & &% & & & &$ &$ $2 & & % & 2 &% % &2& 2 % &% 所有接触者中 8-: 阳性接触者比例 $22 & $ 2 & & && 2 22 $2 2 $$ && 未知 包括菌阳 与进展为活动性结核病显著相关的变量 " $ 和 $ $$ 之间无统 计学差异 'E 可信区间 8-:E(8/; -0:,/)-E 早期分泌抗原靶标 86E 培养滤液蛋白 --E 结核分枝杆菌素 试验 表 活动性结核临床分类的 4 危险因素模型 因 素 校正的 ; 值 $A' 所有接触者 8-: 阴性 & % 相同源病例 8-: 阳性接触者数量 & 源病例涂片阳性 & 2 && 仅 8-: 阳性接触者 相同源病例 8-: 阳性接触者数量 & % -0' 中完成治疗者 与未治疗相比 $ %2& $ -0' 中断治疗者 与未治疗相比 $%& $ 女性相比男性 & $$ ;E 比值比 'E 可信区间 8-:E(8/; -0:,-0'E 结核潜伏感染

19 结核病接触者追踪调查 $ 讨 论鉴于进展为活动性结核病的患者中 8-: 阳性和阴性接触者比例不同 本研究证明了 8-: 对于预测活动性结核病临床发病并针对性进行 -0' 治疗非常有用 令人惊讶的是 一些 2 刚刚暴露于源病例 8-: 阴性的接触者在随访期间发展为活动性结核 8-: 对于预测今后结核病发病的的粗略敏感度为 $A 如果我们假设异烟肼可以为预防活动性结核的发病提供 %$A 的保护的话 那我们研究中就有例 B%$BE 8-: 阳性接触者因异烟肼治疗的保护未发展为结核病 如果我们增加由于完成异烟肼治疗而没有发病的病例数量 例 8- : 阳性和 例 8-: 阴性 的话 对于随访期发病的患者 8-: 的敏感性将会是 D D DE$A 这一发现与其他一些大量表明 8-: 阴性 但通常 -- 阳性 接触者不会 2B B& 进展为活动性结核的文献相反 结核分枝杆菌素试验红斑直径对排除临床发病低风险的接触者来说是有帮助的 但是 属于这组病人的数量很少 强阳性组中临床分类为疾病的风险只有 A 8-: 阴性接触者发生结核病的原因尚不明确 但可能与 8-: 敏感度不够高有关 另一种解释可能是上一次接触后到 8-: 测试的间隔时间相对较短 后来分类为临床结核病的 8-: 阴性接触者中 从源病例诊断到 8-: 测试的时间为, 例为,$ 例为 %%, 例为 %2,& 例为, 例为,& 例未知 这与日本上一次接触结核病例到 8-: 测试的平均时间, 相一致 我们以前报道过应该在最后 次暴露于源病例后至少, 进行 8-: 测试 本 & 研究的结果也支持这个结论 然而 名被评价的接触者中 只有 例可以获得最后 次接触到 8-: 测试之间时间间隔的数据 包括 例发展为结核病的接触者 8-: 阴性和 8-: 阳性接触者进展为活动性结核病的时间没有差异 中位数分别为 %2 和 %%, 没有进一步的分析 另一个可能性就是其他来源的感染 尤其是来源于 代病例的第代病例 这可能未被发现 无疑 在传染性高的源病例接触者中 8- : 阴性接触者发生结核病的病例占多数 在日本 8-: 的 干扰素量在 $' 之间被分类为 中等 需要根据结核分枝杆菌感染的危险因素来决定是否给与 -0' 治疗 危险因素包括 $ 暴露于源病例的程度和 8-: 阳性率 高传染性源病例 8-: 阳性接触者 以及 $A 接触者 8-: 阳性 8-: 中等接触者临床发展为结核病的机率为 $$ 所以考虑对高传染性源病例 8-: 中等接触者进行 -0' 治疗是有意义的 或者应该至少在暴露结束的, 之后重新对这些病例进行 8-: 试验 我们也建议积极随访至 年 我们的研究也有很多不足之处 对于进展率评价的主要不足为 在多数 8-: 阳性接触者中使用异烟肼治疗 以及对一些接触者在暴露后, 内进行筛查 此外 本研究包括的接触者并不能代表日本接触者调查中的所有接触者 由于这是一个试点研究 这些接触者比一般接触者更高度被怀疑有结核病感染 本研究包括的接触者出现临床结核病风险的特征 要比因缺乏资料而被排除的那些接触者要晚 所以 相对于日本一般的接触者调查 结核病发病的风险可能被过高估计了 本研究是在现场条件下对结核病接触者进行随访的一个回顾性队列研究 收集信息的范围受限 也有一些缺失数据 可能降低了研究的价值 因为缺少判断患者是否应该接受异烟肼治疗和早期中断异烟肼治疗的危险因素的资料 例如酗酒 可能导致了样本偏倚 我们没有收集有关 8-: 试验之后可能存在的新的暴露的资料 我们通过源病例特征来分析接触者 但并没考虑接触的密切程度 另一个重要的不足是本研究随访期间可能过诊了非菌阳结核病病例 因为本研究纳入的接触者都是在公共卫生中心进行 线胸片筛查 诊断不足的可能性较小 8-: 阳性接触者的随访时间比阴性接触者要稍 微长一些 这个差别可能影响到发展为活动性结核病的受试者的比例 同时也可能引起了未知但可能非常重要的偏倚 由于回顾性研究本身的特点 可能存在严重的选择偏倚 最后 结核分枝杆菌菌株也没有指纹印证 所以也不能证实从源病例到接触者的直接传播 结 论 8-: 试验对预测临床发展为结核病以及针对性的 -0' 治疗有着一定的敏感度 具有高度传染性的源病例 个 8-: 阳性接触者 和接触者中 8-: 阳性 $A 的 8-: 阴性接触者有一定的发展为活动性结核病的风险 需要认真随访 姜晓颖译 刘宇红审 本文编辑 范永德

20 国际结核病与肺部疾病杂志中文版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

21 =!==!""#$%&'% 论著 实时多聚酶链反应检测支气管分泌物在涂阴结核病快速诊断中的应用 $+.,&/$'./$+$(#+&%$+(,&'%&%)'%(#&+.+&+,$' +&$,$(,&'%'0,0//$+%$*+,&$,0)$(0.'& 32;&%4 228+<4 7 52'%*4 7 2$$4 252$$ &&&'%'80./'%++%&,&(+.+$;$&(&%$4$+,/$%,'%,$%+.;$&(&%$+%0%*%,&,0,$4+% 7 $+,/$%,'+)'+,';$&(&%$4$'0.+,&'%+.%&$&,0%+%*5'&,+.4$'0.4'$+ 背景 实时定量 6 技术在微生物包括分枝杆菌检测领域应用越来越广泛 目的 评价在痰标本涂片抗酸染色无法获得诊断信息时 如没有痰或痰涂片阴性 -6 在结核病诊断中的作用 设计 我们分析了从 年 月至 2 年 & 月之间连续纳入的为诊断结核病而进行的支气管分泌物 -6 检测的病人 所有病人均接收了计算机断层扫描 - 支气管镜和组织活检确诊结核病 对收集的支气管分泌物进行了微生物学和 -6 检测 最终的确诊基于微生物学或临床病理学的标准 摘要结果 有 例患者最终得到了诊断结果 其中 %% 例 包括 $ 例培养阳性病例 诊断为结核 -6 在确诊病人中的阳性率是 $A &%% 与支气管分泌物抗酸染色相比 更多的病人 2A 通过 -6 被检测出来 & 比 结合支气管分泌物抗酸染色和 -6%% 例结核确诊病例中的 && 例 $%A 在几天之内被确诊 结论 支气管分泌物的 -6 检测在涂阴或无痰结核病人的快速诊断中是一种有用的方法 关键词 支气管镜 实时多聚酶链反应 涂片 痰 结核 肺 由于肺结核具有很强的人与人之间传播的风险以及较高的死亡率 所以是一个严重的公共卫生问题 快速的诊断和治疗对疾病控制非常重要 涂片抗酸染色的灵敏度只有 $A A 培养通常需要 2 周 快速培养需要 周 的时间才能得 B& 到结果 而且没有痰的病人就无法进行涂片和培养检查 感染结核的可能性与某个国家结核的负 $B 担密切相关 在韩国这样一个中等负担的国家 当涂片结果不能提供有效信息时 如何区分结核病 B% 与其他疾病是一个问题 纤维支气管镜 8;0 2B 或诱导痰在这类病人的诊断中能提供帮助 一般来说 当 线胸片检查结果提示是结核时 无论涂片或培养的结果如何 医生会依据经验 对病人进行治疗 但是在大部分第三级转诊中心 由于临床条件的限制病人不能完成整个抗结核治疗疗程 或者很多病人无法等到最后培养结果 很多病人需要接受侵入性的检查以区分结核 无痛性肺炎 恶性肿瘤和细支气管炎 多聚酶链反应 6 是快速诊断时非常有用的一个辅助技术 尤其是与支气管镜联合使用 B 时 但是有研究显示 在支气管镜操作时可能会产生分枝杆菌的交叉污染 传统的 6 技术需要严格的质量控制 否则就会造成假阳性和假阴性的结果 荧光定量 -6 近来被用于检测分枝杆菌 B% 的感染 虽然这种方法在技术上有很多优点 *5(,("1 >*( +6((, "!,"( ( (>* 0(,(. *5:(.0(,(.:(.(:(..5"+7-D2 %2%%784 D2 %2%&$7#%*(#7.

22 2 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 如快速 可靠 高重复性和低污染率 有关结核诊 2 断的研究数据仍然缺乏 因此在 个结核中等负担的国家 评估支气管分泌物 -6 检测在结核病诊断中的作用 尤其是对于涂片阴性或无痰结核疑似患者 具有重要意义 方 法数据收集我们回顾了首尔国立大学附属 0(,(. 医院在 年 月至 2 年 & 月期间共 % 例结核疑似患者的电子医疗记录 此医院是一家第三级转诊中心 对不能自主咳痰或痰检结果阴性的连续纳入病例 分析了支气管分泌物 -6 检查结果在结核病确诊中的应用 疑似结核病人的判断是基于呼吸道症状和电脑断层扫描 - 的典型特征 高度怀疑结核的病人 包括没有典型的 - 特征的病人 也纳入研究分析 所有病人都进行了纤维支气管镜检查和组织活检 以确定和区分病人是否患有结核或是其他疾病 如肺癌或非典型性肺炎 图 人类免疫缺陷病毒 ' 阳性感染者和 ' 阴性但免疫缺陷病人被排除在研究之外 实验方案通过了伦理委员会和首尔国立大学附属 0(,(. 医院内部审查委员会的审查 电脑断层扫描由 位经验丰富的放射科医生判读和复检 - 结果 将病人按照活动性结核的可能性高低分为 组 高度怀疑结核和低度怀疑结核 高度怀疑结核的定义为 - 结果显示出以下一种或多种特征 小气管内及附近的小叶中心密度 增加 树芽症 大结节空洞 如果 - 结果显示没有任一上述特征 则判断为结核可能性低 纤维支气管镜和支气管分泌物 所有的病人在至少进行了次抗酸菌涂片 培养检查后 通过纤维支气管镜获得支气管分泌物 所有的支气管镜操作均由一名经验丰富的支气管镜操作师使用柔软的支气管镜 型号 08-&08 - 或 08 大小 $;5* ;5"-15( 进行 生理盐水注入被病变部位的支气管腔 随后马上吸取支气管分泌物进行分枝杆菌的检查 包括抗酸染色 分枝杆菌培养和 -6 以检测和鉴定分枝杆菌 -6 检测和鉴定结核分枝杆菌复合群 至少收集 $ 支气管分泌物至无菌的圆锥管中 然后用 乙酰 半胱氨酸 氢氧化钠消化并去污染 萋尼染色后 标本由经验丰富的人员检查 抗酸染色的结果根据美国胸科协会 疾病预防控制 中心推荐的标准 微量 D 至 &D 进行判断 分枝杆菌培养使用 A 的小川培养基 #((. #" 最长培养至 2 周 使用 -6 对结核分枝杆菌进行鉴定 B -E 计算机断层扫描 -6E 实时多聚酶链反应 图 ) 纳入病人数及流程图

23 -6 在涂阴肺结核诊断中的应用 表 ) 基线特征 E 结核病人 E%% 非结核病人 E$ 年龄 岁 范围 中位数 22% $2 %22 男性 女性 & 0!'. 均值 $ E$2 - 结果显示高度怀疑结核 例数 A $ % 22 实验室结果 均值 30 A % 多形核白细胞 & 淋巴细胞 & $ 血容积 A %% 2 2% %2 6;. E& & 2 E&$ 反应蛋白., 2 % E$% 2 $2 E E 差异无统计学意义 0!'E 体质量指数 E 标准差 -E 电脑断层扫描 30E 白细胞计数 6;E 局部动脉压 氧气 -6 检测具体操作如下 支气管分泌物在. 离心后 用 '(*:(!4 0, *"*)) 试剂盒提取 ) 用磷酸盐缓冲液处理 $( 后 扩增分枝杆菌散在重复单位!'* 的 "(!( 基因间序列 次序列仅在结核分枝杆菌中存在 在 % 0: 中缺失 引物序列是 -)-$:-) :: )-: ):: ):: ):- :: 和 -)-$ )-:: :) :): -: 0( (-<!( 探针序列是 -)-5$ 8)!): ):: ):- : -:: : )- -)!)0( 定量 -6 使用.# " "#6(.:( 扩增仪进行 反应体系终体积是 包括 的.#")!*6"#!!. D 引物共 &!&! 探针和 的 ) 扩增程序如下 $ 变性 ( 然后是 $ 个循环的扩增 $ *$2 * % * 单荧光通道检测 然后是 & * 病例确诊最终的诊断结果基于细菌学和临床病理学标准 痰或支气管分泌物的培养物用于进行分枝杆菌的确认 0 类诊断 经皮穿刺活检被用来诊断培阴结核 临床病理学标准也被用来诊断培阴结核 以尽可能扩大确诊的病例数 病理学结果 慢性肉芽肿炎症伴中心干酪状坏死 提示为结核 且抗结核治疗后症状改善的病例被认为是临床病理确诊的结核病例 ) 类诊断定义为由培养或临床病理学结果确诊的结核病 例 所有的分析都使用 ) 类诊断进行 诊断标准和统计资料 对 ) 类和 0 类诊断都进行敏感度 特异度 似然比 阳性预测值 66 和阴性预测值 6 的计算!" 检验被用于类间比较 数字类的数据使用独立样本 检验进行分析 $ 被认为差异有统计学意义 所有分析均使用 6 软件 6'("#".') 进行 基线特征 结 果 对 & 例病例的支气管分泌物进行了 -6 检测 对 2 例进行了痰的检查 $ 例病人无法自发产生痰因而没有涂片结果 % 个病例由于无法确诊或丢失而被排除 最初的 & 例病例中最后有 例确诊 这些病例被纳入本研究 这些病人的基线特征如表 所示 诊断为结核和非结核的病例数分别为 %% 例和 $ 例 年龄 体质量指数和实验室结果在 组间差异无统计学意义 但结核组中的女性人数较高 E %% 例结核病人中仅有 例 $A- 结果提示高度怀疑结核病 相比肺结核组中只有 22A 的病例 - 结果显示属于高度怀疑结核 E 确诊病例使用的方法如表 所示 %% 例结核病人中 $ 例 2&&A 培养阳性 其中 &2 例 A 痰培养阳性 $ 例 22A 支气管分

