您 知 道 吗 罕 见 病 患 者, 一 个 弱 势 的 群 体 除 了 呼 喊, 痛 苦 的 呼 喊 没 有 别 的 办 法, 能 引 起 人 们 的 注 意 他 们 需 要 什 么 不 仅 是 药 物, 因 为 能 够 医 治 的 疾 病 有 限 不 仅 是 金 钱, 虽 然 它 能 使 许 多

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2 您 知 道 吗 罕 见 病 患 者, 一 个 弱 势 的 群 体 除 了 呼 喊, 痛 苦 的 呼 喊 没 有 别 的 办 法, 能 引 起 人 们 的 注 意 他 们 需 要 什 么 不 仅 是 药 物, 因 为 能 够 医 治 的 疾 病 有 限 不 仅 是 金 钱, 虽 然 它 能 使 许 多 事 情 变 为 现 实 他 们 更 需 要 的 是 关 怀, 无 数 的 爱 编 织 成 网 络 心 结 在 其 中, 享 受 着 呵 护, 也 为 着 他 人 搏 动 我 们, 一 个 健 康 者 怎 能 视 而 不 见, 听 而 不 闻 我 们 能 做 什 么 伸 出 你 我 的 手 有 钱 的 出 钱, 有 力 的 出 力, 知 识 也 算 上 一 份 我 们 还 要 倡 导 政 策 和 措 施 不 让 罕 见 病 成 了 被 遗 忘 的 角 落 不 使 孤 儿 再 无 人 问 津 拿 出 我 们 的 行 动 你 我 民 众, 还 有 领 导 者 手 牵 着 手 一 起 努 力 让 病 患 者, 有 病 能 诊, 有 药 可 及 不 再 无 奈, 不 再 望 眼 欲 穿 世 界 卫 生 组 织 遗 传 病 社 区 控 制 合 作 中 心 主 任 二 〇 一 〇 年 一 月

3 目 录 3. 手 术 治 疗 基 因 疗 法 干 细 胞 治 疗 18 目 录 序 1 前 言 3 鸣 谢 5 遗 传 病 常 识 何 谓 遗 传 病 6 遗 传 病 的 类 型 8 1. 染 色 体 病 8 2. 单 基 因 病 9 3. 多 基 因 病 线 粒 体 病 13 遗 传 病 的 诊 断 症 状 和 体 征 分 析 家 系 分 析 染 色 体 分 析 生 化 分 析 基 因 诊 断 15 遗 传 病 的 治 疗 饮 食 治 疗 药 物 治 疗 17 遗 传 病 的 预 防 环 境 保 护 遗 传 携 带 者 的 检 出 新 生 儿 筛 查 遗 传 咨 询 婚 姻 指 导 及 生 育 指 导 症 状 出 现 前 预 防 21 罕 见 病 定 义 罕 见 病 性 遗 传 病 的 分 类 24 溶 酶 体 贮 积 症 28 部 分 介 绍 血 小 板 无 力 症 重 型 地 中 海 贫 血 湿 疹 血 小 板 减 少 和 免 疫 功 能 低 下 综 合 征 戈 谢 病 尼 曼 - 匹 克 病 黏 多 糖 贮 积 症 糖 原 贮 积 症 庞 贝 病 法 布 雷 病 异 染 性 脑 白 质 营 养 不 良 46

4 目 录 11. 肾 上 腺 脑 白 质 营 养 不 良 苯 丙 酮 尿 症 高 血 氨 症 尿 素 循 环 代 谢 异 常 肝 豆 状 核 变 性 ( 威 尔 森 病 ) 假 肥 大 性 肌 营 养 不 良 脊 髓 性 肌 肉 萎 缩 症 Lowe 综 合 征 亨 廷 顿 舞 蹈 症 线 粒 体 病 威 廉 姆 斯 综 合 征 普 瑞 德 - 威 利 综 合 征 成 骨 不 全 症 爱 伯 特 综 合 征 遗 传 性 表 皮 松 解 性 水 疱 症 歌 舞 伎 综 合 征 结 节 性 硬 化 症 遗 传 性 长 QT 综 合 征 致 心 律 失 常 性 右 室 发 育 不 良 / 心 肌 病 家 族 性 支 气 管 扩 张 囊 性 肺 纤 维 化 其 他 简 介 79 部 分 国 家 ( 地 区 ) 罕 见 病 相 关 政 策 与 法 规 罕 见 病 药 物 相 关 法 律 法 规 95 罕 见 病 医 疗 保 障 政 策 96 我 国 社 会 对 患 者 的 关 注 和 援 助 99 作 者 单 位 简 介 中 华 慈 善 总 会 101 世 界 卫 生 组 织 遗 传 病 社 区 控 制 合 作 中 心 102 中 国 健 康 教 育 中 心 / 卫 生 部 新 闻 宣 传 中 心 103

5 序 序 作 为 民 政 系 统 和 慈 善 事 业 的 一 名 老 兵, 我 非 常 欣 慰 地 看 到, 中 国 的 公 益 慈 善 事 业 开 辟 了 一 个 新 的 领 域 的 救 助 由 于 发 病 率 极 低, 罕 见 病 在 我 国 一 直 没 有 被 卫 生 机 构 医 药 企 业 及 社 会 各 界 所 重 视, 多 数 基 层 医 务 人 员 对 罕 见 病 的 发 现 和 诊 断 水 平 仍 较 低, 尚 无 国 内 制 药 企 业 研 制 出 罕 见 病 治 疗 药 物, 罕 见 病 及 其 治 疗 药 物 相 关 的 保 障 政 策 也 尚 不 完 善, 许 多 罕 见 病 患 者 及 其 家 庭 生 活 在 疾 病 带 来 的 痛 苦 之 中 因 此, 罕 见 病 患 者 是 一 个 需 要 慈 善 事 业 和 整 个 社 会 关 注 的 极 弱 势 群 体 自 2008 年 年 底 起, 中 华 慈 善 总 会 与 美 国 健 赞 公 司 合 作, 共 同 开 展 了 中 华 慈 善 总 会 罕 见 病 救 助 计 划 本 计 划 的 第 一 个 项 目, 为 遗 传 性 罕 见 病 戈 谢 病 患 者 的 慈 善 赠 药 工 作 正 在 顺 利 进 行 美 国 健 赞 公 司 在 通 过 世 界 健 康 基 金 会 向 中 国 戈 谢 病 患 者 捐 赠 特 效 治 疗 药 物 十 年 的 基 础 上, 继 续 与 慈 善 总 会 合 作 进 行 药 物 的 慈 善 捐 赠 工 作 为 此, 中 华 慈 善 总 会 成 立 了 罕 见 病 救 助 办 公 室, 联 合 国 内 六 家 知 名 医 院 和 北 京 上 海 浙 江 广 东 的 慈 善 分 会, 为 重 症 戈 谢 病 患 者 发 放 治 疗 药 物 中 华 慈 善 总 会 意 识 到, 慈 善 赠 药 仅 是 罕 见 病 救 助 工 作 的 一 部 分 由 于 多 数 尚 无 药 可 治, 对 这 些 疾 病 的 早 期 诊 断 和 早 期 干 预, 减 少 疾 病 严 重 后 遗 症 的 发 生 非 常 重 要 所 以, 开 展 罕 见 病 的 知 识 普 及 和 社 会 宣 传 工 作, 使 罕 见 病 患 者 得 到 更 多 人 乃 至 全 社 会 的 关 注 与 支 持, 使 疾 病 得 到 更 早 期 更 专 业 的 诊 断 和 干 预, 不 仅 有 助 于 改 善 我 国 罕 见 病 患 者 的 生 存 状 态, 也 对 提 高 中 华 民 族 的 素 质 具 有 重 要 意 义 我 非 常 赞 同 罕 见 病 救 助 办 公 室 将 遗 传 性 罕 见 病 的 科 普 宣 传 作 为 工 作 的 重 点 之 一 慈 善 事 业 不 仅 要 扶 贫 济 困, 更 要 传 播 科 学 知 识 提 高 人 口 素 质 倡 导 和 创 造 良 好 的 社 会 环 境, 只 有 这 样, 才 能 为 罕 见 病 患 者 提 供 更 广 泛 更 长 远 的 关 爱 和 支 持 科 普 教 育 社 会 倡 导 应 该 是 现 代 公 益 慈 善 事 业 的 创 新 我 非 常 感 谢 医 学 专 家 和 企 业 爱 心 人 士 在 知 识 手 册 编 写 和 审 核 中 的 精 诚 合 作 和 无 私 奉 献, 也 非 常 欣 赏 世 界 卫 生 组 织 遗 传 病 社 区 控 制 合 作 中 心 中 国 健 康 教 育 中 心 与 我 会 罕 见 病 救 助 办 公 室 合 作 完 成 此 书 你 们 已 经 形 成 我 国 罕 见 病 救 助 工 作 中 的 一 支 强 大 的 志 愿 者 队 伍 你 们 与 我 会 罕 见 病 救 助 办 公 室 同 事 们 共 同 行 动 的 意 义, 远 远 超 过 了 使 此 知 识 手 册 更 专 业 更 权 威 的 目 的 你 们 用 自 己 渊 博 的 知 识 和 丰 富 的 经 验, 已 使 救 助 罕 见 病 患 者 关 注 此 弱 势 群 体 成 为 一 种 自 觉 性 普 遍 性 的 社 会 公 益 活 动 我 相 信, 在 政 府 的 支 持 下, 医 学 专 家 爱 心 企 业 以 及 全 社 会 的 关 爱, 一 定 会 使 我 国 的 患 者 获 得 更 有 保 障 的 医 疗 救 助, 使 这 些 患 者 和 他 们 的 家 庭 远 离 因 不 幸 疾 病 带 来 的 痛 苦 中 华 慈 善 总 会 会 长 二 〇 一 〇 年 一 月 1 2

