學術專論黏多醣儲積症的診斷治療與照護臨床症狀與確認診斷表一黏多醣症的分類類別通俗名稱遺傳型式病情嚴重度第一型 IH 亞型 IH/S 亞型極嚴重中重度 IS 亞型第二型嚴重型輕微型第三型 IIIA 亞型 IIIB 亞型 IIIC 亞型 IIID 亞型 IIIE 亞型第四型 IV

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起昝
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1 台北馬偕紀念醫院兒科部小兒遺傳科林炫沛學術專論黏多醣儲積症的診斷治療與照護學術專論黏多醣儲積症的診斷治療與照護黏多醣儲積症簡稱為黏多醣症 (mucopolysaccharidoses, MPS), 乃因先天缺乏分解黏多醣所需之多種水解酶類 (lysosomal hydrolases) 當中的某一種特定酶所導致的代謝性疾病, 致使葡萄糖胺聚醣, 即黏多醣複合大分子 (mucopolysaccharide, glycosaminoglycan, GAG) 逐漸堆積於皮膚毛髮角膜骨骼關節韌帶內臟呼吸道等處, 而造成獨特的臨床症狀葡萄糖胺聚醣為複雜的大分子結構, 有至少六種以上的異構物, 常見的有皮質素硫酸鹽 (dermatan sulfate, DS) 肝素硫酸鹽(heparan sulfate, HS) 軟骨素硫酸鹽(chondroitin sulfate, CS) 角質素硫酸鹽 (keratan sulfate, KS) 及透明質 (hyaluronan) 等, 分別存在於人體各部位由於黏多醣分子的代謝分解作用是在細胞質的溶酶體 (lysosomes) 中進行, 當基因病變導致特定酶的功能不彰, 會使得溶酶體內產生過量黏多醣分子的聚積, 黏多醣症也因此歸屬溶酶體儲積症 (lysosomals storage disease, LSD) 遺傳型式與基因位點分解葡萄糖胺聚醣大分子各個不同異構物之水解酶共有 12 種, 個別的基因缺陷會導致個別的黏多醣儲積症, 其臨床分類分為 7 型, 共計 12 個亞型, 除了第二型屬性聯隱性遺傳之外, 其他型皆為體染色體隱性遺傳方式 ( 表一 ), 由無症狀帶病因的母親 ( 第二型 ) 或父母雙方 ( 其他型 ) 將隱而未顯的基因缺陷遺傳給子女, 導致子女的黏多醣代謝基因產生功能障礙而罹病 1 黏多醣症在台灣的發生率與西方國家相近, 約為五萬分之一 2, 據估計至少應該有 200~250 個病例 ; 第二型又稱為韓特氏症 (Hunter disease, MPS II, OMIM ), 是台灣及亞洲地區最常見的黏多醣症, 約占半數的病例 2, 罹病者幾乎清一色皆為男性, 絕少有女性罹病, 乃因其致病基因均位在 X 染色體上之故 ; 其餘發生率依序為第三四六一型, 至今國內尚未有第七及第九型個案之報告 ( 圖一 ) 除了第二型黏多醣症屬性聯隱性遺傳, 其致病基因 IDS (MIM ) 位於 X 染色體 Xq28 位點之外, 其他各型黏多醣症相關基因的位點分別位於 : MPS IH IH/S 及 IS:IDUA gene (MIM ) at 4p16.3 MPS IIIA:SGSH gene (MIMM ) at 17q25.3 MPS IIIB:NAGLU gene (MIM ) at 17q21 MPS IIIC:HGSNAT gene (MIM ) at 8p11.21 MPS IIID:GNS gene (MIM ) at 12q14.3 MPS IIIE:? MPS IVA:GALNS gene (MIM ) at 16q24.3 MPS IVB:GLB1 gene (MIM ) at 3q21.33 MPS VI:ARSB gene (MIM ) at 5q13-q14 MPS VII:GUSB gene (MIM ) at 7q21.11 MPS IX:HYAL1 gene (MIM ) at 3p

