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耶奇宗
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1 中国人兽共患病学报２０１８,３４ ( １２) １１３７ Ch J Z 实验研究 DOI: １０３９６９/ １００２２６９４２０１８００１９８结核病专科非结核分枝杆菌肺病菌种分布及病例特点研究杨栗坤,曹摘要:目的彦,曹艳龙,孙雯娜,贺熊,王心静,王仲元研究３０９医院结核病研究所接收的肺病病人中非结核分枝杆菌 ( NTM)肺病的菌种分布及病例特点,为临床诊断提供思路.方法收集３０９医院结核病研究所临床实验室２０１４年９月至２０１８年３月非结核分枝杆菌阳性报告,根据２０１２年版中华医学会«非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识»建立确诊 NTM 肺病组,研究 NTM 肺病组中 NTM 的分布特点;根据 NTM 肺病组病例的年龄性别地域和发病时限建立配对肺结核组,研究两组病人基础状态的差别. 结果 NTM 阳性１０８例,分离率为４６６.确诊 NTM 肺病７２例,分离率为３１０, ９０病例来自华北和东北地区. 包括胞内分枝杆菌 ( ３３/７２,４５８ ),龟/脓肿分枝杆菌( ２７/７２,３７５ ),鸟分枝杆菌 ( ７/７２,９７ ),堪萨斯分枝杆菌 ( ３/７２,４２ ),蟾蜍分枝杆菌( ２/７２,２８ ).NTM 肺病患者明确诊断用时平均２７８±３０８个月;平均年龄６４１±１８０岁;男女比例１８８１; ８０岁组全部为男性, １１/１３为龟/脓肿分枝杆菌肺病; NTM 肺病患者的基础性呼吸系统慢性疾病发生率高于肺结核病患者,差异有统 χ２４ χ２１０计学意义( １４１, P ００４２);女性 NTM 肺病的基础性支气管扩张发生率显著高于男性 NTM 肺病患者 ( ２７７, P ０００６).龟/脓肿分枝杆菌肺病平均年龄７５２±１４８岁,胞内 NTM 肺病患者平均年龄５９９±１７０岁,这两种肺病的年龄分 χ２１４布差异有统计学意义( ８３２, P ００１１).结论华北东北地区主要的 NTM 肺病致病菌是胞内分枝杆菌和龟/脓肿分枝杆菌; ４０岁之后 NTM 肺病发病率随年龄增多; ８０岁之后以龟/脓肿分枝杆菌为主;女性 NTM 肺病发病年龄相对小,基础性支气管扩张是女性 NTM 肺病的易感因素; NTM 肺病明确诊断用时长,分枝杆菌核酸检验可以显著提高诊断效率. 关键词:非结核分枝杆菌肺病;肺结核;高龄;诊断中图分类号: R３７８９１文献标识码: A 文章编号: １００２２６９４( ２０１８) １２１１３７０５ S d h b m b m gd b d p m p YANG L k,cao Y,CAO Y g,sun W, HEX g,wang X g,wangzhg ( I Tb R h, h３０９ h H p PLA,B g １０００９１,Ch ) Ab :T d d h NTM gd p m Tb R hi ３０９ H p,d p v dd g d d,ntmp v p m Sp mb ２０１４ M h２０１８w d m htb R hi ３０９H p A d g hc hd g dt m N b M b D pb hdbch Md A ２０１２,NTM gd g pw b hd,d h h NTM w d d Thp dp m b g pw b hd d g hg, x,g g ph dd hntm gd g p Thd g hw pw d R hwd h １０８ w p v NTM,d h p w ４６６ S v w g w hntm gd w md, h p w ３１０ M b m ( ３３/７２,４５ p ８ ),M h /b ( ２７/７２,３７５ ),M v m ( ７/７２,９７ ),M k ( ３/７２,４２ ),dm xp ( ２/７２, ２８ )w dd Thp v gd g mw ２７８±３０８ m h,v ggw ６４１±１８０ ; h m m w １８８v,b ０７９ h ６０gg p A hp h ８０gg pw m,d １１/１３p w M h /b Thd g d h p p w h NTM d 国家自然科学基金( N ８１７０１９７４),杨栗坤,曹彦同等贡献 gd w h h h p w h p m gh 作者单位:解放军第３０９医院结核病研究所,北京１０００９１４１４１,P ００４２) Thd g d b h w 通讯作者:王心静, Em :x g１５１６３ m; b, h d w (χ２ g

2 1138 中国人兽共患病学报 2018,34(12) ghghmntmgdhhmp(χ 2 =10.277,P=0.006).Thmgp whm.h/bgdw75.2±14.8,whhwgd(χ 2 =14.832,P=0.011)mh pwhm.gdwhhw59.9±17.0.i,hmphgntmgd NhChdNhChM.dM.h/b.ThdNTMgdG whg40d.m.h/bhmmmphg80d.thmp g,dgbhpdpg.ntmgdhgdgd,dmbg dgmpvhdg. Kwd:Gbmbmgd;b;dvdg;dg SppdbhNNSFdCh(N ).YgLGkdCYbdq h. Cpdgh:WgXGg,Em:xg15@163.m 非结核分枝杆菌 (NTM) 肺病近些年得到较多的关注, 文献报告的发病率逐年提高, 但各地报告的主要致病的非结核分枝杆菌菌种不同, 人群分布特 [1G2] 点不尽相同, 肺病的表现形式也发生改变. 我国是肺结核高发国家. 痰涂片抗酸染色仍是肺结核病的基本的诊断方法, 而 NTM 和结核分枝杆菌在镜下无法区分,NTM 肺病的症状和胸片表现与肺结核也不易鉴别, 故 NTM 肺病被误诊为肺结核的概率非常高, 一方面增加了结核病的控制困难, 另一方面极大地危害到 NTM 肺病病人的预后. 309 医院结核病研究所接收的病人主要来自北京和河北等北方省市, 同时接收所有北京部队的结核病病人, 其中部分病人是高龄气管插管患者. 我们研究了这个群体 NTM 分布特点和病人的基础状态, 以期增加 NTM 肺病的流行病学资料, 并为临床提供更多的鉴别诊断依据. 1 对象和方法 1.1 研究对象 309 医院结核病研究所临床实验室 2014 年 9 月至 2018 年 3 月非结核分枝杆菌培养阳性的病例 ( 根据 2012 年版中华医学会 «非结核分 [3] 枝杆菌病诊断与治疗专家共识» 的诊断标准 ) 纳入确诊 NTM 肺病病人 ; 根据 NTM 肺病组病例的年龄性别和发病时限, 在同时期培养阳性的病例中, 纳入肺结核病人. 1.2 研究方法分枝杆菌快速培养采用美国 BD 公司的 MGIT960 分枝杆菌液基培养检测系统, 按操作说明进行. 阳性培养结果首先进行 PNB TCH 鉴别培养, 对 PNB 鉴别培养阳性的菌株进一步采用北京博奥生物公司的分枝杆菌芯片检测系统进行菌种鉴定. 统计分析 NTM 肺病病人在同时期分枝杆菌培养阳性的病例中的比例和 NTM 的分布特点, 分析 NTM 肺病组和肺结核病组基础状态的差别. 1.3 统计方法应用 SPSS13.0 软件对计数资料进行 χ 2 检验, 对于 1/5 单元格理论频数小于 5 的数据进行 Fh 确切概率法检验, 计量资料用均数 ± 标准差表示, 使用检验,P<0.05 为差异有统计学意义. 