6 前 言 前 言 经 过 两 个 月 紧 张 的 努 力, 知 识 手 册 终 于 与 大 家 见 面 实 际 上, 我 们 酝 酿 编 写 此 手 册 已 有 一 年 之 久, 其 动 机 和 动 力 均 来 自 于 我 们 为 之 服 务 的 的 患 者 朋 友 自 中 华 慈 善 总 会 罕 见 病 救 助 办 公 室 于 2008 年 12 月 成 立 以 来, 每 当 目 睹 因 多 年 误 诊 造 成 严 重 后 遗 症 的 罕 见 病 患 者 朋 友 们, 每 当 面 对 罕 见 病 患 者 和 他 们 的 家 人 因 为 得 不 到 治 疗 药 物 而 求 助 的 目 光, 每 当 听 到 热 线 电 话 那 端 急 切 询 问 哪 个 医 院 哪 个 专 家 可 以 救 得 了 他 们 的 孩 子 的 声 音, 我 们 都 深 深 感 觉 到, 需 要 为 这 些 由 于 生 命 传 承 中 的 遗 憾 造 成 严 重 疾 病 的 患 者 们 该 做 的 太 多 了! 然 而, 我 们 感 觉 该 做 的 最 为 重 要 的 事, 应 该 是 让 社 会 更 多 的 人 认 识 和 了 解, 让 更 多 的 基 层 医 生 掌 握 这 类 疾 病 的 诊 断 和 治 疗 方 法, 让 更 多 的 患 者 可 以 得 到 早 期 发 现 早 期 诊 断 早 期 干 预, 让 更 多 的 有 家 族 史 的 家 庭 可 以 获 得 正 确 的 咨 询 和 指 导 因 此, 尽 管 我 们 的 医 学 知 识 有 限, 编 写 一 份 知 识 手 册 一 直 是 我 们 最 想 做 的 事 非 常 庆 幸 的 是, 我 们 的 想 法 不 仅 得 到 了 中 华 慈 善 总 会 领 导 的 大 力 支 持, 也 得 到 了 国 内 遗 传 病 等 领 域 的 知 名 医 学 专 家 的 鼎 力 相 助! 在 获 得 医 学 专 家 的 权 威 审 核 之 前, 我 们 的 合 作 伙 伴 美 国 健 赞 公 司 中 国 分 公 司 的 专 业 人 士, 还 对 本 手 册 的 初 稿 进 行 了 认 真 的 审 阅 与 批 改 正 是 由 于 这 些 有 爱 心 和 高 度 社 会 责 任 感 的 专 家 们 的 共 同 努 力, 我 国 首 份 知 识 手 册 才 得 以 面 世! 本 手 册 主 要 参 考 了 医 学 遗 传 学 ( 杜 传 书 主 编 ) 临 床 儿 科 学 ( 吴 希 如 李 万 振 主 编 ) 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 罕 见 疾 病 组 织 网 ( 欧 洲 罕 见 病 组 织 网 站 ( 罕 见 病 及 孤 儿 药 信 息 数 据 库 网 站 ( 等 由 于 水 平 有 限, 不 妥 之 处 在 所 难 免 希 望 读 者 对 本 手 册 中 的 不 足 之 处, 及 时 向 我 们 反 馈, 以 便 今 后 修 订 完 善 我 们 衷 心 感 谢 在 本 手 册 的 编 写 审 核 过 程 中 做 出 贡 献 的 各 位 医 学 专 家, 感 谢 美 国 健 赞 公 司 中 国 分 公 司 的 朋 友 们, 也 感 谢 中 华 慈 善 总 会 领 导 对 本 手 册 编 写 工 作 给 予 的 大 力 支 持 和 鼓 励! 同 时, 本 手 册 也 是 为 中 华 慈 善 总 会 罕 见 病 救 助 项 目 奉 献 的 周 岁 礼 物! 知 识 手 册 编 写 组 二 〇 一 〇 年 一 月 3 4

7 遗 传 病 常 识 鸣 谢 遗 传 病 常 识 知 识 手 册 编 写 组 诚 挚 感 谢 下 列 医 学 专 家 对 本 手 册 内 容 的 审 阅 何 谓 遗 传 病 中 国 协 和 医 科 大 学 基 础 医 学 研 究 所 北 京 协 和 医 院 临 床 遗 传 学 教 研 室 华 中 科 技 大 学 附 属 同 济 医 院 儿 科 中 国 协 和 医 科 大 学 基 础 医 学 研 究 所 北 京 协 和 医 院 儿 科 北 京 协 和 医 院 儿 科 北 京 儿 童 医 院 呼 吸 内 科 北 京 大 学 人 民 医 院 心 脏 内 科 天 津 医 院 小 儿 骨 科 美 国 健 赞 公 司 中 国 分 公 司 黄 尚 志 教 授 施 惠 平 教 授 罗 小 平 主 任 医 师 孟 岩 博 士, 主 治 医 师 宋 红 梅 主 任 医 师 邱 正 庆 副 主 任 医 师 赵 顺 英 主 任 医 师 刘 文 玲 主 任 医 师 任 秀 智 主 治 医 师 医 学 部 人 体 由 无 数 细 胞 组 成 这 些 细 胞 小 到 需 要 用 显 微 镜 才 能 看 清 细 胞 分 为 胞 浆 和 细 胞 核 两 个 部 分, 细 胞 按 一 定 的 时 间 周 期 发 育 分 裂 增 殖 在 通 常 情 况 下, 如 果 用 碱 性 染 料 使 细 胞 着 色, 然 后 在 显 微 镜 下 观 察, 可 见 细 胞 核 着 色 较 深, 如 一 团 乱 麻 一 样 分 不 出 头 尾, 我 们 称 之 为 染 色 质 但 是 如 果 将 这 些 细 胞 放 进 特 定 的 营 养 液 中 培 养 一 定 图 1. 人 类 23 对 染 色 体 图 示 ( 选 自 w w w. b i o w w w. c o m. c n / t u p i a n / yichuan/422.html) 的 时 间, 让 其 分 裂, 然 后 用 一 些 化 学 物 质 将 细 胞 分 裂 停 止 在 中 期, 用 特 殊 的 方 法 染 色 后 在 显 微 镜 下 观 察, 结 果 就 会 发 现 人 体 细 胞 的 细 胞 核 之 主 要 物 质 的 形 状, 很 象 我 们 平 常 吃 的 油 条, 每 个 细 胞 都 有 46 条, 这 就 是 染 色 体 5 6