2 學術專論黏多醣儲積症的診斷治療與照護臨床症狀與確認診斷表一黏多醣症的分類類別通俗名稱遺傳型式病情嚴重度第一型 IH 亞型 IH/S 亞型極嚴重中重度 IS 亞型第二型嚴重型輕微型第三型 IIIA 亞型 IIIB 亞型 IIIC 亞型 IIID 亞型 IIIE 亞型第四型 IVA 亞型 IVB 亞型賀勒氏症 (Hurler) 賀勒 - 席艾氏症 (Hurler-Scheie) ~ 智力不受影響席艾氏症 (Scheie) ~ 智力不受影響韓特氏症嚴重型 (Hunter, severe) 韓特氏症輕型 (Hunter, mild) ~ 智力不受影響聖菲利柏氏症 A 型 (Sanfilippo A) 聖菲利柏氏症 B 型 (Sanfilippo B) 聖菲利柏氏症 C 型 (Sanfilippo C) 聖菲利柏氏症 D 型 (Sanfilippo D) 聖菲利柏氏症 E 型 (Sanfilippo E) 莫奎歐氏症 A 型 (Morquio A) ~ 智力不受影響莫奎歐氏症 B 型 (Morquio B) ~ 智力不受影響併入第一型 IS 亞型 (Scheie) 體染色體隱性遺傳性聯隱性遺傳體染色體隱性遺傳體染色體隱性遺傳第五型第六型馬洛托拉米氏症 (Maroteaux-Lamy) ~ 智力不受影響體染色體隱性遺傳第七型史萊氏症 (Sly) 體染色體隱性遺傳第八型 ( 已取消 ) 第九型玻尿酸酶缺乏症體染色體隱性 (Hyaluronidase deficiency) 遺傳 ~ 智力不受影響輕度重度輕度中重度中度輕度中度中重度輕度由於黏多醣的堆積是個漸進的過程, 因此罹病的孩子通常在剛出生時並無異樣, 但隨著年齡的增長, 逐漸囤積在體內的葡萄糖胺聚醣 ( 黏多醣 ), 會損及病童的外貌行動能力內臟器官及骨骼關節, 造成面容毛髮粗糙角膜混濁 ( 第二型例外 ) 智力受損( 部分嚴重型病例 ) 語言障礙心臟瓣膜病變腹部突出肚臍疝氣脊椎變形腕隧道症候群手指彎曲浮腫僵硬行動不便等症狀, 以及視力聽力障礙等現象 ( 表二 ); 病人的呼吸道會逐漸變窄, 同時其分泌物量多且稠, 因此常 45

術專論黏多醣儲積症的診斷治療與照護達 100%, 將之應用到產前診斷, 可以協助黏學A. B. * 摘自 2Lin HY, Lin SP, et al.

病人的壽命也較常人為短嚴重型的孩子遺傳諮詢很少活過十五歲, 不過輕型患者活過五十歲倒也不是問題, 智能也完全不受影響除了第二型之外的各個黏多醣症亞型均屬體染色體隱性遺傳疾病, 而第二型黏多醣症黏多醣症的臨床診斷除了靠前述的症狀則以性聯隱性方式遺傳,

家族的遺傳分析及察到多發性骨骼異常及變形 ; 尿液中會排出大篩檢出可能的女性隱性帶因者, 是諮詢工作的量不正常的葡萄糖胺聚醣代謝產物, 可以運重要目標由於罹病者幾乎皆為男性, 而可能用薄層色層分析法及二次元電泳法以定性及的帶因者均為女性,