24 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 表 * 确诊的方法 E%% 痰 无痰培养阴性培养阳性 总数 支气管分泌物 培养阴性 & 培养阳性 $ $ 总数 & $ &2 %% 例病人通过临床病理学和对抗结核治疗的临床反应诊断为结核 所有培养都为阴性 表 / 不同诊断方法之间的关系 E 结核病人 E%% 非结核病人 E$ -6 阳性 -6 阴性 -6 阳性 -6 阴性 E& A E % A E A E$ A 支气管分泌物抗酸染色结果 抗酸染色阳性 & & 抗酸染色阴性 & $2 培养阳性的病人 支气管分泌物抗酸染色阳性中有 例最后确认为胞内分枝杆菌 型 -6E 实时多聚酶链反应 表 0 抗酸染色 -6 和其他方法检测支气管分泌物的效力 E 支气管分泌物抗酸染色 -6 支气管分泌物抗酸染色或 -6 A $A' A $A' A $A' 敏感度 结核 ) 类诊断 %% %& &%% $ & & &&%% $% &$&2 病人 0 类诊断 $ 2 & $ &%%% &$ $ %% 特异度 结核 ) 类诊断 $2$ 2 2% $$ & $2$ 2 2% 病人 0 类诊断 %% 2 %% 2 % % 2 $ 66 结核 ) 类诊断 $ %&2 && 2 &&&$ %2 22 病人 0 类诊断 $ %&2 & %$ 2$ &&$ $ 2 6 结核 ) 类诊断 $2$ $& &$2 $ $ $% $2 % $%& 病人 0 类诊断 %$ $ % % % %2 %$2 $$2 阳性 $A' 结核 ) 类诊断 $ & % &%2%$ 病人 0 类诊断 2$ $2 & &2 $ 阴性 $A' 结核 ) 类诊断 %$ 2 &2 2 && &$ 病人 0 类诊断 % 2 & $$ $ $& -6 比支气管分泌物抗酸染色具有更高的敏感度!" 检测 -6E 实时多聚酶链反应 'E 置信区间 结核 ) 类诊断 E 培养阳性或临床病理学诊断为结核 结核 0 类诊断 E 培养阳性的结核 66 E 阳性预测值 6E 阴性预测值 E 似然比 泌物培养阳性 在 例培养阴性的病人中 通过病理学和临床放射学对抗结核治疗的反应 临床放射学标准 确诊为结核 $ 例病例 非结核 被诊断为其他疾病 诊断细菌性肺炎 $ 例 肉状瘤 例 组织肺炎 例 恶性肿瘤 例 非结核分枝杆菌感染例 其他疾病

25 -6 在涂阴肺结核诊断中的应用 例 很多肉状瘤 非结核分枝杆菌感染和真菌感染的病例 - 结果提示为高度怀疑结核病 为非结核组的 22A 不同诊断方法之间的关系和误判的支气管分泌物抗酸染色和 -6 结果 不同诊断方法之间的相关性见表 在 %% A 中发现支气管分泌物抗酸染色阳性 其中 & 例的 -6 结果为阴性 除了 例以外 其他所有的抗酸染色阳性病例后来培养结果也证实为阳性 例支气管分泌物抗酸染色假阳性后来菌种鉴定被证实是胞内分枝杆菌 型 $% 例结核病人为支气管分泌物抗酸染色阴性 即假阴性 其中 &$ 例为培养证实的结核病例 在 %% 例结核病例中 & 例 $A-6 结果为阳性 所有 -6 阳性病例都被确诊为结核病人 其中 %$A& 的培养结果也为阳性 例病人 -6 结果为阴性 其中 2$A % 确诊为结核 没有发现假阳性的结果 但是 % 例病例为假阴性 其中 例培养阳性 & 例结核确诊病例 占确诊病例的 A 是支气管分泌物 抗酸染色阴性 但只有 -6 检测为阳性 使用 -6 检测支气管分泌物的有效性 使用多个诊断分类对 -6 检测支气管分泌物的效力进行了评估 以比较我们的结果和以前的研究 表 & 检出率在支气管分泌物 抗酸染色 )-60 和支气管分泌物 抗酸染色或 - 6 间进行了比较 支气管分泌物 抗酸染色的敏感度 特异度 阳性预测值和阴性预测值分别是 A2 A$A 和 $&A-6 的上述指标分别是 $AAA 和 $A 种方法结合后的指标分别是 $%A2 A %2A 和 %A-6 的敏感度比支气管分泌物 抗酸染色高 -6 多检测出了 例结核病人 占确诊病人的 A 与 - 6 相比 结合 -6 和支气管分泌物 抗酸染色 种方法多检出了 & 例病人 但这不具有统计学上的显著差异 E$ 讨 论 本研究是为了评估 -6 检测支气管分泌物在快速诊断涂阴和无痰病人结核病中的作用 虽然 - 在辅助诊断活动性肺结核的病例中起很大作用 很多的活动性结核仍然没有被诊断 % 但 是根据以往的研究 涂片阳性的继发性肺结核的典型放射线表现 即肺叶顶端或上肺叶的浸润或空洞 在涂阴病人中是少见的 &B$ 本研究中 只有 A % 的病人接受了侵入式检查以区分结核和其他疾病 临床 - 结果提示低度怀疑结核的患者也包括在内 本研究中 -6 显示出与传统 6 相似的灵敏度 当呼吸道标本的培养结果是阳性时 支气管分泌物的 -6 检出率大大增加 以前有过很多关于传统 6 的研究 尤其是关于 )!6' ; "#!" ** 0("#. 1) 在涂阴结核诊断中应用的研究 一项! 分析显示 %A 的研究敏感度 A 而仅有 $A 的研究特异度 A 据 - 等和 8 %. 等的报道 在传统 6 中检测痰涂片阴性结核病人的支气管肺泡灌洗液的敏感度分别是 $A 和 &A 但是再过去的研究中有关 -6 的报道很 % 少 0"" 等推测 -6 检测结核 使用 "(!( 间隔序列 -<!( 探针技术 的灵敏度是 &A 特异度是 A 但是这项研究没有考虑病人的临床特征 法国的一项针对培养阳性病人的研究中 -6 在涂片阴性的结核病人中的敏感度和特异度分别是 %$A 2 和 A 2 据 6(, 等 的研究 -6 在 例涂阴培阳结核中 例为阳性 在大部分的报道中 在不同方法采集的标本 如诱导痰 支气管分泌物和支气管肺泡灌洗液 之间没有发现差异 认为痰和支气管肺泡灌洗液是一样的 由于样本量小 研究中没有对涂阴病人做出结论 在某些研究中 -6 与传统 6 相比敏感性并不优越 但特异度更高 2A$A 的置信区间 22 在本研究中 没有假阳性的结果 跟以往报道的 -6 特异性很高 污染风险 很小的结果一致 本研究的敏感度是 & A&A$A 置信区间 与以前研究相比较低 基于 ) 类诊断标准的计算结果 如果基于 0 类诊断标准进行计算 敏感度增加到 &%A%%A$A 置信区间 与以往的研究相同 本研究的局限性在于它是回顾性研究 所有的分枝杆菌培养都是采用固体培养基 受国家健康保险系统的控制 可能影响了敏感度分析 采用临床病理学标准 ) 类诊断 进行确诊可能会引起争议 因在某些情况下病理学方法无法区分结核分枝杆菌

26 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 和非结核分枝杆菌 -! 感染 但是在韩国 肺结核比非结核分枝杆菌病的患病率和死亡率更高 结核疑似患者往往没有等待最后确诊就根据经验按照结核进行治疗 这些情况使计算 -6 的敏感度时参考临床病理学标准变得非常重要 另一个局限是费用效益的问题 在一项前瞻性研究中!"3* 等人比较了诱导痰和支气管镜在诊断结核中的作用 发现 次诱导痰与支气管镜的检出率是相当的 2 因此在支气管镜之前 应考虑 -6 在诱导痰中的使用 总之 -6 与支气管镜结合是一种快速的诊断涂阴结核的好方法 推荐对某些结核疑似患者使用 &"?%0 周扬译 刘宇红审 本文编辑 范永德 5"#(* +#*+-)-)5. (,**",>"7 " /313 7-#.?(.,(+"**.(,* (,("(*?## ' 5,"7)"#'((!, B7 310,!**(!>.(!7/>(+"**"((,5*5"*+,"(."**(",("5>("(,,#*.71)!)$ %%B%%$7,,<!317(",.(**+ *(.> 5( "** (?(" "(*#"(>,("7("'(+"* 22B7 & "# *( ).#(,!*)17?"(,(*+,(+*5 *(*,(," #) #""(<,"7/*51% $B $%7 $ (. 9) 39( '7*"5("?(#"(*(*(,#?#,( +(.**+#,.(**+("** (+"((((,"**,("(7 1)!)$ %$B%7 1(.9#(!7/+""+6/-- (#"#"(+*,5*,*5 ((,*7(.("22B&7 %?(.13#(.!6?(;17 +-(#>(+5("**( 5(*?#)'7#*%%B2&7 2!"3*-3*)*()(,* (18*(/7'(,",*5(,("#* "5(#,.(**+5("**7-#4 $%B&7 #((* 3#5*)7.(*"++5"("#*"5(**5", *(.> 5( "**7 *5!, $2B 7!#:9#(.!67-#>+ ("(.+"**,(.("#*"5*( ((,"**,("(79(*!, 1%&2B%7 0**():"<0"**>8 **+(")175,,.(**+"** 5+"(+ "")("("* 5*7("2B%7 -##,60.-88!-!7+*(,6(("#> >.+,("5*>5(" **7/*51$%%B%%7!"#-!(( 3):#!7-(* **(+##""+5"( "#*"57',(+"( ) +(.5((.71)!) %%2 B$7 & # -#7),<?*#, ("#*"5,*((,"+*5*>5+"( **(("#*5*(#,.(**+5( "**7#*%%&B%27 $ 3(.89? 33#(9)9#(.3 #(.)875,,.(**+*(.>5( "**>+5"("#*"5+5 *"#("((("#*5**(,(" (*("#5**7*5!,22$B 27-1,:**;!75,(, *5"+","(+ ##"" *(. #"(*((,*5"+"+.(" 571(!" &&%2 B&%27 % 0""8"5(6":75,,. (**+""(+"(*(,<((+) ##"",?", 6***71(!" &&$$B&$%7 2 /*5!1#1(!76( "("".55"(*+( *(.7(!">$B$7 5.;;*/!(*!7.#* ("5,.5#"+(,(.*(5( "**7-#4$ %B&7.(*"(,,*(,**+"(+-"**( ),*(, #,(7-#*+"*(+# ) "( -#"" " (,# (*+ ** ((,6>((?*,5,#)-0,+ "*17-#**(?*(,*,# ("+#'(+"* ** " + )" 57)1*5!, %B$7 9 01! 7>5(+ 6*,#,+5,,+(,( +"(+ # *5"*7 )55!" 2&B7 #(./97"(+) ##"""54*(.5 *"#("(7(1!,22 B 27(!.,(1556"#75"+",+((?( ##'"0:(,>(*(*+ ###"""5471(!" 2 &%B&%7 &!*"##7(*#5?(-+(,(.*+5("**(,# (+",+*"(*5**7('.(.&2B 7 $ ( )!:,,( #* 87',(+(. 5("**(5(*?#(.>*5 ***7#* &B $$7 ( ;3. ))4(,13 1! 37)****( (**+6+,.(**+*(.>5("**71(!" & B &7 % 8. /1*5 />,!)(*** / "5*:55'7(*>+# *)5"**+,"(+ #) #""(*5(,45(*5"(*7

27 -6 在涂阴肺结核诊断中的应用 (!"'(+"$$ B$7 2 )(,"#)5; ( " 175*( +# 6 #,(,#:(65+,##) "","*+,"(+##) ""( 5((, ((5(*5"(*71 (!"&&&%B&7 6(,1'),*33,*:75*(+ 5*"#("(*(.#" (,# :(65+, # #"","*+,"(+ *#"""54( "("*5"(*7.(!"'(+"*$& %B7 0*( 66"5 :3*"#7(> 6*(*(*>#( "(>((67 1(!"2&2%B7 6(*0)0(7!546**+ 5,,(+"(+##"""54 *#*5"*>71(!"2& &B&7

28 ====B!""#$%&'% 论著 台北市抗结核药品使用剂量的不合理性 %('%&,$%,'&%* '+%,&,0)$(0.'&0*&% +&$&4+& 7 2+&4 7 2$$ %+'%4 20'4 A 20# A %,$%+,&'%+.%&'%6*+&%,0)$(0.'&+%0%*&$+$48+&49+%($ 7 +&$&;$&(+.%&$&, ;0%&(&+. 3+%9+%*5'&,+.4+&$&4 A +,&'%+.0)$(0.'&6'(&+,&'%4+&$&4+&+% 研究地点 中国台湾地区台北市 目的 评价在抗结核病治疗过程中 抗结核药物处方的合理性 方法 通过核查结核病患者的病历 获得台北市 年登记和治疗的全部患者的治疗方案 并与推荐的用药剂量进行比较 结果 共有 & 种不同的抗结核治疗方案在使用 在登记的 % 例患者中 例患者 &$A 有体质量记录 共有 $ 例患者使用了 例 药组合的固定剂量复合制剂 8 其中 %& %A 的用药剂量符合要求 例 2A 剂量过低 例 A 剂量过高 共有 %$ 例患者使用了 药组合的 8 其中 $% 例 摘要 %A 的用药剂量符合要求 $ 例 A 剂量过低 例 &A 剂量过高 共有 &2 例患者使用了利福平 其中 例 2A 的用药剂量符合要求 $ 例 A 剂量过低 % 例 $A 剂量过高 共有 &$ 例患者使用了异烟肼 其中 例 2%2A 患者的用药剂量符合要求 例 &A 剂量过低 例 $2A 剂量过高 结论 抗结核药物使用是标准化的 但尚需进一步完善 研究结果提示结核病防治规划有待加强 关键词 剂量 利福平 固定剂量复合制剂 异烟肼 抗结核药物使用不合理将影响患者的治疗效果 并导致耐药的发生 因此 为患者开具处方应 B 慎重 中国台湾地区疾病预防控制中心推荐使用的治疗新发结核病患者的一线抗结核药物化疗方案为 每日服用异烟肼 ' 利福平!6 吡嗪酰胺 6) 和乙胺丁醇 /!0 / 个月 随后每日服用 /& 个月 供替代的方案为 每日服用 / 个月 在台湾地区可以使用 药或药组合的 8 药组合 8 每片含 '2.!6. 和 6)$. 药组合 8 有 种规格 一种为 '.D!6$. 另一种为 '$.D!6. 在肯尼亚 马拉维 尼泊尔和塞内加尔开展的一项对抗结核药物治疗常规处方和剂量的评价中 &B$ 结果不尽如人意 发现了许多意想不到的错误 目前 台湾地区尚未开展这样的研究 鉴于上述情况 我们认为非常有必要在台湾进行这方面的调查 因此 我们开展了医学审计 对处方的合理性进行评价 方 法研究问题 假设本研究的目的是评价台北市为结核病患者提供抗结核治疗所开具的处方是否与推荐的治疗方案和剂量一致 无效假设 为 抗结核药物处方与推荐剂量的符合率超过 $A 本研究关注处方中!6' 和 8 的使用情况 *5(,("#(.#(9((&(.8#,-5$7-D22$%%$784 D22$$%$$2&7""#(.#((7.