8 遗 传 病 常 识 人 体 的 46 条 染 色 体 大 小 不 一, 有 23 条 来 自 父 亲,23 条 来 自 母 亲, 两 两 成 双, 组 成 23 对 其 中 一 对 与 性 别 有 关, 在 女 性 是 两 条 X 染 色 体 (XX), 男 性 则 是 一 条 X 染 色 体 ( 来 自 母 亲 ) 和 一 条 Y 染 色 体 ( 来 自 父 亲 ) 组 成 (XY) 其 余 22 对 称 为 常 染 色 体, 根 据 从 小 到 大 的 顺 序 排 列 及 各 自 的 形 态 特 征, 依 次 称 为 1 号 2 号 3 号, 一 直 到 22 号 染 色 体 俗 话 说, 种 瓜 得 瓜, 种 豆 得 豆 在 所 有 生 物 中, 上 一 代 的 一 些 性 状 ( 如 人 体 的 身 高 体 重 肤 色 等 ) 都 可 以 传 给 下 一 代, 这 就 是 遗 传 但 同 胞 之 间 亲 子 之 间 的 性 状 又 不 完 全 一 样, 这 就 是 变 异 是 什 么 物 质 控 制 着 遗 传 和 变 异 呢? 是 位 于 细 胞 内 染 色 体 上 的 DNA, 或 者 说 是 基 因 基 因 作 为 遗 传 的 基 本 单 位, 遵 循 生 物 界 普 遍 的 遗 传 规 律 传 递, 控 制 着 生 物 性 状 的 表 现, 代 代 相 传 人 体 有 2.5 万 个 蛋 白 编 码 基 因, 分 布 在 23 对 不 同 的 染 色 体 上 随 着 细 胞 的 一 分 为 二, 所 有 遗 传 物 质 经 复 制 后 也 随 染 色 体 分 配 到 子 代 细 胞, 完 成 遗 传 物 质 的 上 下 代 传 递 每 个 基 因 都 具 有 特 定 的 生 物 学 功 能, 可 以 编 码 成 不 同 的 蛋 白 质, 维 持 正 常 人 体 的 结 构 与 功 能 基 因 突 变 后, 某 些 生 物 学 功 能 改 变, 可 以 使 人 体 的 性 状 发 生 改 变, 也 就 表 现 出 了 生 物 的 多 样 性 但 是, 如 果 基 因 的 突 变 造 成 所 编 码 的 蛋 白 质 功 能 异 常, 就 会 导 致 机 体 发 生 疾 病, 突 变 的 基 因 有 1/2 的 机 会 传 给 下 一 代 因 此, 遗 传 病 是 由 于 遗 传 物 质 的 改 变, 包 括 染 色 体 畸 变 以 及 在 染 色 体 水 平 上 看 不 见 的 基 因 突 变 而 导 致 的 疾 病 遗 传 病 的 类 型 随 着 遗 传 学 分 子 生 物 学 及 临 床 医 学 的 发 展, 越 来 越 多 的 遗 传 病 的 致 病 基 因 被 发 现, 这 对 明 确 遗 传 病 的 发 生 机 理 研 发 遗 传 病 的 治 疗 方 法 起 到 了 重 要 作 用 根 据 所 涉 及 的 遗 传 物 质 和 传 递 规 律, 可 将 遗 传 病 分 为 染 色 体 病 单 基 因 病 多 基 因 病 线 粒 体 病 等 1. 染 色 体 病 又 称 染 色 体 综 合 征, 是 指 遗 传 物 质 的 改 变 在 染 色 体 水 平 上 可 见 的 疾 病, 表 现 为 染 色 体 数 目 的 改 变 ( 如 单 体 性 三 体 性 ), 或 染 色 体 结 构 的 异 常 ( 如 染 色 体 片 段 的 缺 失 重 复 重 排 等 ) 由 于 染 色 体 病 累 及 的 基 因 数 目 较 多, 故 症 状 通 常 很 严 重, 累 及 多 器 官 多 系 统 的 畸 变 和 功 能 改 变 染 色 体 病 通 常 分 为 常 染 色 体 病 和 性 染 色 体 病 两 大 类 常 染 色 体 病 的 共 同 临 床 特 征 为 先 天 性 智 力 低 下, 生 长 发 育 迟 缓, 伴 有 五 官 四 肢 内 脏 等 方 面 的 多 发 畸 形 性 染 色 体 病 的 共 同 临 床 特 征 为 性 征 发 育 不 全 或 多 发 畸 形, 或 伴 有 智 力 落 后 等 目 前 已 发 现 的 人 类 染 色 体 病 有 500 余 种 在 自 然 流 产 胎 儿 中 有 20~50% 是 由 染 色 体 异 常 所 致, 在 新 生 活 婴 中 染 色 体 异 常 的 发 生 率 是 0.5~1% 常 见 的 常 染 色 体 病 包 括 21 三 体 综 合 征 ( 唐 氏 综 合 征 ) 13 三 体 综 合 征 18 三 体 综 合 征 等 常 见 的 性 染 色 体 病 有 先 天 性 睾 丸 发 育 不 全 先 天 性 性 腺 发 育 不 全 等 目 前, 染 色 体 病 尚 无 有 效 的 治 疗 手 段, 只 能 通 过 产 前 诊 7 8