2 结果 2.1 NTM 肺病分离率和诊断时长 2014 年 9 月至 2018 年 3 月痰或支气管灌洗液培养阳性病例 2319 例, 其中 NTM 阳性 108 例, 分离率为 4.66%, 其中确诊 NTM 肺病的 72 例, 分离率为 3.10%. NTM 肺病病人明确诊断用时最短 0.2 个月, 最长 108 个月, 平均 27.8±30.8 个月,2017 年之后的新发患者的平均诊断时间 4.3±4.9 个月. 2.2 NTM 分布特点菌种及比例 72 例 NTM 肺病,33 例胞内分枝杆菌 (45.8%),27 例龟 / 脓肿分枝杆菌 (37.5%),7 例鸟分枝杆菌 (9.7%),3 例堪萨斯分枝杆菌 (4 2%),2 例蟾蜍分枝杆菌 (2.8%) NTM 肺病患者年龄分布 NTM 肺病患者平均年龄 64.1±18.0 岁. 设置每 10 岁一个年龄段. 20~30 岁有 5 例 NTM 肺病, 而 31~40 岁年龄段内只有 1 例.40 岁以后 NTM 肺病病例数随年龄段提高而增多, 在 71~80 岁年龄段达到最多. 具体到最多见的 3 种 NTM 肺病, 呈现出不同的年龄分布特点. 龟 / 脓肿分枝杆菌肺病患者例数随年龄的增长而增长, 平均年龄 75.2±14.8,>80 岁组病例数占 40.7%. 而胞内 NTM 肺病患者平均年龄 59.9± 17.0, 例数在 61~70 岁年龄段最高, 占 27 3%, 这两种肺病的年龄分布差异有统计学意义 (χ 2 =14.832, P=0.011). 鸟分枝杆菌肺病的发病年龄则相对小, 见图 NTM 肺病性别分布比例男女比例总体上

3 12 期杨栗坤等 : 结核病专科非结核分枝杆菌肺病菌种分布及病例特点研究 1139 图 1 NTM 肺病年龄分布 Fg.1 DbgpwhNTMgdG 为 1.88, 胞内分枝杆菌肺病为 1.75, 龟 / 脓肿分枝杆菌肺病为 2.86, 两种主要的 NTM 肺病的性别分布差异无统计学意义 (χ 2 =0.616,P=0.433). 龟 / 脓肿分枝杆菌肺病中 >80 岁的病人均来自军人老年病房, 均为男性, 去除这个因素, 龟 / 脓肿分枝杆菌肺病男女比例为 1.29, 总体男女比例为不同年龄阶段, 男女比例不同,<60 岁, 女性多于男性, 男女比例 0.79;60~80 岁, 男女比例差异无统计学意义 (χ 2 =3.229,P=0.069) 2.3 NTM 肺病与肺结核病两组病人的基础疾病 NTM 肺病与肺结核病两组病人的基础疾病基本可以归纳为呼吸系统慢性疾病和免疫相关疾病, 种类和例数见图 2.NTM 肺病患者的基础性呼吸系统慢性疾病发生率高于肺结核病患者, 差异有统计学意义 (χ 2 =4.141,P=0.042). 胸部 CT 影像诊断合并支气管扩张或肺气肿的病例数在两组间亦有差别, 但无统计学意义 (χ 2 =3.766,P =0.052). 免疫相关疾病基本是糖尿病恶性肿瘤和自体免疫性疾病, 其中肺结核患者的基础糖尿病数量多, 但在两组间的差异无统计学意义 (χ 2 =3.094,P=0.079). NTM 肺病不同性别患者的支气管扩张的合并诊断率不同, 见图 3. 采用 Fh 精确概率法检验, χ 2 =10.277,P=0.006, 女性 NTM 肺病的基础性支气管扩张发生率显著高于男性 NTM 肺病患者. 20~30 岁的 5 例 NTM 肺病中 ( 男女 =2 3), 女性中 2 例有多年的支气管扩张病史,1 例是慢性活动性乙型肝炎患者 ; 男性中 1 例没有详细的病例记录, 另 1 例是重度再生障碍性贫血患者.31~ 40 岁年龄段内的 1 例堪萨斯分枝杆菌肺病患者, 发现肺病之前 1 年在整形美容科做过假体植入术. 3 讨论 309 医院结核科具备综合性和专科 2 个特点, 接收的病人以北京地区为主, 基本覆盖河北山西图 2 NTM 肺病与肺结核病两组病人的基础疾病种类和例数 Fg.2 UdgdpwhNTMgdG gb 图 3 NTM 肺病不同性别患者的支气管扩张的合并诊断例数 Fg.3 Dbhdgbwm dmpwhntmgd 内蒙辽宁黑龙江等省市, 因此分枝杆菌肺病病例具有一定的华北东北病人的代表性 ; 同时负责北京地区的军人结核病人的诊疗, 病例特点与其他结核病专科比较可能存在一定的特殊性. NTM 作为环境微生物广泛存在于水和泥土中, 但是某些 NTM 可以是人的致病原,75%~94% [4] 的人 NTM 病表现为肺病, 过去 20 余年, 世界范 [5G6] 围内的 NTM 肺病的发病率升高. 