29 台北市抗结核药品使用剂量的不合理性 $ 研究人群研究人群包括台北市居民中所有新诊断的 并在 年度内上报到台湾地区 的结核病患者 从台湾地区 的结核病报告系统中获得患者的名单 台湾地区 向所有报告结核病病例的医疗卫生机构下发了 份正式征求意见函 以征得其同意开展此项评估工作 所有机构均同意参加评估 我们设计了 份调查问卷 并进行了数据收集 B% 的预试验 通过对患者病历进行医学审计 我们收集了患者的治疗前体质量 治疗开始时的抗结核治疗方案等信息 然后将处方上的用药剂量与推荐的药物剂量进行比较 8 的剂量对于药组合的 8 台湾地区 推荐的剂量为 体质量 &. 的成人每日服用片 体质量 &&. 的成人每日服用 & 片 体质量 $. 的成人每日服用 $ 片 对于 药组合的 8 推荐的剂量为 体质量 $. 的成人每日服用片小剂量规格的药品 总剂量为 '.D!6&$. 体质量 $. 的成人每日服用 片大剂量规划的药品 总剂量为 '.D!6. 散装利福平的剂量对于散装利福平 台湾地区 推荐的剂量为 体质量 $. 的患者每日服用. 体质量 $. 的患者每日服用 &$. 可供选择的建议为.. 体质量 范围在 2.. 体质量之间 每日最大剂量为. 散装异烟肼的剂量对于散装异烟肼 台湾地区 推荐的剂量为 绝大多数患者每日服用异烟肼. 低体质量患者每日服用. 在本研究中 将患者体质量 &. 定义为低体质量患者 可供选择的建议为 $.. 体质量 范围在 &.. 体质量之间 每日最大剂量为. 数据管理使用 /5 软件 /5 协会 丹麦欧登塞 由不同工作人员将所有数据进行计算机双录入 并进行效验 不一致的数据与原始问卷核查 并更正 使用 -)-)2 软件 -)-) 公 司 美国得克萨斯州休斯敦 进行统计分析 使用 6*(* 检验对分类变量进行分析 $ 为差异有统计学意义 将具有显著性差异的变量带入多元.*" 回归模型 在此模型中结局变量分为类 正确的剂量 低于推荐的剂量和高于推荐的剂量 使用似然比检验 通过后退法保留有显著性的变量 获得最优模型 本研究获得了台湾地区 审查委员会的批准 并得到 的经费支持 结 果 年 在台北市居民中共报告了 2 例结核病可疑者和患者 我们获得了其中 % 例 %2A 患者的病案记录 并对其进行了回顾性评估 结果如下 % 例 2%A 患者接受了 抗结核治疗 $% 例患者因治疗前已死亡或缺乏足够的证据表明其患有活动性结核病而未接受抗结核治疗 在 % 例接受了抗结核治疗的患者中 & 例 2&A 为肺结核患者 合并或未合并肺外结核 2& 例 A 为肺外结核患者 例 &%A 患者为男性 年龄分布如下 2 例 A$ 岁 例 2A 为 $ && 岁 &2 例 &A 为 &$& 岁 2 例 &2&A$ 岁 在抗结核治疗开始时 共有 & 种不同的抗结核治疗方案被使用 使用的药物包括 '!66)/!0 药组合的 8 药组合的 8 链霉素 环丙沙星和氧氟沙星 在抗结核治疗初始阶段 / 和 / 占所有使用治疗方案的 2$A 占 &A 在 % 例患者中 % 例 A 患者的年龄 $ 岁 其中 %$ 例 &&A 患者同时合并肝脏疾病 例患有肝硬化 && 例患有急性或慢性肝炎 例患者 %2A 同时合并肾脏疾病 %% 例患有慢性肾功能衰竭 & 例患有急性肾功能衰竭 例患有急性或慢性肾功能不全 在 % 例年龄 $ 岁的患者中 只有 例 &$A 患者有治疗前体质量记录 男性患者治疗前体质量的中位数 四分位间距 为 $2. 区间为 $ 女性患者治疗前体质量的中位数为 $. 区间为 &$$% 与治疗前无体质量记录的患者相比 治疗前有体质量记录的患者年龄集中在 $& 岁之间 E 但 组患者在性别 是否同时患者肝脏疾病或肾脏疾病上差异无统计学意义 在 例治疗前有体质量记录的患者中 $ 例 &A 患者服用了 药组合的 8%$

30 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 例 2A 患者服用了 药组合的 8&2 例 &A 患者服用了散装!6 和其他药物!6 与其他药物的联合用药 &$ 例 &A 患者服用了散装 ' 和其他药物 ' 与其他药物的联合用药 对所有患者均采用了每日用药方案 在 $ 例服用药组合 8 的患者中 例 &A 每日服用 片 例 A 每日服用 片 例 A 每日服用片 例 A 每日服用 & 片 例 A 每日服用 $ 片 例 A 每日服用 片 图 显示了服用不同剂量药组合 8 的患者的体质量分布情况 服用片 8 的患者体质量为 %. 中位数为 &&$ 服用 & 片 8 的患者体质量为 2. 中位数为 &2 服用 $ 片 8 的患者体质量为 %2. 中位数 $ 在 例服用 片 8 的患者中 例患有骨髓增生异常综合征 于治疗 %, 后死亡 另 例患者 体质 量 %. 在治疗过程中将 8 的剂量增加到 & 片 仍低于推荐的剂量 服用 片药组合 8 的那位患者仅治疗了, 便停止了治疗 % 在 $ 例服用药组合 8 的患者中 %& 例 %A 患者的用药剂量正确 例 2A 患者的用药剂量不足 例 A 患者的用药剂量过高 表 显示了这一药品的处方情况 单变量分析显示 性别 E$ 体质量 痰涂片是否为阳性 和是否合并肝脏疾病 E 与药组合 8 的使用情况有显著相关性 多元.*" 回归分析发现 对于痰涂片阳性患者的用药剂量不大可能低于推荐的剂量 相对危险比为 $$A 可信区间为 2 对于体质量 $. 患者的用药剂量不大可能高于推荐的剂量 相对危险比为 $A 可信区间为 2 对于合并肝脏疾病患者的用药剂量很可能低于推荐的剂量 相对危险比为 % $A 可信区间为 表 ) 年台北市 药组合 8 的使用情况 患者数 用药剂量正确的患者比例 A 用药剂量不足的患者比例 A 用药剂量过高的患者比例 A 合计 $ % 2 性别 $ 男 $ % % & 女 $$ 年龄 岁 $ 2%$ & $&& %2 &$& &% %&2 %% %$ $ $ 2 % $ 体质量. $ $ $ $ % %2 结核病类型 2 肺结核 & %& 22 肺外结核 2 % && $$ 痰涂片镜检 阳性 $ %% $ 其他 $ % & & 肝脏疾病 有 $ $ &% 无 & %&$ 2 $ 肾脏疾病 % 有 2 % 无 &22 %& 包括痰涂片阴性 未做痰涂片检查或结果未知

31 台北市抗结核药品使用剂量的不合理性 % 图 ) 服用不同剂量 片数药组合 8 2.D.D$. 患者治疗前的体质量分布 箱的高低表示药组合 8 推荐剂量 片数所对应的体质量范围 体质量 &. 的患者每日服用片 体质量为 &&. 的患者每日服用 & 片 体质量 $. 的患者每日服用 $ 片 图 * 服用不同剂量利福平患者治疗前的体质量分布 箱的高低表示!6 推荐剂量所对应的体质量范围 体质量 $. 患者每日服用. 体质量 $. 患者每日服用 &$. 在 %$ 例服用 药组合 8 的患者中 例 %A 每日服用小剂量规格的该药品片 例 &A 每日服用 & 片 例 A 每日服用大剂量规格的该药品 片 &$ 例 A 每日服用 片 另有例 &A 每日服用大 小剂量规格的该药品各 片 在这 %$ 例患者中 $% 例 %A 患者的用药剂量正确 $ 例 A 患者的用药剂量不足 例 &A 患者的用药剂量过高 未发现与 药组合 8 的使用情况密切相关的决定因素 在 &2 例服用散装!6 的患者中 $ 例 % A 每日服用.$ 例 &A 每日服用 &$. 例 &%A 每日服用. 例 &A 每日服用 %$. 图 显示了服用不同剂量散装!6 的患者治疗前体质量分布情况 服用.!6 的患者治疗前体质量为 %. 中位数为 $ 服用 &$.!6 的患者治疗前体质量为 2. 中位数为 $ 服用.!6 的患者治疗前体质量为 $. 中位数为 $ 若以 体质量 $. 服用. 体质量 $. 服用 &$. 的推荐用药剂量作为标准 则 例 2A 患者的用药剂量正确 $ 例 A 患者的用药剂量不足 % 例 $A 患者的用药剂量过高 表 单变量分析显示 体质量 和是否合并肾脏疾病 E 与散装!6 的使用情况有显

32 2 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 著相关性 多元.*" 回归分析显示 对于体质量 $. 的患者 用药剂量更有可能低于推荐的剂量 相对危险比为 %$A 可信区间为 % 而不大可能高于推荐的剂量 相对危险比为 $A 可信区间为 & 对于合并肾脏疾病的患者 用药剂量更可能低于推荐的剂量 相对危险比为 $A 可信区间为 $&% 若以.. 体质量 范围在 2 之间 的推荐用药剂量作为标准 则 $ 例 %2A 患者的用药剂量正确 例 A 患者的用药剂量不足 2 例 %A 患者的用药剂量过高 在 &$ 例服用散装 ' 的患者中 %A 每日服用. & 例 %$A 每日服用.& 例 A 每日服用.% 例 A 每日服用 &. 例 A 每日服用. 若以 绝大多数患者服用. 体质量 &. 的患者服用. 的推荐剂量作为标准 则 例 2%2A 患者的用药剂量正确 例 &A 患者的用药剂量不足 例 例 $2A 患者的用药剂量过高 单因素分析显示 体质量 是否合并肾脏疾病 E 和是否合并肝脏疾病 E 与散装 ' 的使用情况有显著相关性 而性别 E % 年龄 E% 结核病类型 E 和痰涂片是否为阳性 E 则与散装 ' 的使用情况无显著相关性 多元.*" 回归分析表明 对于体质量 $. 的患者 用药剂量不大可能低于推荐的剂量 相对危险比为 & $A 可信区间为 也不大可能高于推荐的剂量 相对危险比为 $A 可信区间为 & 对于合并肾脏疾病 相对危险比为 $A 可信区间为 或肝脏疾病 相对危险比为 &%$A 可信区间为 && 的患者 用药剂量更容易低于推荐的剂量 表 若以 $.. 体质量 范围在 & 之间 的推荐使用剂量作为标准 则 $ 例 %A 患者的用药剂量正确 & 例 A 患者的用药剂量不足 例 &2A 患者的用药剂量过高 表 * 年台北市散装!6 的使用情况 患者数 用药剂量正确的患者比例 A 用药剂量不足的患者比例 A 用药剂量过高的患者比例 A 合计 &2 2 $ 性别 男 2 % $% 女 2 &$ $$ 年龄 岁 2 $ %2 % $&& %2 $ % &$& $ & $ % % 体质量. $ 2 22 % $ $ $ 22 结核病类型 肺结核 $ &% $$ 肺外结核 & $ $ 痰涂片镜检 阳性 2 % &% 其他 $ 肝脏疾病 有 & & %% 无 &$$ % 2 $$ 肾脏疾病 有 & $2 无 & $% 22 $$ & %% $ 包括痰涂片阴性 未做痰涂片检查或结果未知

33 台北市抗结核药品使用剂量的不合理性 表 / 用药剂量过高或过低的相关因素多元.*" 回归分析结果 剂量过低 剂量过高 相对危险度 $A' 相对危险度 $A' 药组合的 8 痰涂片阳性 $ 2 $ % & 体质量 $. 2 合并肝脏疾病 % 利福平 体质量 $. % % & 合并肾脏疾病 $&% % 异烟肼 体质量 $. & & 合并肾脏疾病 合并肝脏疾病 &% && & 均以正确剂量为基线进行比较 'E 可信区间 总之 依据国家结核病治疗指南 我们发现 在 $ 例服用药组合 8 的患者中 %A $A 可信区间为 %%%% 的患者用药剂量正确 在 %$ 例服用 药组合 8 的患者中 %A $A 可信区间为 2$% 的患者用药剂量正确 在 &2 例服用散装!6 的患者中 2A $A 可信区间为 $2$% 的患者用药剂量正确 在 &$ 例服用散装 ' 的患者中 2%2A $A 可信区间为 2&22 的患者用药剂量正确 因此 拒绝了之前设定的 对结核病患者给予抗结核治疗的用药剂量与推荐剂量的符合率超过 $A 的无效假设 讨 论本研究揭示了 在台北市 抗结核药物的使用情况并不令人满意 对少数患者的治疗与国家指南不相符 一个值得关注的发现是 一些患者没有治疗前体质量的记录 而在那些有治疗前体质量记录的患者中 给患者开具的抗结核药物处方的剂量常常过低或过高 低于推荐的剂量可能会造成药物抑 菌浓度不足 进而可能导致耐药的产生 高于推 B& 荐的剂量则可能发生因剂量过高的不良反应 & 其他国家的研究也报告了类似的结果 在肯尼亚 有治疗前体质量记录的患者比例为 % A 在尼泊尔 塞内加尔和马拉维 这一比例分别为 2A2A 和 2A & 在那些有体质量记录的患者中 抗结核药物的处方剂量也常常与推荐的剂量不一致 在马拉维 服用正确剂量 ' 的患者比 例为 $A 在肯尼亚 尼泊尔为和塞内加尔 这一比例分别为 %A&%A 和 &$A 而 ' 的处方剂量往往过高 马拉维 $A 肯尼亚 $A 尼泊尔 2$ A 塞内加尔 2$&A!6 的使用剂量与推荐的剂量较为一致 在马拉维 服用正确剂量!6 的患者比例为 A 在肯尼亚 尼泊尔和塞内加尔 这一比例分别为 %$A%% A 和 A 当 3; 和国际防痨与肺部疾病联合会推荐使用 8 时 国家结核病防治规划通常没有对综合医院和临床医生进行 8 使用的监控和督导 药组合 8 的不合理使用可能是由于台湾现有该药物的组成规格造成的 每片 8 的成分为 2.D.D$. 如果以台湾地区 推荐的剂量为标准 则每片 8 含 ' 相对较高 高于几乎所有患者需要的剂量 而含 6) 相对较低 对于体质量. 的患者而言过低 3; 推荐的药组合 8 的组成规格为 每片含 %$.$.&. 这样的规格在使用上更为方便 即体质量 &. 的患者服用片 总剂量为 $.&$.. 体质量 $. 的患者服用 & 片 总剂量为... 虽然对于合并肾脏疾病的患者不必减少 ' 和!6 的用量 但在实际工作中给予此类患者 ' 和!6 的剂量低于推荐剂量的做法更为常见 而对于合并肝脏疾病的患者所使用的 ' 和药组合 8 剂量低于推荐剂量的现象也更为常

34 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 见 这样的做法是不恰当的 因为这会导致血药浓度的不足 在本研究中 合并肾脏疾病或肝脏疾病的患者仅占很小的比例 本研究也存在一些局限性 首先 我们没有跟踪在抗结核治疗过程中对治疗方案的调整情况 医生可能会改变用药剂量 其次 我们未对那些服用过高剂量药物的患者所发生的不良反应情况进行评价 第三 我们未对用药剂量与治疗转归或用药剂量与耐药发生之间的联系进行评价 因此 本研究的结果需慎重表述 以免造成不必要的麻烦 % 年 在台北市的一个会议上报告了本研 $ 究结果 % 年开展的另一项研究也有类似的发 现 台湾地区 已采取措施应对这一问题 %B2 药物剂量使用不正确的比例已有所降低 在台湾其他地区或许也存在类似的问题 在尚未开展这种医疗审计的国家需予以重视 以避免类似错误的发生 " 王倪译 王雪静审 本文编辑 范永德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

35 !""#$%&'% 综述 肺部非结核分枝杆菌感染 80./'%+%'%,0)$(0.'0/(')+(,$&+.&%$(,&'% 22+.$4 7 22&&,# A +,&'%+.$&#5$+.,#4$%$4'.'+'4 7 %&$&,''.'+'$%$4$%$4'.'+'4 A %&$&,' $+5$+.,#(&$%($$%,$4.$4$+46 非结核分枝杆菌 -! 代表已被从土壤和水中分离出的一群广泛的生物体 暴露于这些细菌被认为是人类感染的源泉 过去的 年里 由于新的 更敏感的分子生物学实验技术应用于 -! 菌种鉴定 不仅新的 -! 物种显著的增加 而且 -! 的分离频率也有所增加 目前有超过 & 种 -! 其中至少 & 种与肺内感染相关 表 随着 -! 分离率的增加和新物种的丰富 当 个病人呼吸道样本的中有 -! 菌种生长时 临床医 摘要生越来越多的面临着确定怎样的临床治疗方案 这篇文章将会试图讨论我们几乎每天都会被我们的同事 往往是我们的病人 问及的个重要问题 -! 感染在增长吗 如果是 原因是什么 如果我的病人真的有 -! 肺病 我如何知道 我需要治疗我的病人吗 如果需要 怎么治疗 通过阐述上述每一个问题 我们希望用一些有用的信息武装临床医生 让他们更好理解并与治疗感染的困难斗争 表 ) 已报道的引起肺部疾病的缓慢和 续表 ) 快速生长非结核分枝杆菌 缓慢生长分枝杆菌 快速生长分枝杆菌 缓慢生长分枝杆菌 快速生长分枝杆菌 *""+-" *" 脓毒性分枝杆菌 *" *#"" 脓肿分枝杆菌 *" 瘰疬分枝杆菌 *""# 耐热分枝杆菌 *" 亚洲分枝杆菌 *' 河床分枝杆菌 *"$ *' 鸟分枝杆菌 *#+ *" 猿猴分枝杆菌 *#$ 布分枝杆菌 *# *".! 苏尔加分枝杆菌 * 隐藏分枝杆菌 *# 雾分枝杆菌 */ 三重分枝杆菌 * * 龟分枝杆菌 */ 蟾分枝杆菌 * *" 汇合分枝杆菌 *+"" *, 插入分枝杆菌 *$ 中间分枝杆菌 * 胞内分枝杆菌 *+"" 堪萨斯分枝杆菌 *+# *' 缓黄分枝杆菌 *" 玛尔摩分枝杆菌 *" *" * 偶然分枝杆菌 *!$ 戈地分枝杆菌 *" *!" *"" *! 黏液分枝杆菌 *! 外来分枝杆菌 * & 感染是否在增加 -! 病的流行病学状况一直难以确定 因为在多数国家 -! 报告不是强制的 鉴别感染和疾病也是很困难的 不同的研究中 -! 感染发生率和患病率有着显著的不同 部分原因是因为他们的研究方法和研究人群不同 然而流行病学数据显 B% 示 -! 的发病率和患病率在一些地区增加 可能超过结核病的发病率和患病率 来自加拿大 美国 丹麦 荷兰等国家和台湾 *5(,("#* >*(+!""(, *5'(+"(*(1?*# #& 1"*((>;2)7-D 2%784D 2%27,"(##7.