9 遗 传 病 常 识 断 遗 传 咨 询 等 预 防 措 施, 来 指 导 控 制 染 色 体 病 患 儿 的 出 生 凡 高 龄 孕 妇 有 反 复 自 然 流 产 史 或 有 过 染 色 体 病 患 儿 的 孕 妇 均 应 进 行 产 前 诊 断, 确 定 胎 儿 是 否 有 染 色 体 异 常 患 者 正 常 携 带 者 携 带 者 2. 单 基 因 病 是 指 由 单 个 基 因 的 突 变 导 致 的 疾 病, 突 变 可 以 发 生 在 常 染 色 体 上, 也 可 发 生 在 性 染 色 体 上 目 前 已 经 发 现 3000 余 种 单 基 因 病, 分 别 由 显 性 基 因 和 隐 性 基 因 突 变 所 致 显 性 基 因 是 指 等 位 基 因 中 ( 一 对 染 色 体 上 相 同 座 位 上 的 基 因 ) 只 要 其 中 之 一 发 生 了 突 变 即 可 导 致 疾 病 的 基 因 隐 性 基 因 是 指 只 有 当 一 对 等 位 基 因 同 时 发 生 了 突 变 才 能 致 病 的 基 因 单 基 因 遗 传 病 的 传 递 方 式 是 按 孟 德 尔 法 则 传 至 后 代 的 新 突 变 所 致 的 患 者 可 无 家 族 史 根 据 突 变 基 因 所 在 的 位 点 和 性 状 的 不 同, 而 区 分 为 下 列 不 同 类 型 (1) 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 致 病 基 因 在 常 染 色 体 上, 一 对 等 位 基 因 中 的 一 个 发 生 突 变, 另 一 个 正 常 ( 称 杂 合 状 态 ) 情 况 下 即 可 发 病 致 病 基 因 是 由 双 亲 中 患 病 的 一 方 传 递 而 来, 也 可 以 是 生 殖 细 胞 发 生 突 变 而 新 产 生 此 种 患 者 的 子 女 发 病 的 机 率 相 同, 均 为 1/2 ( 见 图 2) 患 者 的 异 常 性 状 表 达 程 度 可 不 尽 相 同 常 见 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 有 马 方 综 合 征 (Marfan syndrome) 先 天 性 软 骨 发 育 不 良 成 人 型 多 囊 肾 结 节 性 硬 化 亨 廷 顿 舞 蹈 病 (Huntington disease) 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 神 经 纤 维 瘤 病 家 族 性 腺 瘤 性 肠 息 肉 病 等 患 者 正 常 患 者 正 常 正 常 图 2. 常 染 色 体 显 性 遗 传 方 式 患 者 (2) 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 患 者 正 常 携 带 者 正 常 携 带 者 携 带 者 图 3. 常 染 色 体 隐 性 遗 传 方 式 患 者 致 病 基 因 在 常 染 色 体 上, 基 因 性 状 是 隐 性 的, 即 只 有 纯 合 子 ( 两 条 染 色 体 上 的 一 对 等 位 基 因 均 异 常 ) 时 才 显 示 病 状 此 种 遗 传 病 父 母 双 方 均 为 致 病 基 因 携 带 者, 没 有 疾 病, 子 女 患 病 机 率 相 等, 均 为 1/4( 见 图 3) 近 亲 婚 配 者 的 子 女 发 病 增 加 许 多 遗 传 代 谢 异 常 的 疾 病, 属 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 按 照 以 前 一 个 基 因 一 个 酶 的 概 念, 这 些 遗 传 代 谢 病 的 酶 或 蛋 白 分 子 的 异 常, 来 自 各 自 编 码 基 因 的 异 常 常 见 的 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 有 溶 酶 体 贮 积 症, 如 糖 原 贮 积 症 II 型 脂 质 贮 积 症 黏 多 糖 贮 积 症 ; 合 成 酶 的 缺 陷 如 血 γ 球 蛋 白 缺 乏 症 白 化 病 ; 苯 丙 酮 尿 症 肝 豆 状 核 变 性 (Wilson 病 ) 及 半 乳 糖 血 症 等 9 10

10 遗 传 病 常 识 (3) 性 连 锁 遗 传 病 以 隐 性 遗 传 病 多 见 致 病 基 因 在 X 染 色 体 上, 性 状 是 隐 性 的, 女 性 大 多 只 是 携 带 者 这 类 女 性 携 带 者 与 正 常 男 性 婚 配, 子 代 中 的 男 性 有 1/2 机 会 患 病, 女 性 不 发 病, 但 有 1/2 的 机 会 是 携 带 者 ( 见 图 4) 男 性 患 者 与 正 常 女 性 婚 配, 子 代 中 男 性 正 常, 女 性 都 是 携 带 者 ( 见 图 5) 因 此 X 连 锁 隐 性 遗 传 在 患 病 系 中 常 表 现 为 女 性 携 带, 男 性 患 病 男 性 的 致 病 基 因 只 能 随 着 X 染 色 体 传 给 女 儿, 不 能 传 给 儿 子, 称 为 交 叉 遗 传 这 类 常 见 的 疾 病 有 法 布 雷 病 血 友 病 A 假 肥 大 性 肌 营 养 不 良 症 红 绿 色 盲 等 X 连 锁 显 性 遗 传 病 病 种 较 少, 有 抗 维 生 素 D 性 佝 偻 病 等 这 类 病 女 性 发 病 率 高, 这 是 由 于 女 性 有 两 条 X 染 色 体, 获 得 这 一 显 性 致 病 基 因 的 概 率 高, 但 病 情 较 男 性 轻 男 性 患 者 病 情 重, 他 的 全 部 女 儿 都 将 患 病 ( 见 图 6) 女 性 患 者 如 与 正 常 男 性 婚 配, 她 的 女 儿 及 儿 子 将 分 别 有 1/2 的 机 会 患 病 ( 见 图 7) 患 者 正 常 患 者 XY 正 常 XX 患 者 正 常 XY 正 常 患 者 XX 正 常 携 带 者 患 者 正 常 XY XX XY XX XY XX XY XX 正 常 患 者 正 常 患 者 正 常 患 者 患 者 正 常 患 者 XY 正 常 携 带 者 XX 患 者 XY 正 常 携 带 者 XX 图 6. X 连 锁 显 性 遗 传 方 式 (1) 图 7. X 连 锁 显 性 遗 传 方 式 (2) Y 连 锁 遗 传 病 的 特 点 是 男 性 传 递 给 儿 子, 女 性 不 发 病 XY XX XX XY XY XX XX XY 因 Y 染 色 体 上 主 要 有 男 性 决 定 因 子 方 面 的 基 因, 其 他 基 因 很 少, 故 Y 连 锁 遗 传 病 极 少 见 正 常 正 常 携 带 者 患 者 正 常 携 带 者 携 带 者 正 常 图 4. X 连 锁 隐 性 遗 传 方 式 (1) 图 5. X 连 锁 隐 性 遗 传 方 式 (2) 11 12