3 術專論黏多醣儲積症的診斷治療與照護達 100%, 將之應用到產前診斷, 可以協助黏學A. B. * 摘自 2Lin HY, Lin SP, et al. Am J Med Genet 2009; 149A:960-4 圖一台灣 (A) 及亞洲地區 (B) 黏多醣症各個型別所占比率常併發睡眠呼吸障礙中耳炎支氣管炎或肺多醣症家庭生育正常的下一代, 避免疾病的再炎等狀況, 不只是生活的品質受到相當大的影發響, 病人的壽命也較常人為短嚴重型的孩子遺傳諮詢很少活過十五歲, 不過輕型患者活過五十歲倒也不是問題, 智能也完全不受影響除了第二型之外的各個黏多醣症亞型均屬體染色體隱性遺傳疾病, 而第二型黏多醣症黏多醣症的臨床診斷除了靠前述的症狀則以性聯隱性方式遺傳, 遺傳諮詢的重點因此做參考之外, 還需要藉著影像學檢查及特殊的必須建立在正確的診斷上, 以作為臨床諮詢服生化學分子生物學檢驗等技術來確認和分辨務的主要依據第二型黏多醣症家族遺傳或新類型典型黏多醣症病人的影像學檢查可以觀的突變所導致者約占各半, 家族的遺傳分析及察到多發性骨骼異常及變形 ; 尿液中會排出大篩檢出可能的女性隱性帶因者, 是諮詢工作的量不正常的葡萄糖胺聚醣代謝產物, 可以運重要目標由於罹病者幾乎皆為男性, 而可能用薄層色層分析法及二次元電泳法以定性及的帶因者均為女性, 在父系社會的家庭中有引定量方式進行偵測, 並可粗略區分不同異構發衝突與糾紛的可能, 因此在病情解說及預計物的堆積進一步的判定則需使用血液中白血進行家族成員篩檢時, 必須十分小心 ; 女性帶球或皮膚纖維母細胞的培養來測定特定的酵素因者的檢測與確認僅能依賴分子生物學技術, 活性 ; 而基因診斷技術在台灣已被廣泛使用, 亦需妥善安排適當的檢驗單位對於屬於體染經由基因缺陷的探索和辨認, 其準確性幾乎可色體隱性遺傳的其他型別, 其諮詢工作著重在 46

4 學術專論黏多醣儲積症的診斷治療與照護表二黏多醣儲積症的臨床表徵智能發展障礙生長發育遲緩 MPS IH MPS IH/ S MPS IS MPS II (Severe) MPS II (Mild) MPS IIIA-D MPS IVA MPS IVB MPS VI MPS VII MPS IX +++ +/ ~ +/ /- - +/-~ /-~+ +/- ++ +/-~+ +/ ~++ +~++ 水腦 +++ +/- +/ /- - +/- -~+/- - 面貌異常 /-~ /-~+ +/-~+ 角膜混濁 ~+/ ~+/- +/- 聽力缺損 ++ +/- +/ ~ /-~+ +? 多發性骨變性 +++ +~ ~ /-~++ +/- 關節攣縮 / - ~ ~+/- -~+/- 心臟症狀 ++ +/- +/- +~++ +/-~+ +/- +? ++?? 肝臟腫大 ~++ +~++ +/- +/ ? 疝氣 ~++ + +/- +/- + +? 其他臨床表徵安靜無語發病年齡四 ~ 十八個月尿中所排之 GAGs 一歲 ~ 兩歲五歲 ~ 青春期躁動不安皮膚丘疹樣突起一歲前 ~ 二歲過動注關節鬆弛意力不琺瑯質集中薄大於兩歲大於兩歲大於一歲大於四歲大於兩歲小於一歲 ~ 青春期 DS, HS DS, HS DS, HS DS, HS DS, HS HS KS, C6-S KS DS, 有時還有 C-4-S D S, H S, C4-, 6-S 關節周圍軟組織出現小腫塊? Hyaluronan 病情嚴重程度 :- ~ +++ 疾病特性及照顧方法的說明患者兄弟姊妹的詳細檢查等事項, 以確定有無其他家中成員罹病, 並應探詢父母未來是否有再生育的打算, 協助安排必要的產前遺傳診斷產前遺傳診斷不管是哪一型的黏多醣症, 主要均賴羊膜腔穿刺術, 於妊娠周時採得羊水檢體, 以進行生化遺傳學檢驗羊水標本的上清液可做黏多醣定性定量分析及二次元電泳分析, 通常即能得到初步的實驗數據, 再輔以羊水細胞培養後所做之定量酵素活性分析, 便可獲致可靠的結果, 提供為產前確認診斷的方法, 此一診斷流程在國內已實際應用於各型黏多醣症的產前遺傳診斷基因型的分析與確認有助於精確有效率的診斷和諮詢, 而絨毛膜取樣術亦可在妊娠較早期時取得檢體進行檢測胚胎植入前遺傳診斷 (PGD) 技術漸趨成熟, 可於具經驗與診斷能力的醫學中心, 經過完整的遺傳諮詢與基因型認定後進行確診及植入無基因異常之胚胎, 以及術後之特殊醫療照護治療與展望在十一二年以前黏多醣症並無有效的療法, 除了症狀緩解復健治療及心理支持之 47