36 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 地区的研究都记录到近些年 -! 分离频率增加 其中大多数研究是 分离株的流行 是受限制的 因为并不是所有的实验室分离株都与重大的临床疾病有关 然而 他们在确定 -! 疾病流行中迈出了有价值的第一步!* 等报告说 在安大略省肺部 -! 菌株的数目有增加 从 % 年每 万人口中 到 年每 万人口中 & 图 在同一时期内 结核病率下降了 在随后这些数据的分析中 '*( 和!* 指出患病率可能在 & $ 范围内 远远超过安大略的结核病患病率 2 美国最近对 个州的国立医院出院的数据进行研究 并估算从 2 到 $ 年肺部 -! 感染的流行情况 患病率 住院的肺部 -! 患者随年龄显著增加 年患病率在佛罗里达男性和女性中都有明显增加 分别是每年 A 和 $A 在纽约女性中也增加 每年 &A 然而 在此研究期间 通过这种方法显示并不是美国所有的地区的 -! 患病率都有所增高 基于丹麦人群的一项研究 主要是利用微生物学的疾病标准报告 显示 % 年到 2 年间 -! 病平均年发病率为 2 人年 在 到 2 年间发病率从 $2 人年增加到 $ 人年 在荷兰 在 & 年期间 从其人群中分离到 -! 的病人数每年都有所增长 主要原因是肺部分离株的增加 特别是鸟分枝杆菌复合群!) 分离株 & 为了准确地确定 -! 分离株的临床意义 克服 -! 分离株流行 的局限性 得到真正的 -! 病的患病率 研究者已开始进行将患者的个 人临床资料与微生物结果相匹配的这项艰巨任务 在来自俄勒冈州的一项重要研究中 将微生物数据与临床患者信息进行匹配 个病人鉴定为 种 或多种 -! 菌株 其中 $% $A 例符合非结核分枝杆菌病的病例定义 确定这一年度的患病率为 % 非结核分枝杆菌肺病占多数 患病率为 $ 女性和年龄大于 $ 岁的人的患病率最高 分别为 & 和 $$ 相比之下 俄勒冈州 年肺结核的患病率只有 本实验例证了在确定确切的 -! 患病率数字上确实存在困难 但是也表明在相对小的病人组群中进行必要的数据收集是可能的 这项研究也支持一些以前的 -! 分离株流行 的估计 在台湾 在 2 年期间 非结核分枝杆菌相关疾病的发病率从 % 增加至 就像其他研究显示一样 非结核分枝杆菌感染的增加与结核病的减少平行 然而 不是所有的研究都证明非结核分枝杆菌患病率持续 上升 大量数据表明 因 -! 导致的肺部疾病在某些地理区域增加 -! 病例增加的原因不明 实验室培养方法 & 的改进 对非结核分枝杆菌感染的认识的增加 人口老龄化和更多的免疫抑制人群 对分枝杆菌的免疫功能下降 可能增加的环境暴露 所有这些都是已报告的 -! 感染增加的可能原因 为了评估非结核分枝杆菌的暴露是否增多 #( 等用 个美国的数据库来确定对纯蛋白衍生物 的皮肤反应频度 据称与 %% 年之间和 之间!) 的感染有关 个时期的 所有 -! 患病率明显增加 全部 结核患病率是根据结核病例总数和来自加拿大统计局的人口数据进行计算的 + +#5???7*"(7"(.*#5.,,7#""**,&;"&(,*,"5(+%(,2!)E 鸟分枝杆菌复合群 :!E 快速生长的分枝杆菌 -!E 非结核分枝杆菌 -0E 结核病 引用此图得到!* 等的同意 图 )%% 加拿大安大略非结核分枝杆菌 -! 感染和结核病 -0 患病率

37 -! 感染 皮肤试验反应由 A 上升至 A 大多数增长出现于在外国出生的人 是否患病 非结核分枝杆菌肺部感染具有各种各样的表现 虽然在免疫功能正常的宿主中 个最常见临床表现是结核样 空洞 病变 图 和结节病变和支气管扩张症 结节 支气管扩张病变图 诊断通常是始于对并存症状的评估 而这些症状的发作通常是隐匿的 之后是影像学评估 通常包括胸部高分辨率计算机断层扫描 - 同时还进行微生物学评估 通常由个或更多痰标本进行显微镜检查和结核分枝杆菌培养和 或支气管镜标本采集 虽然非结核分枝杆菌病的诊断是依赖于诊断样本培养物分离的的微生物 但是单纯分离出一种非结核分枝杆菌并不能诊断非结核分枝杆菌病 )7 线胸片示轻度脊柱侧凸 右肺中叶和舌叶不透明结节 07- 断层示右肺中叶和舌叶支气管扩张合并小叶中心结节 图 / 一个 $$ 岁的白人女性 终身不吸烟 她表现为慢性干咳和疲劳 痰培养为鸟分枝杆菌生长 )7 线胸片示右肺上叶模糊空洞伴肺体积缩小和胸膜增厚 07 胸部 - 断层示右肺上叶空洞 周围支气管扩张和实变 注意 线胸片表现广泛肺气肿 图 * 一个 $ 岁白人男性 既往有肺结核病史和由于重度吸烟引起的氧依赖性慢性阻塞性肺病 表现为咳嗽 体质量减轻和气短 他的痰标本抗酸杆菌阳性鉴定为胞内分枝杆菌生长 -! 的诊断标准已经制定 来帮助临床医生对怀疑有 -! 肺病的病例进行诊断 表 中列出的非结核分枝杆菌的诊断标准是基于常见的 比较了解的呼吸道病原体的经验 如鸟分枝杆菌复合群 堪萨斯分枝杆菌和脓肿分枝杆菌 不幸的是 单一的一套诊断标准对这么多种类的 -! 尤其是对人体有毒力的大量的 -! 不可能是准确的 适用的或有用的 诊断标准过于敏感可增加误诊 使病人不必要的暴露于具有潜在毒性的抗菌药物之下 但过于严格的诊断标准 会使病人处于治疗不足和罹患活动性 -! 病的风险之中 临床医师不仅需要具有潜在致病性的非结核分枝杆菌的知识 而且要了解与非结核分枝杆菌菌种分离相关的知识 至少有个因素 可以帮助临床医生区分疾病和定殖 细菌载量 分离的菌种 是否有临床和 或影像学上疾病的进展表现 与肺结核不同 单纯的 -! 痰培养阳性并不一定考虑 -! 肺病的诊断 然而 当 次或更多次的痰培养阳性 疾病诊断的可能性增加 在日本进行的一

38 & 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 项研究中 2A 的患者有 次或更多的痰培养鸟分枝杆菌复合群阳性具有疾病进展的证据 来自支气管镜的标本 次单独的非结核分枝杆菌培养阳性可用于疾病诊断 但临床医生必须知道某些 -! 种类如戈登分枝杆菌和猿猴分枝杆菌 它们 & 常常是水的污染物 并非所有的非结核分枝杆菌都会引起人体发病 非结核分枝杆菌的临床意义与不同的菌种有关 一些菌种例如堪萨斯分枝杆菌 玛尔摩分枝杆菌和苏尔加分枝杆菌几乎总是与疾病有关 其他一些菌种 如戈登分枝杆菌和猿猴分枝杆菌 则很少 &B$$B 引起疾病 为了提高诊断标准的精确性 未来的诊断方法将需要包括个体菌种鉴定来帮助医生确定病人是否患病 最后 如患者病情恶化 不管 -! 菌种如何 如果发现没有其他原因导致症状恶化及 线胸片异常 也能够提示患病 怀疑患者有非结核分枝杆菌肺病但不符合当前的诊断标准时 应临床随访直到诊断牢固确立或排除 这个过程可能需要几个月到几年时间 治疗与否诊断 个 -! 肺病并不一定需要治疗 这个决定基于治疗对个体患者存在的潜在风险和收益的评估 根据这一评估结果 治疗可能会或可能不会实施 如果要开始治疗 临床医生需要知道一个特定的 -! 感染的首选治疗方案 幸运的是 虽然有超过 & 种不同的非结核分枝杆菌 几乎所有的肺部感染都是由以下这些菌种中的一个引起的!) 鸟分枝杆菌复合群 堪萨斯分枝杆菌 玛尔摩分枝杆菌 蟾分枝杆菌和脓肿分枝杆菌 这些菌种的大多数在体外实验中显示对抗微生物药物的高度耐药性 而且 在 -! 肺病的治疗中 药敏试验的临床意义存在着 个持续的争论 目前的指南建议对于初分离的!) 和堪萨斯分枝杆菌 应进行对克拉霉素和利福平的耐药性测定 因为较差的治疗结果与细菌对这些药物的耐药有关 然而 对很多分枝杆菌菌种来说 其他药物体外药敏试验 的结果与临床效果没有很好的相关性 治疗方案常常因为菌种不同而不同 特别是在慢速生长和快速生长的 -! 中 表 建议 -! 肺病的治疗时长通常包括 月的痰培养阴性 缓慢生长分枝杆菌缓慢生长的分枝杆菌 在传代培养中通常需要 %, 以上的生长时间 引起肺部疾病的最常见的缓慢生长分枝杆菌是鸟分枝杆菌复合群!) 堪萨斯分枝杆菌 玛尔摩分枝杆菌和蟾分枝杆菌 鸟分枝杆菌复合群大环内酯类 克拉霉素! 和阿奇霉素 )! 是对抗鸟分枝杆菌唯一的抗菌药物 因为已证实了体外药物敏感试验和体内对!) 肺病治疗反应上具有相关性 因此!) 治疗的基石是大环内酯类! 或 )! 另外加上乙胺丁醇 /!0 和利福霉素 表 在病人有广泛病变或空洞病变时 或他们治疗失败时 应当考虑注射剂 阿米卡星 )! 或链霉素! 绝不能单一使用大环内酯类药物治疗!) 或其他 -! 感染的治 疗!) 肺病的治愈率在不同研究中有变化很大 英国胸科协会的一系列随机对照研究中 含!6D/!0 方案的失败 复发率为 &A 而方案中加入 ' 则失败 复发率为 A 在随后的研究中 病人随机的接受! 或环丙沙星 8 同时应用 /!0 和!6 在这些接受以! 为基础的治疗方案中 失败 复发率为 A 而与其相比含有 8 方案的失败 复发率为 A 对大环内酯类耐药的!) 肺病预后不佳!) 对大环内酯类药物耐药的 个主要的风险因素是 大环内酯类单药治疗 或大环内酯类与其他药物不充分不正确的联合治疗 耐大环内酯类!) 肺病最成功的治疗方案是包括氨基糖苷类注射剂! 或 )! 的多药方案 以及外科手术治疗 减负荷手术 表 *-! 肺病微生物学诊断标准 数据来源于 :+# 等 标 本 结 果 至少有次痰结果 个培养阳性 不考虑 )80 涂片结果 次支气管冲洗或灌洗组织活检 个培养阳性 不考虑 )80 涂片结果 组织病理学 肉芽肿炎症 阳性 同时组织活检的 -! 培养阳性 组织病理学 肉芽肿炎症 阳性 同时痰液或支气管灌洗液 -! 培养阳性 )80E 抗酸杆菌 -!E 非结核分枝杆菌

39 -! 感染 $ 表 / 鸟分枝杆菌复合群肺病的治疗 数据来源于 :+# 等 疾病类型 治疗方案 药物剂量 应用频率 结节性和支气管扩张病变 7!. 或 )!$. 和 每周 次 7/!0$.. 和 每周 次 7!6. 每周 次 空洞病变 7!$., 或 )!$., 和 7/!0$.. 和 7!6&$. 和 每日 每日 每日 &7 考虑治疗前 月应用 或 )$.. 每周 次 病变进展或有治疗史 7!$., 或 )!$., 和 7/!0$.. 和 7'8$. 或!6&$. 和 每日 每日 每日 &7 包括治疗前 月应用 或 )$.. 每周次!E 克拉霉素 )!E 阿奇霉素 /!0E 乙胺丁醇!6E 利福平!E 链霉素 )!E 丁胺卡那霉素 '8E 利福布汀 案与一个含 8!6 和 /!0 的方案相比较 堪萨斯分枝杆菌在美国 堪萨斯分枝杆菌是引起 -! 肺病的第二个最常见的原因 但它也曾在欧洲 亚洲和非洲被报道 推荐的治疗堪萨斯分枝杆菌肺病的方案包含每日!6.,'., /!0 $.., 持续用到包括 月痰培养阴性 用这些治疗方案的治愈率已超过 2A 有限的数据表明!6/!0 和! 治疗萨斯分 枝杆菌肺病也可以成功 包括间歇治疗 由于既往治疗 使得堪萨斯分离株对利福平耐药的病人 已经可以用含高剂量每日 '. 高剂量 /!0 $.., 和磺胺甲恶唑. 每日次 合并几个月的! 或 ) 的 & 方案成功治疗 克拉霉素和莫西沙星良好的体外抗堪萨斯分枝杆菌活性提示 包含这些药物的多药方案 并且根据体外敏试验至少再加上其他一种药物 如 /!0 或磺胺甲恶唑 对于治疗耐利福平的堪萨斯分枝杆菌肺病可能更加有效 玛尔摩分枝杆菌在北欧 玛尔摩分枝杆菌被认为是继!) 后第 个最严重的 -! 病原体 在欧洲玛尔摩分枝杆菌株的临床相关性已被描述为 %A 2A 虽然在美国临床分离株几乎没有经常考虑它的临床意 $ 义 体内抗菌药物的反应与体外药敏试验不相关 最近一个报告 用含!!6 和 /!0 方 总体而言 含大环内酯类药物的方案得到了更多好的治疗反应 尽管 个方案之间总体死亡率没有差别 就象大多数 -! 感染一样 玛尔摩分枝杆菌 $ 的最佳治疗方案还没确定 虽然对玛尔摩分枝杆菌病的一个合理的方案可能包括!6/!0 和! 蟾分枝杆菌在美国蟾分枝杆菌很少被分离出 然而 在加拿大 英国及欧洲的部分地区 它是第 个最常见 $ 的引起 -! 感染的原因 最近的 个来自荷兰的报道中 应用不同的治疗方案治疗蟾分枝杆菌病患者 治愈率大约 $2A 一个含!!6 和 /!0 方案与含 8!6 和 /!0 方案相比 较 在治疗成功 失败和复发的指标上 个治疗方案没有不同 种方案的死亡率均相对较高 而 8D!6D/!0 治疗组则略高些 个报道都没有提及治疗失败或复发与体外药敏结果的相关性 在一项大规模的回顾性研究中 分析了法国东北部 家医院蟾分枝杆菌肺部感染的病例 2 例 % A 患者在随访 月后死亡 使用含利福霉素的方案治疗与好的预后相关 但是包含! 的方案并不能改善预后 虽然最佳治疗方案还没有确定 包含!!6/!0 种氟喹诺酮类药或 ' 的治疗方案是合理的