11 遗 传 病 常 识 3. 多 基 因 病 人 类 许 多 生 理 特 征 如 身 高 体 重 血 压 和 肤 色 深 浅, 毛 发 疏 密 等, 是 受 多 项 基 因 决 定 的 多 基 因 遗 传 病 是 由 两 个 以 上 微 效 基 因 共 同 作 用 造 成 的, 无 显 性 和 隐 性 之 分 每 对 基 因 作 用 较 小, 但 有 积 累 效 应 在 发 病 时 还 常 受 环 境 因 素 的 影 响, 故 也 称 多 因 子 遗 传 这 类 疾 病 中 遗 传 因 素 所 起 的 作 用 程 度 不 同, 按 其 程 度 大 小 以 百 分 率 (%) 来 表 示, 称 为 遗 传 度 环 境 因 素 影 响 越 大, 遗 传 度 越 低 唇 裂 腭 裂 高 血 压 糖 尿 病 躁 狂 抑 郁 症 类 风 湿 性 关 节 炎 及 先 天 性 心 脏 病 等, 均 有 多 基 因 遗 传 基 础, 并 各 自 有 其 遗 传 度 要 确 定 某 一 多 基 因 病 的 遗 传 基 础 是 比 较 困 难 的, 首 先 要 除 外 染 色 体 病 和 单 基 因 遗 传 病, 还 要 进 行 较 为 周 密 的 家 系 调 查 4. 线 粒 体 病 除 以 上 常 见 的 三 类 遗 传 病 外, 线 粒 体 病 也 是 较 常 见 的 一 类 遗 传 病 线 粒 体 是 动 物 细 胞 核 外 唯 一 的 含 有 DNA 的 细 胞 器, 是 身 体 内 细 胞 产 生 能 量 的 地 方 每 个 细 胞 含 有 上 千 个 线 粒 体, 每 个 线 粒 体 又 有 2~10 个 DNA, 每 个 DNA 都 有 可 能 发 生 缺 陷 与 细 胞 核 内 的 DNA 遗 传 不 同, 线 粒 体 DNA 只 能 通 过 母 亲 传 给 孩 子, 即 属 于 母 系 遗 传 根 据 线 粒 体 的 病 变 部 位 不 同, 线 粒 体 病 可 侵 犯 肌 肉 及 中 枢 神 经 系 统 除 线 粒 体 DNA 的 异 常 会 导 致 线 粒 体 病 外, 核 染 色 体 上 遗 传 基 因 的 改 变 也 可 能 会 影 响 线 粒 体 的 功 能, 造 成 线 粒 体 相 关 的 病 变, 此 时 会 表 现 出 常 染 色 体 的 遗 传 方 式 目 前 该 类 疾 病 仍 无 有 效 治 疗 方 法 遗 传 病 的 诊 断 1. 症 状 和 体 征 分 析 症 状 和 ( 或 ) 体 征 的 出 现 是 患 者 就 诊 的 主 要 原 因, 也 是 诊 断 遗 传 病 的 重 要 线 索 例 如 生 长 发 育 迟 缓 白 内 障 和 肝 硬 化 常 提 示 半 乳 糖 血 症 的 可 能 性 ; 伸 舌 高 颧 眼 距 宽 鼻 梁 塌 陷 等 特 殊 的 痴 呆 面 容 常 提 示 21 三 体 综 合 征 但 也 有 许 多 症 状 和 体 征 为 多 种 遗 传 病 所 共 有, 此 时 若 仅 以 症 状 与 体 征 为 线 索 诊 断 遗 传 病 就 会 很 困 难, 故 必 须 借 助 于 其 他 手 段 2. 家 系 分 析 各 种 单 基 因 遗 传 病 常 表 现 出 特 定 的 遗 传 规 律 通 常, 调 查 其 亲 属 患 病 情 况, 将 调 查 材 料 绘 制 成 系 谱 进 行 系 谱 分 析, 常 有 助 于 单 基 因 病 的 诊 断 3. 染 色 体 分 析 染 色 体 检 查 或 称 核 型 分 析 是 确 诊 染 色 体 病 的 主 要 方 法 由 于 显 带 技 术 的 广 泛 开 展, 已 使 染 色 体 病 的 诊 断 和 定 位 更 加 准 确 各 医 疗 单 位 对 进 行 核 型 分 析 的 适 应 证 有 不 同 的 规 定, 随 着 技 术 改 进 和 新 的 染 色 体 病 的 发 现, 需 要 进 行 染 色 体 检 查 的 适 应 证 将 日 益 增 多 性 染 色 体 ( 包 括 X 染 色 体 和 Y 染 色 体 ) 的 检 查 对 性 染 色 体 数 量 畸 变 所 致 疾 病 的 诊 断 有 一 定 意 义 13 14

12 遗 传 病 常 识 4. 生 化 分 析 以 蛋 白 质 分 子 的 结 构 和 功 能 缺 陷 为 病 变 基 础 的 单 基 因 病, 往 往 可 以 对 蛋 白 质 分 子 本 身 和 酶 促 反 应 过 程 中 的 底 物 或 产 物 进 行 定 量 或 定 性 分 析 由 于 单 基 因 病 的 种 类 繁 多, 加 上 蛋 白 质 分 子 或 酶 促 反 应 的 底 物 或 产 物 的 性 质 各 不 相 同, 所 以 检 测 方 法 也 不 一 致 要 在 某 个 医 疗 部 门 或 研 究 机 构 建 立 一 套 完 整 的 单 基 因 病 生 化 检 测 系 统 几 乎 是 不 可 能 的 一 些 国 家 为 此 建 立 了 生 化 检 测 的 协 作 网 络, 不 同 的 部 门 分 别 从 事 不 同 的 单 基 因 病 生 化 测 定 与 研 究, 同 时 促 进 部 门 间 的 相 互 协 作 用 于 生 化 检 测 的 材 料 主 要 有 血 液 活 检 组 织 尿 粪 脱 落 细 胞 和 培 养 细 胞 等 不 同 遗 传 病 的 生 化 检 测 使 用 不 同 的 检 测 材 料 5. 基 因 诊 断 基 因 诊 断 又 称 为 DNA 诊 断, 是 利 用 重 组 DNA 技 术, 直 接 在 DNA 水 平 来 检 测 人 类 遗 传 性 疾 病 中 的 基 因 缺 陷, 从 而 做 出 判 断 个 体 的 基 因 组 成 早 在 受 精 卵 时 就 已 形 成, 因 此 在 人 体 发 育 的 任 何 时 期, 只 要 获 得 受 检 者 的 基 因 组 DNA, 应 用 恰 当 的 DNA 分 析 技 术, 便 能 鉴 定 出 缺 陷 的 基 因, 而 不 论 该 基 因 产 物 是 否 已 经 表 达 而 且, 应 用 这 一 方 法, 不 仅 能 够 检 测 单 个 碱 基 置 换 缺 失 和 插 入 等, 还 能 发 现 DNA 的 多 态 现 象 以 及 遗 传 病 的 异 质 性 随 着 分 子 遗 传 学 技 术 水 平 的 提 高, 目 前 已 经 有 多 种 遗 传 病 可 以 进 行 基 因 诊 断 基 因 诊 断 不 仅 可 以 诊 断 遗 传 病 患 者, 而 且 可 以 利 用 羊 水 或 绒 毛 膜 细 胞 进 行 产 前 诊 断, 对 遗 传 病 的 早 期 干 预 起 到 了 重 要 作 用 遗 传 病 的 治 疗 以 前, 人 们 认 为 遗 传 病 是 不 治 之 症 近 年 来, 随 着 现 代 医 学 的 发 展, 医 学 遗 传 学 工 作 者 在 对 遗 传 病 的 研 究 中, 弄 清 了 一 些 遗 传 病 的 发 病 过 程, 从 而 为 遗 传 病 的 治 疗 和 预 防 提 供 了 一 定 的 基 础, 并 不 断 提 出 了 新 的 治 疗 措 施 遗 传 病 的 治 疗 主 要 有 以 下 几 种 方 法 1. 饮 食 治 疗 某 些 遗 传 病 可 通 过 控 制 饮 食 达 到 阻 止 疾 病 发 展 的 目 的, 从 而 达 到 治 疗 效 果 如 苯 丙 酮 尿 症 的 发 病 机 制 是 苯 丙 氨 酸 羟 化 酶 缺 陷, 使 苯 丙 氨 酸 和 苯 丙 酮 酸 在 体 内 堆 积 而 致 病, 患 儿 可 出 现 智 力 低 下 惊 厥 等 如 果 通 过 新 生 儿 筛 查 或 早 期 发 现, 准 确 诊 断, 在 早 期 开 始 着 手 防 治, 给 婴 儿 服 用 低 苯 丙 氨 酸 配 方 奶 粉, 并 在 儿 童 期 给 患 儿 低 苯 丙 氨 酸 饮 食, 如 大 米 大 白 菜 菠 菜 马 铃 薯 等, 则 可 促 使 婴 儿 正 常 生 长 发 育 等 到 孩 子 长 大 上 学 时, 再 适 当 放 宽 对 饮 食 的 限 制 又 如, 遗 传 性 葡 萄 糖 6- 磷 酸 脱 氢 酶 (G6PD) 缺 乏 症 ( 我 国 长 江 以 南 相 对 多 发 ), 临 床 表 现 为 溶 血 性 贫 血, 严 重 时 可 危 及 生 命 这 类 病 人 对 蚕 豆 尤 其 敏 感, 进 食 蚕 豆 及 蚕 豆 粗 制 品 后 即 可 引 起 急 性 溶 血 性 贫 血, 故 又 称 蚕 豆 病 对 这 类 患 者 应 严 格 禁 食 蚕 豆 及 其 制 品 同 时, 这 种 病 还 可 引 起 药 物 性 溶 血, 故 平 时 用 药 必 须 慎 重 15 16