常见的致病性 NTM 包括鸟分枝杆菌复合群 (MAC, 主要包括鸟分枝杆菌, 胞内分枝杆菌 ), 堪萨斯分枝杆菌, 龟 / 脓肿分枝杆菌复合群 ( 主要包括龟分枝杆菌, 脓肿分枝杆菌 ) 和偶发分枝杆菌, 这些 NTM 对生存环境要求极低, 能够在土壤灰尘市政自来水和蒸馏水中生长, 对温度的耐受性强, 并能抵抗有机汞氯 2% [7] 甲醛和碱性戊二醛等常用消毒剂. 在不同国家和一个国家的不同地区 NTM 肺病致病菌种构成不同. 日本 MAC 占比 85.9% [8]. 韩国的 MAC 和脓肿分枝杆菌分别占 45.3% 和 42 2% [9]. 台湾北部地区主要是 MAC, 而台湾南部地区虽然

4 1140 中国人兽共患病学报 2018,34(12) 主要是 MAC 和龟 / 脓肿分枝杆菌, 但是堪萨斯分枝 [10] 杆菌分离率逐年升高. 福建省年的 NTM 主要是胞内分枝杆菌 42.7%, 鸟分枝杆菌 21 7% 和脓肿分枝杆菌 13.6% [11]. 北京市 2009 和 2013 年的 NTM 主要是胞内分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌, 分别占 39.2% 和 37.7% [12]. 本研究中, 胞内分枝杆菌占 45.8%, 龟 / 脓肿分枝杆菌占 37.5%, 鸟分枝杆菌占 9.7%, 龟 / 脓肿分枝杆菌的分离率与韩国和台湾南部的分离率相仿. 即使去除 11 份高龄龟 / 脓肿分枝杆菌病例, 龟 / 脓肿分枝杆菌仍占 22 2%, 也高于福建省的分离率, 虽然有研究者认为在中国龟 / 脓肿分枝杆菌的分离率随纬度下降而升高. 本研究中, 大于 80 岁的 13 份病例中,11 份是龟 / 脓肿分枝杆菌肺病, 均为长期卧床或长期用呼吸机或做过气管插管的高干病人, 也是本研究中唯一的军人身份群体. 研究发现大多数医院内感染的 NTM 是快生长分枝杆菌, 如偶发分枝杆菌和脓肿分枝杆菌, 而 NTM 肺病院内感染最常见的途径是 [7] 受污染的支气管镜内镜清洗机和医院供水. 这 11 份病例在 3 年半内散发, 虽然不是暴发感染, 但可能与医院用水和呼吸道内介入性操作有关, 需要对医院的蒸馏水系和气管镜操作系统做进一步 NTM 检验分析. [3,13] NTM 肺病患者大部分有基础肺病, 欧美文 [13] 献报告的最多见的是肺囊性纤维化. 本研究未发现肺囊性纤维化患者, 但是明确有慢性肺部基础疾病 ( 如支气管扩张肺气肿 ) 的患者显著多于肺结核组. 没有明确的既往史因为住院后 CT 影像而诊断支气管扩张和 / 或肺气肿的病人数量 NTM 肺病组也明显多于肺结核组. 本研究中的的病人年龄大病程时间长部分病人有长期大量吸烟史, 这部分支气管扩张 / 肺气肿病例很难判断是基础性的还是分枝杆菌感染后所致, 需要进一步扩大样本量以求证, 如果是基础性肺病, 则进一步说明基础肺病是 NTM 感染发病的易感因素, 如果是分枝杆菌感染后所致, 提示 NTM 可能对肺组织和气管壁的病理损伤强于 Mb, 其机制需要深入研究. 我们的研究中 45% 的女性 NTM 肺病患者合并诊断支气管扩张, 其比例显著高于男性, 台湾地区 NTM 肺病女性的支气管扩张合并诊断率亦高于男性, 但比例只有 19.7% [10]. 免疫遗传学和免疫学研究发现支气管扩张对慢性细菌感染的易感性与特定的 HLA 抗原 [14] 有关, 本研究中 75% 的病人来自北京河北和内蒙古中部地区, 这些地区女性支气管扩张患者 HLA 抗原类型与 NTM 感染的关系需要进一步研究. 