40 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 快速生长分枝杆菌快速生长分枝杆菌 :! 是通过在传代培养中生长时间 %, 来同其他菌种相鉴别的 包括 % 种不同的类型 表 由于很多快速生长分枝杆菌是对人类不致病的 因此在这个菌群中区分到菌种水平是很重要的 因为这会影响治疗和预后 虽然 :! 可以产生肺病 他们同时也有引起皮肤及软组织感染的可能 脓肿分枝杆菌在美国 脓肿分枝杆菌是第种最常见的 -! 感染 占 :! 感染的 2A 2 最近 分子水平的分析已经确定脓肿分枝杆菌是 个复合群包括脓肿分枝杆菌 *# 和 *"" 虽然这一发现的临床意义尚未确定 在一个报告 2 中 脓肿分枝杆菌感染导致 A 病人死亡 已经显示仅有极少的抗菌药物对脓肿分枝杆菌有体外活性 用药物疗法治愈脓肿分枝杆菌肺病可能是不现实的 治疗通常包括 & 个月静脉注射剂 如亚胺培南或头孢西丁 另加每天或每周次予以 )! 已证实有体外活性的口服制剂应包含在治疗方案内 不幸的是 大环内酯类抗生素是唯一可用的通常在体外药敏试验中对脓肿分枝杆菌有活性的口服药物 但由于 种诱导红霉素甲基化酶基 因 的存在 可能削弱他们的体外活性 替加环素和利奈唑胺对脓肿分枝杆菌的一些菌株有活性 但是 者常常都与药物毒性相关 韩国的研究者报道 包含 & 周的头孢西丁 链霉素! 联合口服药物!8 并予以强力霉素 & 个月 与 $2A 的痰菌阴转率相关 在体外分离株表现对! 敏感的病人效果更好 对于局灶性病变和可以耐受手术的病人 外科手术和化疗的联合可能增加他们的治愈机会 龟分枝杆菌龟分枝杆菌更易于感染皮肤 软组织和骨骼而不是引起肺部疾病 然而 龟分枝杆菌肺病的临床和放射学表现与其他 :! 相似 龟分枝杆菌分离株通常对妥布霉素 大环内酯类 利奈唑胺和亚胺 B 培南敏感 由于龟分枝杆菌菌株没有诱导红霉素甲基酶基因 如果在体外药敏试验中通常对大环内酯类敏感 因而可以预测在体内大环内酯类 对这种生物也是有效的 其他活性药物可能包括阿米卡星 ) 氯法齐明 强力霉素和喹诺酮类 龟分枝杆菌对头孢西丁一律耐药 治疗龟分枝 杆菌感染应根据体外药敏结果 并至少包括 种体外药敏试验敏感的药物 偶然分枝杆菌在美国 :! 菌株感染的 $A 是由于偶然分枝杆菌 但是除了引起慢性吸入异常病例外 它 $ 是一个相对不常见的肺部疾病的病因 最近的一项研究中 偶然分枝杆菌的呼吸道分离株只在很少 2 部分的病例中具有临床意义 偶然分枝杆菌在体外试验中对口服和静脉的抗结核药比脓肿分枝杆菌或龟分枝杆菌显示更广泛的敏感性 虽然多数偶然分枝杆菌在体外试验中对大环内酯类敏感 但由于诱导红霉素甲基化酶基因 的存在 仍然应当谨慎应用 & 偶然分枝杆菌肺病的治疗应至少需要 种已在体外试验中证实敏感的药物 -! 肺病的外科治疗 病变主要局限于单侧肺并能耐受外科切除手术的病人 如果他们对药物治疗反应不佳 感染有耐大环内酯类的!) 或他们遭受重大疾病相关的并发症如咯血 可以考虑外科治疗 只要有可能 手术应在具有丰富的分枝杆菌病肺切除手术经验的胸外科医生的医疗中心进行 $ 结 论 在过去 年里 越来越多的 -! 种类被确定和命名 而且在一些国家中 越来越多的 -! 病的临床病例被诊断 但是目前的诊断标准仍然不完善 治疗必须根据病人和菌种而个体化 效果远远不能令人满意 然而 在 -! 研究方面我们已经取得了相当大的进展 这无疑将继续帮助临床医生应对这一微生物群 马丽萍译 刘宇红审 本文编辑 张晓进 " :+# /)*-0?(/0)7)( +")-')*(,.(**((, 5>((+(("*"",***7) 1*5!,%%$ %B&7!*-7/5,.+#(5( (+"(?# (("* ""7 ( #*!, $$ B$%7!*-#,69(. )!1*(87'* (5>("+5((("*"" (;(% 7-#4%2B7 &>('(.(10(,(),(. 37(" >("+(("*""*,(#.()(#.( -# #(,*7 -#4 &$B$7

41 -! 感染 % $ )(,-#*( ;1#(*('7( "*5( ""**( ((",("(,5.(*"+"*7)1*5!, 2$&B$7 -(#7'("*(.(",(" +(("* ""-?(27 /.'(+"*&B7 % 03?+,1#7("*" "5,#6" #'(+ (**5"##*(, * 7)(:))(*+ **((,6>((7 2'*(!!*-7-#5("+((" *""(.,**7)1*5!,2%2B7 0(.!/;>,7(" *""**",(.,**(#*5, 5*(*(,*2$7/.'(+"* $$B$7 **,6!,.*()!"/3( #57("* "",**5> ("(,*+"*"#(.(.5,.7('( +"*&&B7 4!)(!(7*5 (+"(***",?#(("*""( (('5(*7/*512B$7 #( 3(.1!*-7("* " "*(*( ( # (, *(( (,*>#,",*7) 1*5!, %% B 7 -*!7.(**+,**"*,#) ' "547#*%B7 & 3"110?():+#/7*" *5*,*"*,(("* ""7)((>!"2$&$ B&7 $ 6#:9#(.!67("*.(+"(" + # *, + *5 *5"(*7*5!,2&%B&&7 +* 3>('(.(1,(. 3#( 60!1>((.(7(">("+ # "*(( -# #(,*7 /*51 &B7 %>('(.(10!1,(. 3, *6/ #(6>((.( 7(">("+ # ".!( -# #(,*7('(+" *2&B$7 2>('(.(1,?(#(60!1 >((.(7(">("+#) #""".5 *( ( $ 5(*71 '(+" $&B 7 # 31?(;11(7("*.(+"(" +(("*""*,+*5 *5"(*(7#* &B &27 :+# /0?(/ 0)(.*( 07 ("(,"(**+",**("( #' "54(.,**7)1*5!,%&2B&7 1((*6)5')0(*1:,!6 *"1# )67#"(>*"5+4"(*,("*+5"((,#((.55 (*""(.,***(,(****(+ #'(#57-#42 %B&7 #0 :6**76( ) #+""(+"(('*&"(" +*,.**"5(,"7#* %%B%%7 :+# /0?(/0)3"117-#"?"#"("(((..(+( +#+""(.,****+5 (*,7('(+"* %%2B27 & 3"11(80?(0)7+5( **( # +""7('(+" *& 2%B%& 7 $ +*30!1>('(.(17-#*(. (",("(, "(">(" + # ) ">?+#7'(1-"(.* 22%B 7 >('(.(10!1,(.37#) / "(">(" (,,((* -# #(,*7/.'(+"*2& 2$B 27 % )(,*"86(/7#) / 5((+"(* "(" *5">*,+"**((#*8("7-#4 &B7 2 :+#/:,3!3"117("+* +5(,**"*,5,.?(."" 7)((**+$&5(*7) > *5* &%%B%27 *# )0?(/0) 3" 117) (>.(&"(+*(,"",**(" "("**+ # #""" **( + # 7)(" ).(* # #$ %B%7 88.*!/7(,+#(+ 5(*?# ""(+"(***" >?7'(1-"(.*%B7 1(?(;197)("( +##"""(.,***5"> (**+$5(*7)1*5!, 22B7 3"110?(0);(:;7(*+** (,((+"(*,#5 ("+5""*,#5+<("+,* *(,(+"(*(,**("("* ##("#"(71'(+"*2&$B &7 0?(0)3"11;(:;*3 "1 '7)">*++",*(",(." #"(.(*##) (, #.( **7)(" ).(*## 2B 2&7 & *# )#(. 90?(/0)3" 117!"**+((*"",**("("(" **+ #71 )(" # #$$$%B%%7 $!"#10*#5)+)3(!16 (!7)("(.*"(+(("* "",**7 )(( -#". 2 2$ 22%,*"**(B 7

42 =!=!""#$%&'% 短篇论著 在中非共和国班吉的治疗失败或复发患者中快速鉴定耐多药结核分枝杆菌 +&&$%,&&(+,&'%'/0.,&0*$&,+%,,0)$(0.'&&'.+,$ &%,$+,/$%,+&.0$'$.+$+,&$%,&%+%*0&4$%,+. 6&(+%$0).&( 92;&%&/$&%*'0' &$$60&*&$ C.C/)#'4 7 2+&.'%$4 7 2+%+%* D&$4 7 E2+$,+%&$ $9+'04 2&(10$. 7 +)'+,'&$$;(')+(,C&$4%,&,0,8+,$0$+%*0&4+%*0&4$%,+.6&(+%$0).&( 7 %&,C$ C%C,&10$4;(')+(,C&$%%$4%,&,0,8+,$048+&49+%($ 摘要 在中非共和国班吉 $& 株来自治疗失败或复发结核病患者的菌株经检测有 &A 是耐多药菌株! 通过!-0" 线性探针方法或是 0 测序获得的结果有 2A 与利福平!6 耐药表型一致 与突变受阻扩增系统试验的一致性为 %A!6 敏感株中未发现存在突变 在耐多药 菌株中!-0" 与测序在发现 +: 基因中 $- 突变的一致性是 $A$A 的耐多药菌株通过 ) 测序提示对吡嗪酰胺耐药 了解这些耐药情况有助于低收入国家实施治疗 关键词 结核 耐药 中非 药敏试验 目前全球有 $ 万耐多药结核 定义为至少对异烟肼 ' 和利福平!6 耐药 患者和 % 万严重耐多药结核患者 在中非共和国 结核病的发病率估计为 & 万 其中!-0 占 $A 采用定制的线性探针来检测!6 和 ' 耐药以确定! 菌株 并且分别与表型检测方法和一种实验室内部以聚合酶链式反应为基础对药物靶基因直接测序来检测耐药突变的方法进行比较 结核分枝杆菌株分离自经标准化方案治疗后复发和治疗失败的疑似!-0 患者 我们检测了药物作用靶基因的突变情况 以便了解耐药是否由之前其他地区报道的分离株的类似突变引起 上述结果与比例法的结果进行比较 通过靶基因序列分析 基因分型!-0" (+*"(" #(:( 和 个实验室内部用于!6 耐药的检测方法 突变受阻扩增系统 )! 聚合酶链式反应 6 来检测耐药突变 分离株通过 *5.5(. 进行基因分型 临床样本 材料和方法 本研究是回顾性研究 并且是匿名的 从 $ 年到 % 年 共有 $& 份来自中非共和国班吉患者的涂阳标本被送至班吉的国家参比实验室 这些患者均为接受至少 个月抗结核治疗后复发或治疗失败的患者 采用比例法针对 '!6 链霉素! 和乙胺丁醇 /!0 进行结核分枝杆菌药物敏感性试验 - ) 从菌株提取后用于测序!-0" 和 )!6 检测 )!6 )! 技术被开发用于检测结核分枝杆菌中 0 基因中个密码子 $$ 和 $ 的突变 0+: 和 ) 基因的 ) 序列分析从痰标本中提取 ) 通过 6 扩增基因 *5(,("0. :"<(, :(<!""(('(* 6*$, " 4 6*%$%&,4$8("7-D && 2$ 784D &$222& 7."<5*7+

43 耐药结核 中非 表 ) 检测耐药所用的引物 药物 基因 引 物 产物大小 5 利福平 0 - $-)::-:::):-:)- & - $-):::---:)-:)) 异烟肼 +: : $-:::::::-:))-- : $):):::---:-): ) (#) $-:-:):))):::) (#) $)-::----::- (#) 8 $)::-:::::-::-): $ (#)& $)::--::)-:)):) 链霉素 " 5*+? $:::))))):)):- $ 5*>$:--)))-:::-:) " *+? $:):):---:)--::-): & *>$-:)))::))):::) 吡嗪酰胺 ) 5(")6 $:-::-)-:--::)-: % 5(")6 $:--::::)::-) 5 碱基对 之后应用 0.-( 试剂盒 )55,0 ***8*)) 和 )0'6*, ) 测序仪 )55,0*** 进行序列分析 引物序列见表 基因型!-0" 分析基因型!-0" 分析由法国 0(, 生物中心提供 可以对结核分枝杆菌复合群及其对!6 和 或 ' 的耐药性进行分子遗传学鉴定 结果和讨论在被研究的 $& 株菌株中 传统的药敏试验检测出 株为敏感株 株对 ' 和! 单耐药或多耐药 株是! 菌株! 菌株在 株具有!6 耐药表型!6 的菌株中 通过序列分析和!-0" 方法发现有 2 株在 0 核心区域存在突变 表 株!6 分离株存在 $/ 和 $ 双重突变 突变频率最高的密码子是 $ 位密码子 $ &A$ 位密码子 % A 和 $ 位密码子 % A 因此 0 突变的常见形式与世 &B 界各地报道的大多数临床分离株是类似的 在 2 株存在 0 突变的!6 菌株中 )!6 检测出 $ 株!6 菌株 剩余株显示的突变为 *$ E 和 *$). E 这些突变不能被 )! 检测的现有引物所识别 无论是 )!!-0" 还是 ) 序列分析 均未发现另外株表型鉴定为!6 的菌株存在突变 这种!6 耐药可能或者是因为耐药突变发生在 0 基因的耐药决定区域 以外 或者是因为其他机制产生结核分枝杆菌耐药 或者 标本可能含有不止一个菌群 在 株! 分离株中!-0" 方法和序列分析检测的 ' 仅有 株与表型检测不一致 这一株分离株存在 +: 基因 $- 位点突变 株! 菌株的 ) 序列分析除了 株有 $ 到 - 的突变外 同时存在 $- 突变 其余均为野生株 株通过表型试验证明是 ' 但既不存在 +: 基因 $- 突变 也不存在 ) 基因突变 &2A 的! 菌株中检测到 ) 基因及其启动子的突变 表 一些 ) 基因错义突变位于基因编码吡嗪酰胺酶活性位点的某个区域 提示对 6) 耐药 6)& 突变之 &B 前未报道过 在 株! 菌株中 株被发现存在! 耐药! 表型 其中 株正如之前报道的! 菌株一样 存在 " 基因 ): 突变 另外还有 株存在 :- 突变 对通用的 " 基因的系统性序列分析显示在 株! 结核分枝杆菌的样本存在土分枝杆菌

44 表 耐多药菌株的结果 & 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 菌株编号 序列 序列 启动子和基因序列 药敏试验 突变特异性扩增系统 ' 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 链霉素 野生型 / 未提供!%! 0#$ 表型!"#$!%& '& ' '"$ &! (! )*! )*! +,!- #,#&#% '& ' '"$. "$ (" &! / )*! / +,!-!!"!"0!#) ' &! &!,(& &! (! $!1 0#$ #"$#&,!#) ' &! &!,(& &! (! #$##&" /! ' '"$. "$ (" &! (! 0#$ #&"#!0 /! ' &! (! 0#$ #!!!%,! ' '"$ &! (! /!"" #%#&!! ' &! (! / 1#%!#, " ' &! &!,(& (! (! /!" #$"%#"# " ' &! (! 0#$ #"##%% " '!$-!$ &(! &! (! #!!&! " ' &! &!,(& &! (! (!!$! 0#$!##"!# " ' '"$ "$ (" &! (!! 0#$ #&!!% " '!$-!$ &%(! &! (! / #!"$!%$ " '!$-!$ &%(! &! (! -!&0 0#$ #!#0!!% " ' '"$ &! (! 2334 #&"#! " ' &! &!,(& &! (! 0#$ 1!"!##"0 '!$ '"$/!$"$ &% &! (!!, 1#"!"0 / '!$-!$ &(! &! (! 43! 0#$!!##&#0& / ' &! &!,(& /!!"#!!& / ' &! &!,(& &! (! 序列 序列 序列

45 耐药结核 中非 & 非! 菌株在!6 敏感株中未发现存在 0 突变 在对 ' 和! 单耐药或多耐药的株菌株中 表型试验和 0 序列分析的结果完全一致 其中 株菌是 ' 发生了已知能引起耐药的突变 这其中 2 个位于 +: 基因 & 株存在 ) 启动子 $- 突变 已知与 ' 低度耐药相关 株在 +: 存在 $- 突变 在 ) 启动子区存在 $- 突变 仅有 株非! 菌株发生 -2%! 突变 这一突变曾在 6) 菌株被报道过 % 大多数菌株具有野生型 ) 序列 %A 表明它们对 6) 敏感! 菌株中较少比例的菌株 $A 具有野生型 ) 序列 株从非! 患者分离的菌株是! 株存在 " 或是 " 突变 菌株多样性在 种被测序的基因中 所有的! 菌株都存在不同突变的组合 对菌株表现出相似的突变 但是这 & 株菌株属于不同的 *5.5 家族 表明它们是独立的! 菌株 5.5(. 证实我们之前的发现的 - 分型在! 分离株中 & A 比在非! 分离株中 &A 更流行 2 然而 这个流行的 5.5 与耐多药结核的爆发并无关联 结 论对来自复发或治疗失败的肺结核病人的 $& 株菌株的研究发现! 的比例很高 &A 这些病例中有 2A 可以通过 ) 探针快速诊断出来 $A 的耐多药病例可能合并 6) 耐药 尽管对所有的药物实施药敏试验很难 本研究通过对有限数量的耐多药菌株的研究为耐药性的累积提供了有价值的信息 本研究表明了提供新型治疗方法的 重要性 包括一些从未使用过的药物 目的就是避免新的耐药性的传播和叠加 &"?%0 于霞译 刘宇红审 本文编辑 张晓进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