5 術專論黏多醣儲積症的診斷治療與照護照顧罹病的孩子, 無怨無悔, 著實令人有著深學外, 骨髓移植是僅有的治療選項, 雖然可以帶給部分患者一絲的治癒希望, 但因其代價高昂, 尋求適當的捐髓者相當不易, 且需愈早診斷愈早移植, 尤其於兩歲以前進行移植者療效較佳 ; 就醫界的經驗, 一般認為骨髓移植對第一型及第六型的患者較具療效, 但是萬一移植失敗, 患童將會性命不保 3-5 自 2001 年起已有文獻報告針對第一型病人施以重組型人類 α-l-iduronidase 的酵素替代療法 (enzyme replacement therapy, ERT), 對於病情改善確有幫助酵素替代治療的相關研發工作進展神速, 目前第一型第二型輕型及第六型患者的酵素替代療法已核准上市, 嚴謹的人體試驗報告顯示其療效甚佳, 且無太大副作用 ; 第四 A 型及第三型酵素替代療法也在積極研發當中, 四 A 型的 ERT 目前已進入第三期人體試驗階段在台灣方面, 跨院際合作的治療成果顯現黏多醣症的酵素替代療法改善了病患的運動耐力行動能力關節功能肺功能及阻塞性睡眠窒息 (OSAS), 減少尿液 GAG 排放量, 並有可接受的安全性 6-8 基因治療雖仍在研究中, 卻是眾望所繫, 可望將來能為黏多醣症患者帶來一線生機就黏多醣症病患的照護而言, 家長和醫護人員能做的便是, 盡心盡力地照顧罹病的孩子, 針對病情的需要, 給予藥物復健或進行必要的手術, 以舒緩種種不適的症狀, 讓孩子在有限的生命中能有較好的生活品質看顧黏多醣症的病童絕對不是一件容易的事, 然而卻有許多家長掙脫世俗的枷鎖, 全心全意接納深的感動 1996 年 2 月間國內報紙等媒體上披露的一位第二型黏多醣症病童周道的故事, 他與家人對抗頑疾的事蹟, 更是勇敢堅毅的典型, 令人聞之動容 9 周道的父母陪伴孩子走過十三年多的艱辛歲月, 也經歷過英國先進的醫療照顧與病友協會全力的幫助, 內心感受深刻, 發願要在國內籌組黏多醣症家庭聯誼會及協會, 凝聚國內所有的黏多醣症家庭, 成為一個同舟共濟的大家庭, 互相扶持與鼓勵, 為孩子的醫療教育以及安養等特殊需求而努力這個目標的實現, 並不因周道的去世而有所停滯, 台灣黏多醣症協會成立於 1997 年 5 月 3 日, 這是國內黏多醣症病患照護的重要里程碑 10 在醫療及研究方面, 馬偕紀念醫院於 2002 年以人道救援治療 (compassionate use) 的方式引進 Aldurazyme 進行國內首例黏多醣症 ( 第一型 ) 的酵素補充治療 2003 年林炫沛醫師兩度陪伴第六型黏多醣症病童遠赴英國皇家曼徹斯特兒童醫院 (Royal Manchester Children's Hospital) 接受評估, 爭取國際藥物人體試驗計畫參與的機會, 終獲成功, 之後並促成第六型黏多醣症治療藥物 Naglazyme 引進台灣, 以及後來得到健保給付, 造福全台僅存的十例病人 2007 年馬偕紀念醫院受台灣人類遺傳學會委託執行國際第二型黏多醣症自然病史研究計畫 (Hunter Outcome Survey, HOS), 並成為 HOS 計畫亞太區代表 2009 年成功爭取成為亞洲唯一的第四 A 型黏多醣症國際自然病史研究計畫 (MOR-001, 此為人體藥物試驗計畫的前驅計畫 ) 的執行中心 2010 年馬偕紀念醫院進一步獲選為第四 A 型黏多醣症藥物人體試 48

驗計畫第三期 (MOR-004, MOR-005) 在亞洲的執行中心 ;2012 年 3 月兩例第四型小病人在極嚴謹的臨床評估與醫學倫理的考量之後, 在家長同意和陪伴下, 遠赴美國參與了五歲以下第四型黏多醣症藥物國際人體試驗計畫第二期 (MOR-007) 的試驗性治療罕見疾病的醫療照護與研究工作需要跨科甚而跨領域的合作才能成事, 台灣醫界近十多年來的努力, 成果頗豐 6-8, 11-16