13 遗 传 病 常 识 2. 药 物 治 疗 遗 传 病 的 药 物 治 疗 遵 循 补 其 所 缺 去 其 所 余 禁 其 所 忌 的 原 则 补 其 所 缺 主 要 针 对 某 些 生 化 代 谢 性 疾 病, 使 用 激 素 类 或 酶 制 剂 的 替 代 疗 法, 或 补 充 维 生 素, 通 常 可 得 到 满 意 的 治 疗 效 果 还 有 些 疾 病 如 先 天 性 低 免 疫 球 蛋 白 血 症, 可 以 注 射 免 疫 球 蛋 白 制 剂, 以 达 到 治 疗 目 的 去 其 所 余 主 要 针 对 因 遗 传 性 代 谢 障 碍 引 起 体 内 某 些 毒 物 的 堆 积, 采 用 鳌 合 剂 促 排 泄 剂 代 谢 抑 制 剂 换 血 等 治 疗 方 案, 减 少 毒 物 的 蓄 积 造 成 的 危 害 禁 其 所 忌 是 针 对 机 体 不 能 对 某 些 物 质 进 行 正 常 代 谢, 减 少 这 些 物 质 的 摄 入, 可 降 低 对 机 体 的 危 害 3. 手 术 治 疗 手 术 矫 治 指 采 用 手 术 切 除 某 些 器 官 或 对 某 些 具 有 形 态 缺 陷 的 器 官 进 行 手 术 修 补 的 方 法 如 球 形 红 细 胞 增 多 症, 由 于 遗 传 缺 陷 使 患 者 的 红 细 胞 膜 渗 透 脆 性 明 显 增 高, 红 细 胞 呈 球 形, 这 种 红 细 胞 在 通 过 脾 脏 的 脾 窦 时 极 易 被 破 坏 而 引 起 溶 血 性 贫 血 可 以 实 施 脾 切 除 术, 脾 切 除 后 虽 然 不 能 改 变 红 细 胞 的 异 常 形 态, 但 可 延 长 红 细 胞 的 寿 命, 获 得 治 疗 效 果 对 于 腹 壁 裂 肛 门 闭 锁 等 可 以 在 新 生 儿 阶 段 进 行 手 术 修 复, 多 指 ( 趾 ) 兔 ( 腭 ) 唇 及 外 生 殖 器 畸 形 等, 可 通 过 手 术 矫 治 4. 基 因 疗 法 基 因 治 疗 对 遗 传 病 是 一 种 根 本 的 治 疗 方 法, 即 向 基 因 发 生 缺 陷 的 细 胞 导 入 正 常 基 因, 以 达 到 治 疗 目 的 基 因 治 疗 说 起 来 简 单, 可 事 实 上 是 一 个 相 当 复 杂 的 问 题 其 难 点 是 如 何 将 正 常 基 因 导 入 细 胞 内 替 代 缺 陷 基 因, 并 能 够 输 送 到 目 标 组 织 ( 器 官 ), 使 基 因 进 行 正 常 的 表 达 此 种 治 疗 方 法, 目 前 还 处 在 研 究 和 探 索 阶 段 之 中 5. 干 细 胞 治 疗 干 细 胞 治 疗 是 继 基 因 治 疗 的 概 念 提 出 后, 用 于 遗 传 病 治 疗 的 新 手 段 主 要 通 过 定 向 分 化 多 潜 能 的 干 细 胞, 获 得 某 种 特 定 的 组 织 或 器 官, 用 于 替 换 病 变 的 组 织 或 器 官, 所 以 又 称 组 织 工 程 另 一 种 途 径 是 将 干 细 胞 输 入 患 者, 干 细 胞 归 巢 之 后 分 化 成 相 应 的 功 能 细 胞, 如 同 骨 髓 移 植 干 细 胞 治 疗 中 的 关 键 是 获 得 干 细 胞 并 进 行 定 向 分 化 异 体 干 细 胞 治 疗 需 要 组 织 配 型, 自 体 干 细 胞 治 疗, 需 要 导 入 正 常 基 因 后 方 能 纠 正 细 胞 的 缺 陷 由 利 用 体 细 胞 核 移 植 得 到 的 胚 胎 来 获 取 干 细 胞, 然 后 进 行 基 因 纠 正 和 定 向 分 化, 即 治 疗 性 克 隆 的 新 技 术, 有 望 在 遗 传 病 的 治 疗 上 获 得 突 破, 并 解 决 移 植 排 斥 问 题 遗 传 病 的 预 防 遗 传 病 的 预 防 主 要 注 意 下 面 几 个 环 节 : 环 境 保 护 遗 传 携 带 者 的 检 出 遗 传 咨 询 婚 姻 指 导 选 择 性 流 产 以 及 症 状 出 现 前 的 预 防 1. 环 境 保 护 17 18