机体免疫力低下也是 NTM 肺病的易感因素之 [5] 一, 常见因素如癌症和器官移植术后. 但是有研究发现免疫力状况不是脓肿分枝杆菌病不良预后的危险因素. 本研究中 NTM 肺病组和肺结核组中有免疫相关基础性疾病的数量相仿, 主要是糖尿病肿瘤和自体免疫性疾病. 虽然差别没有统计学意义, 但是肺结核组糖尿病数量明显多于 NTM 肺病组. 肺结核病与细胞免疫功能抑制的关系密切, 而 [15] NTM 肺病与机体免疫关系的研究尚不充分. 本研究的病例中只有大于 80 岁的年龄段中有军人身份的病人, 这可能与病例数少有关, 也可能与军人的基础状态和营养状态偏优, 机体的免疫状态不同有关. NTM 肺病患者曾经患肺结核这一现象在文献中多有报道, 甚至是台湾地区 NTM 肺病最常见的肺部合并症, 在 NTM 组中有 7 例 (15.9%) 病人 20 多年前曾诊治过肺结核. 可能与曾经的肺结核造成肺组织和支气管结构改变有关, 也可能与结核分枝杆菌造成肺局部细胞免疫改变有关. 但是, 必须强调的是, 曾经患肺结核这一病史是造成长时间误诊的重要因素之一. 我们的研究中, 每 10 岁一个年龄段,62.5% 的病例 >60 岁, 而 20~40 岁段只有 6 例, 除 1 例未记录, 其他 5 人有明确的慢性肺病或严重的免疫力抑制疾病或可能的感染病史,40 岁以后 NTM 肺病病例数随年龄段提高而增多,<40 岁可能是 NTM 的保护性因素. 机体的先天免疫系统中, 从 T 样受体功能到中性粒细胞胞外诱捕形成的过程通常在老年人中减少, 在适应性免疫系统中,T 细胞和 B 细 [16] 胞亚群构成和功能也随年龄而改变. 因此, 老化的免疫力是高龄易感 NTM 的原因之一. 另一方面, 在吸烟环境和其他病理因素作用下, 呼吸系统随年龄的增长逐渐发生结构改变, 有利于 NTM 感染. 老年人可能更多接触到支气管插管等介入性操作, 从而接触到被 NTM 污染的水源. 因此, 人口老龄化可能是 NTM 肺病发病率增高的重要原因. 本研究 NTM 肺病的性别男女比例为 , 其中 11 例 >80 岁的病人均为男性军人, 扣除这个因素, 男女比例为 , 与台湾地区 NTM 肺病男女比例相仿. 虽然缺乏明确的机制研究, 但是基于多数研究结果, 通常认为 NTM 肺病女性多于 [3,13] 男性. 本研究中 90% 的病例来自华北东北地区, 老年男性病人肺气肿并发率高, 另有部分病人有数十年的大量吸烟史, 肺结构和肺局部微环境发生

5 12 期杨栗坤等 : 结核病专科非结核分枝杆菌肺病菌种分布及病例特点研究 1141 改变, 可能与老年男性 NTM 肺病比例高有关. 本研究中的 NTM 肺病病人明确诊断用时平均 27.8±30.8 个月, 大部分病人因为痰涂片抗酸染色阳性被诊断为肺结核, 并开始了漫长的抗结核治疗, 其中一个病人间断抗结核治疗几乎持续了 9 年. 但是分枝杆菌核酸检测的普及显著提高了 NTM 病的诊断效率, 本研究中 2017 年之后的新发患者的平均诊断时间显著下降至 4.3±4.9 个月. 研究认为非结核分枝杆菌病与结核病的发病率呈反向关 [17] 系, 中国虽然仍然是结核病高发国家, 但也存在人口老龄化介入性治疗增多 NTM 水污染等现象, 临床医生更应该时刻警惕 NTM 肺病. 全基因组分析的方法发现,NTM 肺病可以在人与人之间 [17] 传播, 因此提高 NTM 肺病的诊断效率, 不仅可以改善患病个体的预后, 同时可以提高 NTM 肺病和结核病的控制水平. 通过 pb 和 hp65 等基因多态性分析, 龟 / 脓肿分枝杆菌复合群被进一步区分为龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等不同的菌种, 但表型分析和药物敏感 [18] 性试验无法区分这些菌种. 