46 !!!""#$%&'% 短篇论著 台湾东部耐多药结核病的分子流行病学研究 ;'.$(0.+$&$/&'.'*'/0.,&0*$&,+%,;(')+(,$&0/,0)$(0.'&&%+,+&+% $$ $+,/$%,'%,$%+.;$&(&%$40#&,D0#&$%$+.5'&,+.+%D0#&%&$&,450+.&$%4 7 %,&,0,$' ;$&(+.(&$%($4D0#&%&$&,450+.&$%4A&,#+%(#?&($4$%,$'&$+$'%,'.+&+%450+.&$%4 %,&,0,$'80).&(5$+.,#4D0#&%&$&,450+.&$%4+&+% %,$%+,&'%+.%&'%6*+&%,0)$(0.'&+% 0%*&$+$48+&49+%($ $+,/$%,'+)'+,';$&(&%$40#&,D0#&$%$+.5'&,+.+%D0#& %&$&,450+.&$% 台湾从 % 年 $ 月启动了耐多药结核病项目 在台湾东部 自 % 年 $ 月到 年 月共纳入了 %% 例耐多药结核病!-0 患者 获取了其中的 % 例 A 患者的分离株以应用间隔区寡核苷酸基因分型 *5.5(. 和!' - 分枝杆菌分散重复单位 可变数目的串联重复序列 进行基因分型 *5.5(. 的分析结果表明 北京基因型是主要的流行基因型 E&2 摘要 A 在 % 株菌株中 2 2&A 株有独特的基因型 &$ A 株菌株成簇 在 &$ 位基因型成簇的患者中 有 例患者发现存在流行病学联系 在台湾东部! 结核病患者的菌株成簇比例高 关键词 耐多药结核病 间隔区寡核苷酸基因分型 传播!'- 结核病 -0 是台湾迄今为止最受到普遍关注的疾病 在 年 结核病在台湾的登记率是每 万人口 %& 例 但在台湾东部 登记率要高很多 达到 & 例 万人口 % 年 $ 月 台湾疾病控制中心 启动了一项旨在管理耐多药结核病!-0 的项目 其中!-0 是指至少对异烟肼和利福平耐药 截止到 年月 共登记了 & 例!-0 患者 & 例!-0 患者中有 %% 2A 例来自台湾东部 此地区的总面积为 2& 此地区人口仅占台湾总人口的 A 年人口普查结果 年 台湾东部的!-0 在新病人中的患病率为 A 而到 &2 年 则增加至 &A 未发表的数据!-0 在此地区的高负担可能是因为结核病治疗不充分导致的获得性耐药 或是因为耐药菌株的传播 本研究的目的是通过联合应用间隔区寡核苷酸 基因分型 *5.5(. 和!'- 分枝杆菌分散重复单位 可变数目的串联重复序列 基因分型技术 研究台湾东部!-0 菌株的传 &$ 播和主要的流行基因型 这 项技术的联合具有能与 '86 以插入序列 为基础的限制性片段长度多态性 相比拟的分辨率 方 法从 % 年 $ 月至 年 月 所有的台湾东部地区!-0 项目纳入的!-0 患者都加入了本研究 从每 位!-0 患者采集 份痰标本 参照之前介绍的方法处理痰标本 接种和进行药敏试验 % 应用 5.5(. 和扩增一套包括 & 个高度可变位点的!'- 技术作为确定!-0 菌株中成簇菌株的一线分子学手段 不同的分离株若应用 种方法获得共同的指纹图谱 则认定属于同一基因型簇的菌株 用作提示近期的 *5(,("1(1#%%#(.9(.,"( (7-D22 2$784D22 2$ 7"#7"7?

47 台湾东部耐多药结核病的分子流行病学 & 传播 对拥有同一基因型簇菌株的患者的问诊 由受过训练的公共卫生护士进行 如果拥有共同基因型的患者互相之间认识 则被认定存在流行病学联系 应用 6*(* 检验分析结果确定无疑的数据 以 $ 作为有统计学意义 本研究由台湾 -*# 综合医院的机构评审委员会批准进行 鉴于本研究是台湾 组织开展的一项官方调查 所以无需签署知情同意书 结 果在研究阶段纳入的 %% 例患者中 % 例 &A 患者分枝杆菌培养阳性 可以进行进一步的基因分型研究 患者的特征通过填写专门设计的问卷获得 结果见表 $ 位患者进行了人类免疫缺陷病毒 ' 筛查 血清学结果均为阴性 另有 & 位患者拒绝 ' 筛查 5.5(. 研究 发现北京基因型是主要的流行基因型 E&2 A 其次为 基因型 E$ A- E &A 和东部非洲印第安人!)'') 基因型 EA 2A 株分离株与 5'0& 数据库中的任何一种 5. 5(. 基因型都不匹配 应用!'- 分型方法 % 株分离株有独特基因型 & 株菌株成簇 共包括 簇 有一株细菌应用!'- 分型属于第 簇 但 5.5(. 分型显示是独特的基因型 本研究未将此菌株归类为成簇菌株 图 同时分析 5.5(. 和!'- 结果 2 2&A 株菌株被认定属于独特的基因型 &$ A 株菌株成簇 被分为 簇 假设每一簇中有一株为传染源 这一簇中其他菌株来源于传染源的传播 则 &%A &$B% 的!-0 患者是由传染引发 表 ) 台湾东部耐多药结核病患者的特征 特征 合计 E% A 成簇病例 E&$ A 独特基因型 E2 A 性别 男 $ % & % 女 年龄 岁 & $&& % % &$ % $ &$& % % & & $ & $ $ 2 种族 原住民 $ %% 2 % & 非原住民 % 2 病例种类 新病人 $ & & &% 复治病人 &2 % 酒精依赖 有 $ 2 2 & 无 2$ % 2 $ 2 痰涂片 阳性 2$ 2 阴性 $ % 显示空洞 有 && &% & $& 无 & $ & $ % 在汉族从大陆移民之前的台湾原住民 尽管已经影响到健康 仍然持续饮酒 E 胸部 线检查

48 && 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 讨 论 经!'- 分析成簇而经 *5.5(. 分析为独特基因型的菌株不计算为真正成簇菌株!'-E 分枝杆菌分散重复单位 可变数目的串联重复序列图 )% 名耐多药结核病患者应用 *5.5(. 和!'- 方法分析的结果的树状图最大的一簇属于北京基因型 包括 & 位病例 其中 2 位居住在同一个有 人口的村庄 并且有密切接触 亲戚或邻居 可能的指示病例 病例 2 是一个 $ 岁的隧道工人 在经过延长疗程的抗结核治疗后仍然痰菌阳性 是这一簇中第 个被发现的!-0 患者 第二大的簇由 2 位患者组成 这些患者都居住于另外一个有 % 位居民的小村庄 同样也有密切接触史 亲戚 邻居或同一所学校念书 第 位被诊断为!-0 的患者是病例 可能是这一簇患者的传染源 在 &$ 位患者中有 &%A 位通过有经验的公共卫生护士的问诊可以建立流行病学联系 与 '86 相比 联合应用 5.5 (. 和!'- 两项分子分型技术需要较少的人力 有利于进行研究和进行国际间结核分子流行病学比较 本研究显示 A 的!-0 菌株存在有相同簇的图谱 成簇率非常高 这一现象可能是因为耐药菌株的传播 尤其是在这些建立了流行病学联系的患者中 本研究证明! 菌株可能会引起大量的传播 此结果与之前的观点认为!-0 发生传播的几率较低不一致 2 耐药菌株与敏感菌株在引起感染和引发次级病例的能力方面可能没有差别 耐药菌株较敏感菌株显示出来的适应能力降低可能会通过代偿性突变来消除影响 一些未发生适应性降低的耐药菌株易于发生传播 本研究证实了!-0 在台湾东部存在广泛传播的假设 在成簇的!-0 患者中 没有发现危险因素 然而 本研究中!-0 患者来自台湾东部原住民的比例偏高 在台湾东部 花莲和台东县 原住民人口大约有 2 占此地区全部人口的 &A $% 2 居民 然而 本研究中 %%A 的!-0 患者为原住民 表明!-0 在台湾东部的原住民中是一个重要的问题 1 等在 $ 年报道从台湾收集的 & 株菌 株中有 &&&A 属于北京家族 本研究中北京家族所占的比例要高的多 A 值得进行下一步的研究了解在台湾东部北京基因型和!-0 的联系 由此得出结论 台湾东部!-0 患者携带成簇的菌株的比率非常高 早期诊断和有效治疗!-0 是控制!-0 传播的关键 &"?%0 黄海荣译 刘宇红校 本文编辑 张晓进 -##*#(69 #(.9 #((,8+ 4"(***("7 " (*+**(5(+#/4 ">9(-?(7(( ?(27#5???7","7.>7?5",2&$%75,+)""**,).*27 99!#(67-#"(**+,.**((,4(*>,.**( "**( -?(7 # (( 3, (+(" ( (.#26*8("7'(1-"(.*

49 台湾东部耐多药结核病的分子流行病学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

50 !=!!""#$%&'% 科学发展动态 科学发展系列耐药结核病 97#(. 编辑系列 B 耐药结核病管理 522(#++ 7 %,$%+,&'%+.%&'%6*+&%,0)$(0.'&+%0%*&$+$48+&49+%($ 7 $/'%0,0$%,$4 $+,/$%,'8+$&+,&(+%#&.5$+.,#49+(0.,'5$+.,#(&$%($4,$.$%)'(#%&$&,4'0,#6&(+ 成人耐药结核病 -0 是由于治疗管理较差或由 -0 患者传染所致 而儿童主要由患者传染所致 -0 依靠药敏试验 - 诊断 但 - 在结核病 -0 高负担地区没有常规使用 类方案治疗失败的患者如果是耐多药结核病!-0 采用 类复治方案治疗是不充分的 如果条件允许 应对 类方案治疗失败的患者和其他耐药高风险人群进行 - 单耐药和多耐药患者应谨慎应用氟喹诺酮类药物 8* 如果无法获得 - 结果 或因药品过度暴露而存在更多药物耐药的可能时 更改单耐药或多耐药结核病治疗 摘要方案易发生错误 对于以前没有应用过二线抗结核药物的!-0 患者使用标准化治疗策略是可行的 对以前使用过二线抗结核药物治疗的患者 应采用不同的策略 应密切监测痰菌阴转情况 不良反应和!-0 患者治疗依从性 在!-0 治疗前产生 8 耐药 将使治疗面临严重的挑战 为防止广泛耐多药的发生 需制定相关政策保护最重要的二线抗结核药物 8* 迫切需要开展! -0 治疗方案评估的临床试验 关键词 结核 治疗 耐药 耐药结核病的治疗 耐药对结核病治疗转归的影响取决于耐药谱和采用的治疗方案 当治疗方案中将链霉素! 和异烟肼 ' 作为核心药物时! 和 ' 耐药将降低治愈的可能性 利福平 86 为基础的短程化疗方案能治愈大多数耐 ' 和 或! 的患者 但结核分枝杆菌同时耐 ' 和 86 时 即耐多药结核病 86 的作用将受到影响!-0 的治疗需要使用二线抗结核药物 二线抗结核药物价格昂贵 不良反应较多且疗 B& 程长 耐药结核病管理给结核病防治规划带来了巨大的挑战 尤其是在资源有限地区 在结核病管理规 $ 划中 预防耐药的产生和防止耐药的扩大 如果耐药 -0 指任意耐药 是在治疗过程中产生的 必须给予正确的 -0 化疗方案 本综述将从讨论 -0 诊断之前的结核病相关治疗开始 进而讨论单耐药 多耐药 耐 种或多种药 但非!-0!-0 广泛耐药结核病 -0 即!-0 同时 8 耐药 以及对种二线注射剂的任 种 卡那霉素! 阿米 *5(,("#(.#(9((&:(.8#,-5$7-D22$%%$7 84D22$% $$7""#(.#((7.

51 耐药结核病管理 &% 卡星 )! 或卷曲霉素 6! 耐药 的治疗管理 对每组进行正确的管理可减少耐药扩大的风险 本文还指出了药敏试验 - 的作用和局限性 这篇综述不能阐述 -0 的所有相关问题 建议读者参考世界卫生组织 3; 耐药结核病管理指南 耐药结核病确诊前的治疗在有能力常规开展结核分枝杆菌培养和 - 的地区 - 结果通常在开始抗结核治疗 个月后获得 然而在大多数资源有限地区几乎无法开展 - 因此 医生通常不知道他所管理的刚开 % 始治疗的患者是否耐药 3; 国际防痨和肺部 2 疾病联合会全球耐药监测项目结果显示 耐药在新患者和复治患者中广泛存在 新患者中任意耐药 ' 耐药和耐多药的比例分别是 %A A 和 A 复治患者耐药的比例更高些 由于耐药较常见 因此 -0 的管理应始于任何结核病治疗 医生应时刻保持 -0 的警惕 在结核病初始治疗和改变方案时应估计 -0 的可能性 目前国际推荐对于新患者 类 采用一线方案治疗 强化期使用 & 种药物治疗 个月 / 继续期应用 种药物治疗 2 个月方案时使用 个月 / 个月方案使用 & 个月 / 对于复治患者使用一线复治方案 类 包括使用 个月 / 接着使用 个月的 /$ 个月的 / // $/ 在强化期 由于菌量很大 耐药菌选择 性扩大的可能性最大 对 ' 原发耐药的新患者 如果在强化期没有服用 & 种药物 可能发展为!-0 如果某地区 类方案失败的患者中!-0 的比例较高 则使用一线药物的 类方案是不充分的 表 列出了影响 类方案失败患者!-0 比例的因素 类方案失败患者中 继续期使用 & 相比于使用 / 的患者!-0 的比例更高 原因 在继续期使用 & 可能导致选择性 86 耐药 而使用 / 则不存在这一问题 因为没有使用!6 尤其是已经对 ' 耐药的患者 全程使用!6 对非!-0 的治疗效果更佳 治疗失败总数减少 使分母 基数减少 在贝宁 随着 年使用一线治疗方案 - - 氨硫脲 治疗失败患者中只有 A 为!-0 在台湾 使用 /&/ 方案 治疗失败患者!-0 的比例为 %A 在秘鲁 有文献报告使用 /& 方案失败的患者中!-0 比例非常高 22A 2 & 和 &A $ $ 越南的一项研究显示 使用 / 方案 治疗失败患者!-0 的比例高达 2A & 患者纳入治疗时约有 $A 的患者已经是!-0 患者 原发!-0 这篇报道促使一篇社论倡议放弃对治疗失败患者使用标准的一线 % 复治方案 然而 同一作者发表的另一篇文献显 2 示复治患者中!-0 比例很低!6 为基础的 个月治疗方案比 2 个月的方案使用广泛 一项 研究证明使用 2 个月方案不良转归的比例 / / 和 // 方案的不良转归分别占 &A 和 A 高于 个月治疗方案 /& 方案不良转归占 $A% 年 个正在使用 2 个月 类方案治疗的国家中 个国家计划使用 个月治疗方案 然而 那些改为 个月全程使用!6 治疗方案的国家应注意 为治疗失败患者提供一线 类复治方案治疗是不足 &$ 够的 尤其是在治疗期间采用直接面视下督导服药的失败患者 因为这些患者中多数可能为!-0 在 - 结果未知时应调整 类方案治 疗失败患者的管理策略 表 ) 类方案治疗失败的新患者患!-0 比例的影响因素 治疗前!-0 的发生率高 原发!-0 强化期获得耐药继续期获得耐药 & 治疗失败者中非!-0 发生频率 在计算失败患者中!-0 的累计比例时影响分母 $ 治疗期间再次感染不同菌株的风险!-0E 耐多药结核病 -0E 结核病 通过药敏试验进行耐药结核病诊断 -0 的诊断依靠 --0 管理规划的实施需要建立 个有质量保证的培养 菌种鉴定和 - 的实验室网络 然而 医生应意识到 - 的不确定性和局限性 首先 ;(( 跨国参比实验室 网络 - 质量保证系统显示出 ' 和!6 的药敏试验结果一致性较高 但其他的一线药敏试验结果可靠性较差 其次 二线药物的药敏试验还没有进行系统评估 体外药敏试验 & 结果可能与临床效果不一致 第三 当耐药率