14 遗 传 病 常 识 随 着 工 农 业 生 产 的 发 展, 环 境 污 染 与 日 俱 增 大 量 废 水 废 气 废 渣 ( 三 废 ) 正 严 重 威 胁 着 人 类 健 康, 业 已 造 成 一 定 危 害 环 境 污 染 不 仅 会 直 接 引 起 一 些 严 重 的 疾 病 ( 如 砷 铅 和 汞 中 毒 及 其 它 职 业 病 ), 而 且 会 造 成 胚 胎 发 育 过 程 中 基 因 表 达 调 控 异 常 或 直 接 导 致 人 类 的 遗 传 物 质 的 损 害 而 影 响 下 一 代, 造 成 严 重 后 果 因 此, 做 好 三 废 的 妥 善 处 理, 避 免 超 剂 量 接 触 电 离 辐 射 诱 变 剂 和 致 畸 剂, 宣 传 戒 烟 戒 洒, 对 各 种 新 化 学 产 品 在 投 产 前 进 行 严 格 的 诱 变 作 用 检 测, 并 对 其 使 用 进 行 必 要 的 限 制, 这 种 综 合 的 环 境 保 护 措 施, 对 防 止 可 能 造 成 的 遗 传 损 伤 是 十 分 重 要 的 2. 遗 传 携 带 者 的 检 出 遗 传 携 带 者 是 指 临 床 表 现 正 常, 但 带 有 致 病 遗 传 物 质 的 个 体 例 如, 单 基 因 病 隐 性 遗 传 的 杂 合 子 显 性 遗 传 病 发 病 较 晚 者, 虽 然 个 体 无 遗 传 病 的 表 现, 但 可 携 带 致 病 基 因 并 遗 传 给 后 代 因 此, 遗 传 携 带 者 的 检 出 对 遗 传 病 的 预 防 具 有 积 极 的 意 义, 并 可 对 显 性 疾 病 的 迟 发 患 者 进 行 早 期 干 预 遗 传 携 带 者 的 检 测 方 法 大 致 可 分 为 : 临 床 水 平 细 胞 水 平 酶 和 蛋 白 质 水 平 及 分 子 水 平 从 临 床 水 平, 一 般 只 能 提 供 线 索, 不 能 准 确 检 出, 故 意 义 有 限 细 胞 水 平 主 要 是 染 色 体 检 查, 但 染 色 体 异 常 多 为 新 发 而 非 传 递, 只 有 平 衡 易 位 携 带 者 的 检 出 有 意 义 酶 和 蛋 白 质 水 平 的 测 定 ( 包 括 代 谢 中 间 产 物 的 测 定 ), 携 带 者 的 测 定 值 与 正 常 个 体 有 较 大 的 重 叠, 难 以 区 分, 目 前 对 于 一 些 分 子 代 谢 病 杂 合 子 检 测 尚 有 一 定 的 意 义, 但 正 逐 渐 被 基 因 水 平 的 方 法 所 取 代 随 着 分 子 遗 传 学 的 发 展, 可 以 从 分 子 水 平 即 利 用 DNA 或 RNA 分 析 技 术 直 接 检 出 杂 合 子, 此 方 法 准 确, 对 一 些 致 病 基 因 的 性 质 和 异 常 基 因 产 物 还 不 清 楚 的 遗 传 病, 或 用 一 般 生 化 方 法 不 能 准 确 检 测 的 遗 传 病, 例 如 慢 性 进 行 舞 蹈 病 甲 型 和 乙 型 血 友 病 假 肥 大 性 肌 营 养 不 良 苯 酮 尿 症 等, 有 重 要 意 义 目 前, 用 基 因 分 析 检 测 杂 合 子 的 方 法 日 益 增 多, 并 逐 步 向 简 化 快 速 准 确 的 方 向 发 展, 以 求 扩 大 到 高 危 人 群 的 筛 查 目 前 比 较 可 行 的 是 根 据 家 族 史 进 行 亲 属 的 携 带 者 检 测, 在 疾 病 发 生 具 有 区 域 特 征 的 疾 病, 例 如 南 方 省 份 的 地 中 海 贫 血 蚕 豆 病, 已 经 成 功 开 展 了 产 前 筛 查, 有 效 地 降 低 了 发 病 率 3. 新 生 儿 筛 查 新 生 儿 筛 查 是 出 生 后 预 防 和 治 疗 某 些 遗 传 病 的 有 效 方 法 一 般 采 取 脐 血 或 足 跟 血 的 纸 片 进 行 选 择 的 病 种 应 考 虑 下 列 条 件 :1 发 病 率 较 高 ;2 有 致 死 致 残 致 愚 的 严 重 后 果 ;3 有 较 准 确 而 实 用 的 筛 查 方 法 ;4 筛 出 的 疾 病 有 办 法 防 治 ;5 符 合 经 济 效 益 多 数 国 家 已 将 此 项 措 施 列 入 优 生 的 常 规 检 查, 可 筛 查 数 种 遗 传 病 我 国 的 苯 丙 酮 尿 症 先 天 性 甲 状 腺 功 能 减 低 症 新 生 儿 听 力 障 碍 葡 萄 糖 六 磷 酸 盐 脱 氢 酶 缺 乏 症 等 疾 病 的 新 生 儿 筛 查 工 作 也 已 进 行, 并 对 检 出 的 患 儿 进 行 了 预 防 性 治 疗, 取 得 了 较 好 的 效 果 4. 遗 传 咨 询 遗 传 咨 询 是 由 咨 询 医 师 和 咨 询 对 象 ( 遗 传 病 患 者 本 人 或 19 20

15 其 家 属 ) 就 某 种 遗 传 病 在 家 庭 中 的 发 生 情 况 再 发 风 险 诊 断 和 防 治 上 所 面 临 的 问 题, 进 行 一 系 列 的 交 谈 和 讨 论, 使 患 者 或 其 家 属 对 该 遗 传 病 有 全 面 的 了 解, 选 择 最 适 当 的 决 策 遗 传 咨 询 产 前 诊 断 和 选 择 性 流 产 被 认 为 目 前 预 防 遗 传 病 患 儿 出 生 的 主 要 手 段 5. 婚 姻 指 导 及 生 育 指 导 应 大 力 宣 传 近 亲 结 婚 易 出 现 遗 传 病 的 重 大 危 害 对 遗 传 病 患 者 及 其 亲 属 进 行 婚 姻 指 导 及 生 育 指 导, 可 降 低 患 儿 出 生 风 险 6. 症 状 出 现 前 预 防 有 些 遗 传 病 常 需 在 一 定 条 件 下 才 发 病, 例 如 家 族 性 结 肠 息 肉, 在 中 年 以 前 常 无 不 适, 但 到 岁, 则 易 发 生 癌 变 ; 大 多 数 红 细 胞 G6PD 缺 乏 症 患 者 在 服 用 抗 疟 药 解 热 止 痛 剂 或 进 食 蚕 豆 等 之 后 才 发 生 溶 血 对 诸 如 此 类 的 遗 传 病, 若 能 在 其 典 型 症 状 出 现 之 前 尽 早 诊 断, 及 时 采 取 预 防 措 施, 则 常 可 使 患 者 终 生 保 持 表 型 正 常 罕 见 病 定 义 罕 见 疾 病 简 称 罕 见 病, 又 称 孤 儿 病 顾 名 思 义, 罕 见 病 是 指 患 病 率 很 低 很 少 见 的 疾 病 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 将 罕 见 病 定 义 为 患 病 人 数 占 总 人 口 的 之 间 的 疾 病 或 病 变, 而 各 国 ( 地 区 ) 对 罕 见 病 认 定 的 标 准 上 存 在 一 定 差 异 美 国 的 罕 见 病 定 义 是 患 病 人 数 少 于 20 万 人 ( 约 占 总 人 口 的 0.75 ) 的 疾 病 ; 日 本 的 罕 见 病 定 义 是 患 病 人 数 少 于 5 万 人 ( 约 占 总 人 口 的 0.4 ) 的 疾 病 ; 澳 大 利 亚 的 定 义 是 患 病 人 数 少 于 2000 人 ( 约 占 总 人 口 的 0.1 ) 的 疾 病 ; 欧 盟 的 罕 见 病 定 义 是 患 病 率 低 于 0.5 的 疾 病 各 国 对 罕 见 病 的 不 同 定 义, 与 其 对 罕 见 病 药 物 研 发 的 激 励 政 策 及 对 罕 见 病 诊 疗 费 用 的 覆 盖 范 围 有 关 随 着 现 代 医 学 和 生 物 学 的 发 展, 人 们 已 能 识 别 越 来 越 多 的 罕 见 病 然 而, 由 于 不 同 人 种 的 遗 传 背 景 生 活 习 惯 及 环 境 的 不 同, 人 群 中 疾 病 的 发 生 率 也 可 能 不 同 所 以, 在 一 个 人 种 中 被 认 为 是 罕 见 病 的 疾 病, 在 另 外 人 种 中 可 能 不 属 于 该 类 疾 病 的 定 义 范 围 同 时, 随 着 人 群 患 病 率 的 变 化, 某 种 疾 病 是 否 属 于 罕 见 病 的 范 围 也 会 发 生 改 变 例 如, 艾 滋 病 在 流 21 22