6 驗計畫第三期 (MOR-004, MOR-005) 在亞洲的執行中心 ;2012 年 3 月兩例第四型小病人在極嚴謹的臨床評估與醫學倫理的考量之後, 在家長同意和陪伴下, 遠赴美國參與了五歲以下第四型黏多醣症藥物國際人體試驗計畫第二期 (MOR-007) 的試驗性治療罕見疾病的醫療照護與研究工作需要跨科甚而跨領域的合作才能成事, 台灣醫界近十多年來的努力, 成果頗豐 6-8, 現階段我們希望能讓社會大眾更加了解黏多醣症, 並且不吝於給予必要的支持與協助, 進一步則要結合醫界力量繼續推動黏多醣症的研究工作, 為追求疾病的根本解決之道而努力參考文獻 1. C h u a n g C K, L i n S P : N e u r o c h e m i c a l changes and therapeutical approaches in mucopolysaccharidoses. In: Surendran S, A s c h n e r M, B h a t n a g a r M ( e d s ) Neurochemistry of metabolic diseases lysosomal storage diseases, phenylketouria and Canavan disease Transworld Research Network, Kerala, pp L i n H Y, L i n S P, C h u a n g C K, e t a l : Incidence of the Mucopolysaccharidoses in Taiwan, Am J Med Genet A. 2009;149A: 林翔宇林炫沛 : 代謝性疾病 ; 李宏昌及彭純芝主編, 簡明小兒科學 ( 第 10 單元 ), 第五版 Elsevier Taiwan LLC, 林炫沛 : 認識小兒先天性疾病, 初版台學北 : 華成圖書, 李明亮主編 : 代謝性疾病 --- 台灣經驗, 初版台北 : 合記圖書出版社, L i n H Y, L i n S P, C h u a n g C K, e t a l : Mucopolysaccharidosis I under enzyme replacement therapy with laronidase-a mortality case with autopsy report. J Inherit Metab Dis. 2005; 28: L i n H Y, C h e n M R, C h u a n g C K, e t a l : E n z y m e r e p l a c e m e n t t h e r a p y f o r mucopolysaccharidosis VI-experience in Taiwan. J Inherit Metab Dis. 2011;34: L i n H Y, C h e n M R, C h e n C P, e t a l : Polysomnographic Characteristics in Patients w i t h M u c o p o l y s a c c h a r i d o s e s. P e d i a t r Pulmonol. 2010; 45: 蔡瓊瑋 : 當我們黏在一起, 初版台北 : 聯經, 社團法人中華民國台灣黏多醣症協會官方網站 asp ( ) 11. L i n S P, C h a n g J H, L e e - C h e n G J, e t a l : D e t e c t i o n o f H u n t e r s y n d r o m e ( m u c o p o l y s a c c h a r i d o s i s t y p e I I ) i n Taiwanese: biochemical and linkage studies of the iduronate-2-sulfatase gene defects in MPS II patients and carriers. Clin Chim Acta. 2006; 369(1): Lee-Chen GJ, Lin SP, Chen IS, et al: 術專論黏多醣儲積症的診斷治療與照護 49

學術專論黏多醣儲積症的診斷治療與照20. [Epub ahead of print] Mucopolysaccharidosis type I: Identification and characterization of mutations affecting alpha-l-iduronidase activity. J Formos Med Assoc.

7 學術專論黏多醣儲積症的診斷治療與照20. [Epub ahead of print] Mucopolysaccharidosis type I: Identification and characterization of mutations affecting alpha-l-iduronidase activity. J Formos Med Assoc. 2002; 101(6): Lin WD, Lin SP, Wang CH, et al: Genetic analysis of mucopolysaccharidosis type VI in Taiwanese patients. Clin Chim Acta. 2008; 394(1-2): de Ru MH, Teunissen QG, van der Lee JH, et al: Capturing phenotypic heterogeneity in MPS I: results of an international consensus procedure. Orphanet J Rare Dis Apr 23;7(1):22. 護15. Chang JH, Lin SP, Lin SC, et al: Expression studies of mutations underlying Taiwanese Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis type II). Hum Genet Feb;116(3): Hwu WL, Okuyama T, But WM, et al: Current diagnosis and management of mucopolysaccharidosis VI in the Asia- Pacific region. Mol Genet Metab Jul 50

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