52 &2 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 较低 A 时 耐药的阳性预测值较低 在资源有限地区建立有质量保证的实验室系统是不易实现的 所以应优先对 -0 高风险的人群开展 - 这个问题已在本学术系列 ( 的文章中出 $ 新的快速分子检测技术如 :( -5!-05* (+*"("#( 德国 和 ';6)+7-0 '((.("*?(,"# 比利时 可以在鉴定结核分枝杆菌复合群!6 耐药 同时鉴定有无 ' 耐药 并可能显著缩短 - 检测周期 在资源有限地区应设法开展快速诊断方法 这些问题在本学术系列中已由 (( 等陈述 % 单耐药和多耐药结核病一些国家正在提高 - 检测能力 即使在资源有限地区 单耐药和多耐药结核病的诊断也将逐步提高 一篇关于初始耐药和结核病治疗转归的系统综述和 分析显示 治疗失败和复发是与初始耐药最相关的因素 治疗过程中可能进一步发展 % 为获得性耐药 最初完全敏感的结核病获得耐药的累计发生率为 2A $A 可信区间 ' $ 相比较 最初为单耐药和多耐药结核病获得耐药的累计发生率分别为 A $A ' &2 和 &A $A ' 2 关于单耐 ' 的治疗转归已有文献报道 在台北 应用全程含!6 的一线方案治疗 个月 2 例单耐 ' 的患者和 $ 例药物敏感患者进行对照 结果显示治疗成功率分别为 &&A 和 %&A 2 一篇近期发表的系统综述报道 单耐 ' 的结核病患者中 更长时间使用 86 与低复 & 发率显著相关 单耐药和多耐药结核病的管理目的是成功治疗患者 避免耐药范围扩大 尤其是!6 耐药 在管理单耐和多耐药结核病时 是否需要增加二线药物 包括 8* 调整方案是医生经常被询问的问题 在改变方案之前需考虑个问题 - 结果正确 完全吗 从收集痰标本到获得 - 结果期间 是否因治疗不充分导致了耐药谱的改变 如 医生错误地应用单药方案或组合较弱的药品治疗 个月 当患者有问题时应做些什么 如 简单的延长当前一线治疗方案疗程足够吗 或者因治疗失败或复发的风险较高是否需改变方案 首先 表型 - 就其精确性 重复性以及与 临床表现的相关性而言存在重要挑战 在没有高质量保证的实验室获得的 - 结果是不可信的 对于耐 ' 的非!-0 患者 在更改方案前应排除是否存在未检测出的!6 耐药 (( 等报道低水平的 但可能临床相关的!6 耐药在 & 液体培养系统中容易遗漏 同样!6 单耐药的结核病患者应考虑排除 ' 耐药 与!6 比较 新的 :(-5!-0 & " 线性探针技术检测 ' 的敏感性较低 而其他的线性探针技术只能检测!6 耐药 其次 获得 - 结果之前的抗结核病治疗可能改变耐药谱 几周至几个月之前收集的痰标本的 - 结果可能不会真实反映更改化疗方案时的耐药情况 应用 / 治疗 个月仍培养阳性的患者 如果最初的来自治疗前收集的痰标本的 - 显示单耐 ' 单耐!6 或多耐药 很可能已对其他的一线药物产生耐药 以至于发生! 第三 当治疗失败或复发的风险较大时应该更改方案吗 如果患者没有开始治疗 比较容易做出决定 如果患者已经治疗几个月 但痰涂片仍阳性且临床症状无好转 则耐药范围可能已经扩大了 单耐药和多耐药治疗方案的调整需认真的进行临床评价 如 - 结果不可靠或没有考虑因药品的进一步暴露可能导致耐药谱变化 则将会做出错误的决定 这对于 8* 尤为重要 因为在!-0 治 &B$& 疗时它起到关键的作用 而细菌经过短期的 && 暴露就可能产生耐药 如果考虑调整方案 对于未确诊的!-0 患者应增加种新药或采用有效的!-0 治疗方案 可防止 8 耐药的发生 单耐药和多耐药管理中讨论的问题同样适用于其他形式的 -0 对于痰菌阴转的患者 延长疗程可减少复发的风险 ' 单耐的疗程应延长至 个月 单耐!6 的患者应延长至 2 个月 多耐药患者根据病变情况可延长至 2 个月 氟喹诺酮类药物耐药结核病 8 耐药结核病主要发生于结核病治疗尤其是!-0 治疗过程中使用 8 &$B& 然而 在一线药物敏感菌株中 以及一线药物耐药但非! &% -0 的菌株中 8 耐药率都有所增加 可能与成人肺炎治疗时广泛使用 8 有关 尤其是使用 8 &2 超过 个疗程时!-0 治疗前已发生 8 耐药的现实对于!-0 的管理是一个严峻挑战 & 8* 可能具有缩短结核病治疗疗程的作用 但随着 8 耐药的快速增长 在确认这种作用之前可能已失去意义 为了保护 8* 需要限制肺炎治疗

53 耐药结核病管理 & 时随意应用氟喹诺酮类药物 以及谨慎使用 8 治疗 -0 不幸的是 国际上还没有就保护 8* 提出明确的建议 #- 管理 3; 推荐种!-0 治疗策略 标准化治疗 标准化治疗接个体化治疗 经验治疗接个体化治疗 根据有代表性的耐药监测数据制定标准化治疗方案 根据既往的抗结核治疗史制定经验性治疗方案 根据患者抗结核治疗史和 - 结果制定个体化治疗方案 表 列出了采用个体化治疗方案时须考虑的必要条件 实验室网络提供有质量保证的快速 - 检测能力和缺乏训练有素的人员是实施个体化治疗的主要瓶颈 熟练度测试证明了! 和 /!0 耐药性检测的局限性 此外 多数二线抗结核药物 - 结果的可靠性存在问题 & 二线抗结核药品的 - 被技术难度所限制 如药品在体外不稳定 以及由于蛋白吸附引起的药效降低 研究表明 二线药敏试验对于可能敏感菌和可能耐药菌存在很多的错误划分 因此 3; 指南没有推荐将二线药敏试验作为常规检查 表 *!-0 治疗时采用个体化治疗需考虑的基本因素 有质量保证的 - - 结果报告周期短尽量获得详细的抗结核治疗史 & 关于 - 结果的解释接受过正确培训 $ 具备设计!-0 治疗方案的能力 综合考虑 - 结果的不确定性和抗结核治疗史!-0E 耐多药结核病 -E 药物敏感试验 $ 药物是否有效不能只根据 - 结果预测 既往用药超过 个月与药效降低相关 即使体外 $B$ - 结果显示药物敏感 某种药物在本国使用的普遍程度 抗结核药物的耐药水平也是在设计方案时应考虑的因素 近期的一篇系统综述显示个 $ 体化治疗的转归好于标准化治疗 因报告的病例多样且转归没有标化 这一结论需慎重地加以解释 如果标准化治疗方案的设计与具有代表性的耐药谱不相匹配 则不会获得理想效果 % 然而个体化治疗要求较高 如果没有综合考虑上面列出的基本因素 将发生治疗错误 在资源有限 实验室能力有限 二线药物还没有广泛使用的地区 对于从没有接受过二线药治疗的患者 好的标准化治疗方案比个体化治疗更有效 即使在能够获得可靠 - 结果的国家 标准化治疗策略也可能优于个体化治疗被选择 这是因为 - 对某些一线药和二线药耐药较难解释 可能误导方案设计 培养为基础的 - 周期较长 某些药物不能进行实验室 - 检测 或在不同的时间检测 尽管如此 对于有二线药暴露史的患者只采用标准化治疗是不够的 需同时考虑既往用药史 采 $ 用其他策略 这对于近期已开始!-0 二线药治疗的国家尤为重要!-0 治疗步骤!-0 治疗包括几个相互关联的步骤 设计 个有效的方案 逐步增加药物至患者最大耐受力 监测和管理药物不良反应 & 监测痰菌阴转情况 $ 识别可能不能治愈的患者 确保治疗依从性直至满疗程 设计 个有效治疗方案!-0 治疗的核心药物包括 种氟喹诺酮类药物 8 如莫西沙星!8 左氧氟沙星或氧氟沙星 ;8 和 种二线注射剂 如! )! 或 6! 虽然在目前的耐药结核病管理指南中没有推荐使用加替沙星 但该药物在孟加拉国已成功用于!-0 治疗 $ 有效的!-0 治疗方案中包括 种或多种口服二线药 四组药 表 但面临药物不良反应的挑战!-0 治疗方案可包括 /!0 和 6) 但只能作为辅助药 ' 尤其是大剂量 2..,' 在!-0 治疗中仍可发挥一定作用 原因有 第一 ' 可以达到的血清浓度可超过低度耐药细菌的最低抑菌浓度!' 第二 乙硫异烟胺 /- 耐药可能与 ' 低度耐药发生于同一突变 在 ) 启动子区 $&B$ 一项研究表明 2A 儿童 ' 耐药为低度耐药 $% 表列出的第 $ 组药物中 氯法齐明在孟加拉国证明有效 利奈唑胺的作用正在研究过程 $2B 中 在结核病治疗中利奈唑胺的所需剂量低于 以前的预期 这可减少严重不良反应的发生 建议如下!-0 治疗方案应至少包括 & 种确定有效或几乎确定有效药物 如 - 显示敏感和 或之前没有应用过该药 应用 种注射药至少 个月 痰培养阴转后应用 & 个月 痰培养阴转后至少治疗 2 个月 然而 这些建议是基于专家的建议以及几年前对患者进行一系列治疗的结果 那时具有强杀菌和灭菌活性的第 & 代 8*

54 $ 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 表 / 抗结核药物分组方法 摘自 3; 组别 第 组 一线口服抗结核药物 第 组 注射用抗结核药物 药物 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 利福布丁 卡那霉素 丁胺卡那霉素 卷曲霉素 第组 氟喹诺酮类药物莫西沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星 第 & 组 口服抑菌二线抗结核药物 第 $ 组 疗效不确切的抗结核药物 未被 3; 推荐为!-0 常规药物 乙硫异烟胺 丙硫异烟胺 环丝氨酸 特立齐酮 对氨基水杨酸 氯法齐明 利奈唑胺 阿莫西林 克拉维酸 氨硫脲 亚胺培南 西司他丁 高剂量异烟肼 克拉霉素 3;E 世界卫生组织!-0E 耐多药结核病 表 0 二线药常见不良反应 摘自 3; 药品名称乙硫异烟胺 丙硫异烟胺 6) 环丝氨酸 特立奇酮卡那霉素 阿米卡星 卷曲霉素氧氟沙星 左氧氟沙星 莫西沙星 不良反应胃肠功能紊乱 医源性肝炎 甲状腺机能减低胃肠功能紊乱 医源性肝炎 甲状腺机能减低神经和精神障碍 头痛 兴奋 抑郁 惊厥 自杀倾向注射部位疼痛 低钾和低镁 肾毒性 耳毒性 外周神经病变通常耐受性较好 偶尔出现胃肠功能紊乱 关节痛 尚未发明 第 & 代 8* 对!-0 治疗的作用还没有完全阐明 有证据显示 它可缩短没有二线药治疗史的!-0 患者的疗程 $ 逐步增加药物至患者最大耐受力不良反应的高发生率是!-0 治疗过程中 B 的挑战 需对卫生工作者进行不良反应识别和管理的培训!-0 治疗初期不良反应管理包括以下措施 78 和注射剂应在治疗开始时引入 如果适用的话 应与 /!0 和 6) 一起使用 7 增加一种口服二线药 如 /- 同时应用上述 中药物时 应考虑增加剂量 药物剂量递增 和 或每日剂量分 次服用 一旦患者能够耐受口服二线药分次服用剂量 通常在几天内 可试用一次服用每日剂量 7 增加其他二线口服药 如环丝氨酸 特立奇同和 或 6) 如果需要 可同样考虑剂量递增服用 不良反应的监测和管理表 & 列出了二线药物常见的不良反应 图 显示了因不良反应需从治疗方案中剔除该药的! -0 患者比例的部分研究 图 显示了所需剔除药品 从事!-0 管理的医务人员应熟悉二线药的不良反应 应进行系统的和及时的监测 以下 类不良反应应常规监测 图 ) 需要替换药物的!-0 患者比例 数据来自如下研究 : -#. -( $ #(*( &? 和 -5* 2!-0E 耐多药结核病 7 临床症状筛查发现常见的不良反应 皮疹 胃肠道症状 精神症状 黄疸 耳毒性 听力检测 外周神经病变和电解质紊乱症状 肌肉痉挛 心悸 7 实验室检查发现隐匿的不良反应 血清肌酐 氨基糖苷类 6! 钾 氨基糖苷类 6! 促甲状腺激素 氨硫脲和 6) 肝酶 '6) 氨硫脲 血色素 白细胞计数 血小板计数 利奈唑胺 及根据用药情况进行其他检测 药物不良反应管理的关键原则是 当发生轻微不良反应时应消除恐惧 树立信心 当发生威胁生命或引起重要器官损害的不良反应时 剔

55 耐药结核病管理 $ 图 * 氯法齐明 环丝氨酸 /-6- 和 6) 因不良反应从治疗方案中剔除患者的比例 数据来自如下研究 : -#. #( & & -( $ #(. & /-E 乙硫异烟胺 6-E 丙硫异烟胺 6)E 对氨基水杨酸 除引起不良反应的药物 治疗初期和随访患者时 不良反应宣教是不良反应管理的一部分 关于!-0 转归的几项研究报告了患者丢失率较高 韩国 A A B& 台湾 A & 法国 A $ 拉脱维亚 A $ 服药数量多 治疗周期长和不良反应是患者丢失率较高的原因 正确的不良反应管理是获得!-0 治疗成功的关键 监测痰菌阴转情况目前推荐强化治疗期间每月进行痰检查 大部分患者 几乎所有儿童在个月内痰菌阴转 多 & 数成人患者在 个月内痰菌转阴!-0 治疗几个月后痰菌持续阳性提示治疗失败风险较高 目前对于痰菌持续阳性的患者在第几个月时应调整 方案还不清楚 这将根据患者情况 -0 治疗史 和使用的方案确定 痰菌持续阳性或阴转后复阳的患者不应一直采用最初制定的方案继续治疗 我们的经验提示 当治疗 个月后病情仍没有改善时 应考虑更改方案 广泛耐药结核病 -0 的管理原则与!-0 相同 因 -0 的定义并不是对所有的二线注射剂耐药 故治疗时应使用最恰当的注射剂 对 ;8 耐药菌 % 株!8 可能还保留部分效果 一些研究显示治 2 疗方案包括!8 时转归较好 在 -0 治疗方案中可包括种口服二线药 如果患者对这些药物敏感的话 必要时方案中可采用表列出的第 $ 组药物! 和 -0 的治疗转归几项研究报告了!-0 的治疗转 &B&& $ 归 转归良好的患者比例从 %A & 到低 $ 于 &A 不等 然而这些研究存在一些影响转归报告的因素 如!-0 患者结核病治疗史不同 部分患者从未接受过结核病治疗 部分患者则使用过一线抗结核药物或二线抗结核药物治疗 一 & 些研究只报告了完成随访患者的数据 其他的 $B& 研究则报告了完整的队列 虽然标准化的!-0 治疗转归定义使国际间!-0 治疗转 归可以进行比较 但对于治疗失败定义解释仍存在 不同 尽管存在这些局限性 但一致认为二线抗结核药物治疗史 大量抗结核药品暴露史 8 耐 &B& 药和 8 用药史是与不良转归密切相关的 -0 治疗转归与!-0 相比通常较 %B% 差 近期发表了一篇关于 -0 流行和临 %& 床管理的系统性综述 同样 -0 定义不包括对所有二线注射剂耐药!8 对 ;8 耐药菌株部分有效 在一些样本量较小的研究中 在 ' 感染水平较低地区 -0 治疗转归与!-0 2%$ 相当 儿童耐药结核病儿童耐药结核病通常由成人耐药肺结核密切接触者传染 但一些年长的伴有空洞肺结核的儿童可 % 能由于治疗管理不善而获得耐药 成人 -0 通过结核分枝杆菌培养和药敏确诊 但儿童结核病因初期含菌较少经常培养阴性 因此 对于儿童患者出现以下情况时应怀疑 -0 与成人 -0 患者密切接触 与治疗失败 复发或死亡 的成人肺结核患者密切接触 - 结果未知 儿童患者对一线抗结核药物治疗无效或病情加 %% 重 如果儿童患者高度怀疑为!-0 但没有经培养和药敏证实 此时应该在没有培养和药敏试验结果的情况下对患者给予恰当的经验性! -0 治疗 然而 应尝试各种办法获得痰标本进行 培养和药敏 以明确诊断 成人和儿童的 -0 管理原则相似 但通常因儿童含菌量较少 管理在某些方面有所不同 对 %% 于儿童最重要的原则是 7 如果不能获得患儿的结核分枝杆菌分离物 应根据儿童密切接触的成人 -0 患者 - 结果进行治疗 7 至少使用种 最好是 & 种或以上对儿童或成人传染源敏感的药物 只适用于早期原发病例的患儿 7 监测儿童成长变化 根据体质量变化调整