由于快生长分枝杆 [15] 菌肺病的病原体 65%~80% 是脓肿分枝杆菌, 而且与脓肿分枝杆菌比, 龟分枝杆菌很少引起肺感染, 所以虽然我们的分枝杆菌分子菌种鉴定系统不能对龟脓肿 NTM 复合群做进一步的区分, 并不影响对结果的分析. 参考文献 : [1]Thm RM.NTM wkggpqd TB dqdmbb.chg ggpdmgpmb mb [J].EmgID,2010,16(10):1576G1583.DOI: /d [2] 李昕洁, 谭守勇, 黄业伦, 等.812 株非结核分枝杆菌临床分离株流行病学特征分析 [J]. 中国防痨杂志,2010,32(12):811G814. [3] 中华医学会结核病学分会,«中华结核和呼吸杂志» 编辑委员会. 非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识 [J]. 中华结核与呼吸杂志,2012,35(8):572G558. [4]CdPM,HdbgK,SA,.NbmG bdpvdk:hggpdg mg[j].cid,2009,49(12):124g129.doi: / [5]Jh MM,OdJA.NbmbpmG [J].JThD,2014,6(3):210G220.DOI: /..2072G YX,LP,L G,.ThpvGb mb mdch:smvw dmg[j].ji,2016,73(6):558g567.doi: / [7]WRJJ,BwBA,GhDE.Nmbk/ pdgbkdbb mb[j]. ARv Mb,1998,52(1):453G490.DOI: /G v.m [8]IY,HT,FK,.IgpwhpmG MbmAvm CmpxdddG dgdjp[j].jichmh,2015,21(5): 352G356.DOI: / [9]Y HJ,ChHY,KM.NbmbG pzdbmhrg pbk[j].bmcid,2017,17(1):432.doi: /12879G017G2532G4 [10]HgHL,Chg MH,LPL,.EpdmgdpG dntm pmwgpv, vgmd[j].srp,2017,7(1): DOI: /41598G017G16559Gz [11] 刘海灿, 黄明翔, 蒋毅, 等. 福建省肺非结核分枝杆菌临床分离株的菌种鉴定 [J]. 中国人兽共患病学报,2017,33(5):389G397. DOI: /..1002G [12] 张洁, 苏建荣, 丁北川, 等. 北京地区非结核分枝杆菌菌种分布及耐药性研究 [J]. 中华结核和呼吸杂志,2017,40(3):210G214. DOI: /m G [13]Gh DE,AkmT,BwBA,.A ATS/IDSAm:dg,m,dpv bmbd[j].amjrpc C Md,2007,175 (4):367G416.DOI: /m G571ST [14]B RJ,RdCJ,Qg KJ,.Imm mhg mdhmphdpdgmbmhg bgdbh[j].cexpimg m,2013,171(2):117g123.doi: /00018g016g 2422G8 [15]AwhJA,FTH.Mbmbvv mphg[j].cmls,2017,74(9):1625g1648. DOI: /00018G016G2422G8 [16]BdkT,Shw AC.HdmmgG g[j].cgmd,2016,32(3):415g432.doi: /.g [17]BJM,GgDM,RdgzGR D,.EmG gdpdhmgmbmdgg bmbm[j].s,2016,354(6313): 751G757.DOI: /.8156 [18]NgCL,dAmdLGP,MdzMC,.ChG zmbm hgkbmpg vgm[j].fmb,2017,8:789.doi: / mb 收稿日期 :2018G07G17 编辑 : 刘岱伟

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志