56 $ 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 药物剂量 &7 每次随访时患者 父母 医务人员应接受关于不良反应 治疗周期和治疗依从性的重要性的咨询 $7!-0 早期儿童患者 局限于肺门淋巴结或肺结核早期 :#( 可能只需治疗 $ %2% 个月 7 对儿童进行微生物学监测是很重要的 但随访时通常较难进行培养或培养结果经常阴性 临床观察和胸部 线摄片有助于随访 虽然儿童与成人采用相同药物治疗时不良反应较少 仍需要谨慎监测 因为儿童不良反应评价较成人更加困难 在青少年 来自同龄人的压力和医患沟通不畅是导致治疗丢失的额外因素 个人经验 由于疾病广泛或初级卫生门诊不希望每日对儿童注射治疗 儿童在!-0 和 -0 初期通常住院管理治疗 因传染源治疗依从性较差 对于儿童是否应该住院治疗 母亲或医务人员提出质疑 在一些地区 允许对儿童进行二线注射药治疗 注射期后如果社会环境和儿童临床情况允许 可在初级卫生门诊进行每日 ;- 然而来自秘鲁的一项研究显示 多数!-0 儿童患者不允许 2 在医院管理 而是在社区进行 ;- 治疗 关于儿童!-0 患者治疗转归的数据有限 一项来自秘鲁的基于社区治疗为基础的研究显示 2 2 例患者中有 例治愈或完成治疗 在南非开普敦 例通过培养确诊的!-0 的儿童患者治疗转归较好 & A 例死亡 多数儿童临床 %2 治愈 需要更多的数据比较儿童!-0 患者合并 ' 感染和未感染 ' 及其他特殊类型儿童结核病的治愈情况 一项研究显示!-0 结 2 核性脑膜炎与高死亡率相关 儿童一些特殊情况 如气道淋巴结阻塞 心包积液引流 阻塞性脑积水脑室腹腔分流术插管 此时即使是药物敏感结核病仍需外科手术治疗 % 感染和耐药结核病一些主要在工业化国家研究机构的研究表明 ' 感染与耐药相关 但在其他一些研究中这一观点还没有证实 尤其是在 ' 患病率极高的非 2 洲 在 3*(5 家主要的转诊医院开展的一项历时超过 年的监测显示 耐药结核病和儿童 ' 感染之间无显著关联 尽管 ' 感染儿童更 %2 多常有结核病治疗史 ' 感染患者中的!-0 治疗面临巨大挑战 因为患者每天需要服用大量的药片 抗病毒药物和二线抗结核药物之间存在潜在的不良反应叠加效应 近期来自莱索托的一项研究 在 ' 感染的成人中对可疑!-0 患者提供早期的经验性治疗和社区为基础的!-0 治疗 短期的治疗转归显示培养阴转率超过 A 死亡率较高 治疗期间合并 ' 感染死亡率 2$ A 而未感染 ' 者为 & A 2& 然而 ' 合并 2$B2-0 患者治疗转归令人担忧 关于二线抗结核药和抗病毒药物之间的相互作用的研究还不充 2% 分 预防!-0 传播的感染控制 特别时制度化的感染控制是另 个重要问题 将由, 等在本系列讲座的另一篇中阐述 新 药近期发表的一项随机对照研究报告了一种新药 22 -!% 的预期结果 在研究中 &% 例新诊断的!-0 患者随机分为 -!% 治疗组或安慰剂组 同时联合应用由 $ 种药组成的标准二线抗结核治疗方案 在标准方案基础上增加了 -!% 治疗的!-0 患者较增加安慰剂组患者痰培养阴转时间明显缩短 6)2& 和 ;6%2 是正在临 2 床试验 期的另外 种新药 6)2& 抑制分枝杆菌细胞壁霉菌酸和蛋白质生物合成杀死结核分枝杆 菌 在结核鼠类模型中 6)2& 增强了!6 和 或 6) 的杀菌活性 在结核病鼠类模型中 与抗结核一线药物!6' 和 6) 方案比较 6) 2& 与!8 和 6) 联合应用病鼠治愈更快些 提 示可缩短结核病治疗疗程 其他几种化合物正在研究过程中 然而 没有一种药物可在近几年内广泛使用 结 论在!-0 管理中仍有几个关键性问题待解决 二线药敏试验可靠性问题在!-0 患者正确管理中尤为关键!-0 治疗的临床试验十分紧迫 这不仅是为了进一步明确治疗药物数量和疗程 也是为了减少严重不良反应发生 此外!-0 治疗失败定义应明确 以便于医生判断什么时点应调整 -0 治疗方案 为控制 -0 急需制定关于保护 8* 的国际提议 弭凤玲译 刘宇红审校 本文编辑 范永德

57 耐药结核病管理 $ "!"#*()(()17'(+("+(,.** ("(#*5(**#"*"##5 + 5("**7) >*5*2 & B&7 /*5(!)16:7(,,*# "* "##5 +,.**( "**7 -("*("(*71)!) 2 $%B$&$7 3,#;.((7:,(*+#5. "(.(+,.**("**7/.("5,273;-!-02&7:( >?(,3;27 & #(/(,!17-((, "(**+$5(*?#,.**( "**7) 1 *5!,& B7 $ (*(-7(" "+(,>,*,(+,.**( "**(>*5">"#*,7( "$ $ 2B 7 -#.--> -7-#(+,.**("**( -7 /(.1!, &$%B%&7 % F6:8, 6"178* (,"*+">(**+*(,,*,*"(,(,. (+"#(""**5(*((" #*,(67(" $2B27 2-5*-/:55!'78* (,"*+">(**+(.,.**( "**"#*,(#6#55(*76!, $7 #(*(/.*>(3(7!,.**("**(.((*",*(.*7/.'(+"*2B%7 9? 33#( (. 75> *+>+4"((, +4"((#(+,.**("**76(**+ *5">*,+ (.(.7#* & &%B&27 :!'*(!!,*()3)"*( *.#17-(+%5(*?#5 ("****(*(,(,+5"(7 /(.1!, 2$%B$7 (( ),!)*)60* ('6*87**+*(,,*,.(+,.**("**(0(.,*#7'(1- "(.*&2$B$%7!(" 0(16"* /7( *,#5+,.**("**( 67 /(.1!, &2B27 & 0.*!:(6/)7-(+,.**("**((8("*"( 5(*,55"#7('(+"*$&2B %$7 $ #(.9(()(1)7!>(.+?,?#>,("(,"(>**#"#(.*+! -0 /,7'(1-"(.*2%7 3,#;.((75+#(.+# 3;.*+"(-073;-!-0 %$7:(>?(,3;7 %? 36!;4,;!(!(*7'(,. **(" (, "** ( "* **">? (, (**7)(('((!, 2& B&7 2 3,#;.((7-#3;')-: 6"( )(-"**. **(" > ("7)("**,.**("(#?,7 5( 73;-0& & 7:(>? (,3;&7 3,#;.((7-#3;')-: 6"( )(-"**. **(" > ("7)("**,.**("(#?,7 5(&73;-!-02 &7:(>? (,3;27 3, # ;.((7-(+"**.,(*+((5.*7,,73; :(>?(,3; 7!"#*( )7 0*" "#(** + "##57 #*%% 55%%B%27 -"< ))(.(:((+(!.* 0#876>("+5(,"<,** (" + # #"" ("**,.*(0((+*+*#"*"## 57'(1-"(.* &B&%7 #(. 9* 1(.!( -6# -7 )("**,.**("(.( "**5(*(+"(( *!,)**"& &B&$7 & >1)55("#!!0( 10"!7(*.*?#(+*( "**#5+*7'(1-"(.*$ &B&7 $ 0"!8(10(17*(. (+ (, +">," *>, *# "*"##55.*,(+5*(*?#,.**("**7'(1-"(. * &2B&7-3(-0.,+!37. **("(.+(,5*"**+"** *#*(,,(.(,<'(1- "(.* %B7 % /*5(!)7-(,(#*(,,(.(?# +*(,.*++* +*(,, (/,7'(1-"(. * % %B (*8:1( -.* 00.,+!37. **(" (. *5*>"**5(*( #!(# (7'(1-"(.*B7 1(,()(( )1/(*()7-?2(#. (*+"##5+(+(?,.(*, 5("**((( "( (,*,7("& &&&B$7 3,#;.((7:"**"( *>("5(((.+(("(.7 3; 5%7 3;-!-!% %7 :(>?(, 3;%7 *('7-"**(5"?#* #*"7'(1-"(.* 7 17.**"5 *(. ( "** #,*(,+**7/ *51$ $$&B$7 *)#(!/*5(!>.(!7 **("5.+,.**"5*(.+ ##""(# 3;')-5 ((+("?+>(,*+ 5+"("*(.&27'(1-"(.* %&2B%$7 & 1/*5(!))7'**"(,(( "**,.**"5*(. *5(,("7'(1 -" (. *&2$%B $27 $ (1)7!,.**("**5,.*+"*(,"*+(,(.7'(1-"(. *&2B 7 (.'?(.))6!7:(-5!-0* **+#,.(**+,.*("** (**7/*512 $B%&7 % (()!()6(17.(**+,. **("**(,5,+,"(7 '(1-"(.*&B& !#(.9#(.'(-6#

58 $& 国际结核病与肺部疾病杂志中文版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

59 耐药结核病管理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

60 "!!!!""#$%&'% 待解决的问题 肺部疾病年系列主编 1#(87! 在本期的 肺部疾病年系列中 读者有幸了解到来自世界不同地区的 组专家均认为极度贫困和由其衍生出的营养不良 居住过分拥挤或无家可归 吸毒成瘾和获得卫生保健服务不足是结核病 包括不断增加的耐多药 广泛耐药结核病 存在和传播的主要原因 0( 和 5*# 博士通过由古至今的历史进程得出上述结论 并提出以 新思维 来应对未来的挑战 相对而言 *#> 和 8 博士通过对近期有效的和失败的治疗策略进行回顾 提出以 脚踏实地 的方式最终控制这一可治愈的疾病 如果不对贫困加以控制 结核病将就会继续肆虐 而且 经验告诉我们如何卓有成效地在既往高结核病负担 低收入的地区动员资源来控制耐药结核 现在是应用这些经验教训的时候了 系列主编 1#(87! /#(+&7" 结核病与贫困 能够 应该 做什么 0)$(0.'&+%'$,-#+,('0.+%#'0.)$'%$ 22$%+,+4 7 2#0 7 9+(0.,'5$+.,#(&$%($4%&$&,'+$'%4?)$+,'4'0,#6&(+4 7 '&%,$%,$'&'$,#&(4 %&$&,'''%,'4''%,'4?%,+&'4+%++ 历史背景 全球结核病发展史经历了 & 个阶段 每个阶段的结核病负担均因经济状况的不同而发生着变化 表 目前 我们正处在全球结核病防治的关键和决定性时期 我们也许会问第五个阶段对人类意味着什么 我们不仅面临着应对日趋严重的耐药结核病 摘要问题 而且还要共同努力面对结核病给全球带来的挑战 长期的贫困必然会影响治疗效果 使其变得错综复杂 由于严重的贫困是人为因素造成的全球政治经济问题 因此 我们有理由相信人类最终能够控制导致结核病的这一威胁 何谓贫困 贫困意味着物质上 社会生活和情感上的匮乏 包括缺少经济来源 缺乏教育 缺乏基本的生活保障 例如食物 水和卫生设施 以及缺乏对自己的生活和有收入来源的家庭成员的掌控 绝对 贫困是指生活条件极度恶劣而导致营养不良 未能接受教育 疾病 龌龊的环境 高婴儿死亡率和低人均寿命 贫困带来的不仅仅是物质上的缺乏 还有社会排斥 这与歧视相关 并贯穿于广泛的社会活动中 而最终给人类健康和幸福带来不利影响 *5(,("( 0(8"+ #"("*(>*+5-?(;*>%$# )+"7-D%&7*(7("7"7*7((7"

61 结核与贫困 $% 表 ) 结核病的 & 个阶段 第 阶段 2 世纪的欧洲 结核病死亡人数占所有死亡人数的 A 英国每年结核病死亡率为 $ 万 在那个时期 结核病的病因不明 且无特别有效的治疗办法 伴随着与工业革命相关的生活条件的改善 到 22 年 科赫发现结核分枝杆菌的那一年 英国的结核病年死亡率已逐步下降至 万 到 世纪 & 年代 当一线抗结核药开始使用的时候 结核病死亡率进一步下降到 $ 万 这一趋势表明了结核病的社会基础性 有必要更加深刻地认识到这一点 并应用于当今的行动中 第 阶段 世纪 年代中期 有效治疗方案的开发 成熟的医学技术带动了药物开发和临床试验的发展 以证明短程联合化疗的有效性 医学 管理和政治的发展促进了这些治疗方案在英国和其他国家的广泛应用 使发达国家的结核病死亡率进一步下降到 $ 万 第阶段 世纪 年代末及 世纪初 结核病死灰复燃 以及耐药 广泛耐药结核分枝杆菌株的增多 这是一个最悲哀的时期 是从能够有效地治疗结核病又重新回到对其无能为力的开始 在发现有效的结核病化疗的同时就意识到了耐药的可能性 然而对耐药的警觉和担心被大大地忽视了 世界卫生组织 年度报告 耐药的出现也是政治和全球卫生机构的责任 因为忽略了确保在全世界范围内应用有效治疗方案的资源的可得性 自 世纪 年代和 % 年代以来 正当有可能在全球消除结核时 全球经济和卫生出现了很大分化 且在这个过程中忽略了结核病给全球带来的威胁 现阶段 世纪 2 年代初 ' 的流行导致了活动性结核病发病率的升高 ' 阴性的结核分枝杆菌感染者一生患结核病的几率为 $A 而同时感染 ' 和结核分枝杆菌者一生患结核病的几率超过 $A 因此 全球每年新发结核病患者人数从 年的 万上升到 % 年的 万 随着 ' 的继续传播 与 ' 相关的结核病疫情也将上升 此外 耐药 广泛耐药结核病的复杂性 每例患者的治疗费用是普通患者的 倍 且疗程长 药物不良作用大 目前正使得结核病在发病率和患病率最高的贫穷国家有可能成为不治之症 'E 人类免疫缺陷病毒 相对贫困和绝对贫困始终存在于人类社会中 随着过去 $ 年精英阶层财富的迅速增值 相对贫困变得愈加突出 在 世纪初 世界上最富有的 A 的人口所拥有的财富是最贫困的 A 人口的 倍 但这一比例已今非昔比 即从 年代的 倍 年代的 倍 上升到 年的 & 倍 绝对贫困仍然是个难题 其程度愈发严重 %$ 年到 $ 年间 世界极贫困人口数量翻了一番 超过半数的世界人口年收入低于 美元 超过 & 的全球人口生活在绝对贫困线以下 即日均低于 美元 图 在发展中国家的 && 亿人口中 超过半数的人口缺乏卫生设施 超过 A 的人口缺乏干净的水和必要的药品 几乎 & 的人口营养不良 生活在美国的人口占世界人口的 $A 但却占有了 $A 的全球年度卫生支出 美国的年人均卫生保健支出超过 $ 美元 占国内生产总值的 %A 而非洲最贫困国家的年人均卫生保健支出不足 $ 美元 低于国内生产总值的 A 差距十分显著 贫困的概念早已超出了经济范畴 在此不再赘述 & 来源 ## 版权 2(,>(* "(*7 图 ) 全球处于不同贫困水平的人口百分比 贫困与健康绝对富有和相对富有均对健康产生影响 在工业化国家 并非最富有的人拥有最健康的身体 而那些介于贫富之间的有最小收入差级的中间阶层身

62 $2 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 来源 3,!55 图 2 和图 %& 版权 )' 集团 #+, 大学和密歇根州大学 可以登陆以下网址在线观看彩色地图 #5???7(.("(("7""((,,& 图 * 上图 全球贫困分布图 地区范围和贫困程度的比例下图 全球结核病分布图 地区范围和结核病程度的比例 体最为健康 $ 虽然在年人均国民生产总值超过 $ 美元的国家 财富和健康之间呈非线性关系 但这一关系的存在和较大收入差异的影响 强调有必要审视健康和疾病与社会经济状况的密切联系 贫困直接导致约 的全球疾病负担 贫困导致疾病 疾病进而又会降低劳动能力和加剧贫困 $A 的结核病患者和 2A 的结核病死亡发生在发展中国家 图 由于 %A 因结核病死亡的患者为 $& 岁之间的青壮年 因此结核病给国家的经济带来直接影响 治疗依从性差是个主要问题 治疗依从性差和失访的部分原因是贫困人群面临的艰难选择 每日挣钱的需要 养家糊口的责任 以及将药物滥用作为应对贫穷的一种方式 解决这些问题需要社会支持 而这种支持在超负荷工作和人力资源匮乏的卫生系统中很难实现 % 诊断 是社会的失败 而非医学上的失败综上所述 针对为什么结核病发病率和死亡率在许多贫穷国家不断升高 为什么会出现耐多药结核病等问题 我们可以给出正确答案 即更多的是