16 行 初 期, 由 于 患 病 率 极 低 应 归 属 于 罕 见 病, 但 随 着 人 群 患 病 率 的 增 加, 该 病 在 多 数 国 家 已 不 属 于 罕 见 病 定 义 的 范 围 目 前, 我 国 对 罕 见 病 尚 无 官 方 定 义 按 WHO 定 义 的 罕 见 病 发 生 率 及 其 他 国 家 罕 见 病 的 人 数 估 算, 中 国 罕 见 病 患 者 应 超 过 千 万 人 多 数 罕 见 病 是 慢 性 严 重 性 疾 病, 通 常 会 危 及 生 命 约 有 80% 的 罕 见 病 是 由 遗 传 缺 陷 引 起 国 际 上 已 发 现 5000 多 种 罕 见 病, 大 约 占 人 类 疾 病 种 类 的 10% 约 有 50% 的 罕 见 病 在 出 生 时 或 者 儿 童 期 即 可 发 病, 病 情 常 进 展 迅 速, 死 亡 率 很 高, 给 患 者 家 庭 造 成 的 痛 苦 巨 大 除 了 其 发 病 率 极 低 以 外, 的 发 生 发 展 遗 传 规 律 诊 断 方 法 等 与 一 般 的 遗 传 病 均 无 大 的 差 异 但 是, 由 于 它 的 罕 见 性, 一 般 综 合 医 院 的 医 生 通 常 不 容 易 认 识 诊 断 出 遗 传 性 罕 见 病 由 于 常 有 不 同 系 统 的 临 床 表 现, 根 据 出 现 各 系 统 症 状 的 先 后 顺 序, 罕 见 病 患 者 常 分 别 到 儿 科 血 液 科 神 经 科 骨 科 等 不 同 的 科 室 就 诊 因 此, 当 临 床 医 生 遇 到 一 些 不 能 用 常 见 病 来 解 释 的 怪 病, 应 该 怀 疑 到 是 否 有 罕 见 病 的 可 能, 并 应 及 时 召 集 相 关 科 室 的 医 师 联 合 会 诊, 以 尽 早 做 出 明 确 诊 断 像 罕 见 病 常 被 称 为 孤 儿 病 一 样, 治 疗 罕 见 病 的 药 物 常 被 称 为 孤 儿 药 长 期 以 来, 绝 大 多 数 制 药 企 业 考 虑 到 罕 见 病 药 物 的 市 场 需 求 量 小 研 发 费 用 昂 贵 在 未 来 的 销 售 中 可 能 无 法 收 回 研 发 成 本 等 因 素, 不 愿 对 其 进 行 开 发 直 到 近 年 来, 随 着 生 物 技 术 的 发 展, 并 在 美 国 欧 盟 等 国 的 孤 儿 药 相 关 法 律 的 保 障 下, 国 际 上 才 研 制 出 少 数 罕 见 病 的 治 疗 药 物, 包 括 治 疗 戈 谢 氏 病 的 伊 米 苷 酶 治 疗 法 布 雷 病 的 阿 加 糖 酶 β 治 疗 黏 多 糖 贮 积 症 I 型 的 α-l- 艾 杜 糖 醛 酸 酶 治 疗 黏 多 糖 贮 积 症 II 型 的 艾 杜 糖 硫 酸 酯 酶 治 疗 庞 贝 病 的 葡 萄 糖 苷 酶 等 目 前, 世 界 各 国 的 成 千 上 万 名 罕 见 病 患 者 正 在 接 受 这 些 药 物 治 疗, 其 病 情 及 生 活 质 量 得 到 了 大 大 改 善, 并 正 在 像 正 常 人 一 样 为 社 会 做 贡 献 尽 管 如 此, 至 今 仍 仅 有 极 少 数 的 有 特 效 的 治 疗 方 法, 而 多 数 罕 见 病 只 能 依 靠 对 症 治 疗 而 且, 由 于 延 误 诊 断 获 得 药 物 困 难 等 原 因, 许 多 患 者 开 始 治 疗 的 时 间 较 晚, 导 致 病 变 已 经 不 可 逆 转, 给 患 者 本 人 及 其 家 庭 造 成 了 终 身 遗 憾 因 此, 早 期 发 现 早 期 诊 断 早 期 干 预, 是 预 防 和 治 疗 防 止 患 者 发 生 不 可 逆 转 的 严 重 后 遗 症 的 重 要 手 段 罕 见 病 性 遗 传 病 的 分 类 与 一 般 遗 传 性 疾 病 一 样, 目 前, 主 要 基 于 2007 年 版 的 国 际 疾 病 分 类 法 (ICD-10) 根 据 疾 病 的 症 状 及 发 生 机 制 来 进 行 临 床 分 类 为 规 范 国 际 罕 见 病 分 类 方 法,WHO 已 成 立 了 罕 见 病 分 类 顾 问 小 组 (Topic Advisory Group), 并 已 开 始 对 现 有 罕 见 疾 病 的 分 类 方 法 进 行 修 改 新 的 分 类 方 法 将 主 要 根 据 疾 病 的 病 因 进 行 分 类, 并 将 在 2014 年 23 24

17 公 布 的 ICD-11 中 使 用 遗 传 性 先 天 性 代 谢 缺 陷 ( 属 ICD-10-E 类 ) 神 经 系 统 发 育 及 功 能 异 常 ( 属 ICD-10-G 类 ) 先 天 性 畸 形 和 染 色 体 异 常 ( 属 ICD-10-Q 类 ) 等 是 较 常 见 的 罕 见 性 遗 传 疾 病 其 中, 在 婴 儿 期 内 起 病 的 遗 传 性 代 谢 病 种 类 繁 多, 涉 及 机 体 多 个 系 统 一 些 遗 传 性 代 谢 病 ( 包 括 溶 酶 体 贮 积 症 ) 已 有 特 效 治 疗 方 法, 早 期 诊 断 早 期 治 疗 对 降 低 病 死 率 减 少 远 期 神 经 系 统 后 遗 症 具 有 重 要 意 义 因 此, 以 下 对 此 类 疾 病 做 一 重 点 介 绍 遗 传 性 代 谢 病 是 遗 传 性 生 化 代 谢 缺 陷 的 总 称, 是 由 于 基 因 突 变 引 起 蛋 白 质 分 子 在 结 构 和 功 能 上 发 生 改 变, 导 致 酶 受 体 载 体 等 的 缺 陷, 使 机 体 的 生 化 反 应 和 代 谢 出 现 异 常, 反 应 底 物 或 者 中 间 代 谢 产 物 在 体 内 大 量 蓄 积, 引 起 一 系 列 临 床 表 现 的 一 大 类 疾 病 遗 传 性 代 谢 病 种 类 繁 多, 目 前 已 达 数 千 种, 常 见 有 400~500 种 可 根 据 先 天 性 缺 陷 所 累 及 的 生 化 物 质 再 对 遗 传 性 代 谢 病 进 行 分 类, 包 括 溶 酶 体 贮 积 症 ( 包 括 各 种 神 经 鞘 脂 贮 积 症 黏 多 糖 贮 积 症 粘 脂 贮 积 症 等 ), 氧 化 体 病 ( 如 肾 上 腺 脑 白 质 营 养 不 良 ), 糖 代 谢 病 ( 如 半 乳 糖 血 症 糖 原 贮 积 症 ), 氨 基 酸 和 有 机 酸 代 谢 病 ( 如 苯 酮 尿 症 高 血 氨 症 等 ), 核 酸 代 谢 病 ( 如 Lesch-Nyhan 综 合 征 ), 脂 蛋 白 代 谢 病 ( 如 棘 状 细 胞 增 多 症 ), 重 金 属 代 谢 病 ( 如 肝 豆 状 核 变 性 Menkes 病 ) 等 约 80% 的 遗 传 性 代 谢 病 属 常 染 色 体 隐 性 遗 传, 其 余 为 X 连 锁 遗 传 常 染 色 体 显 性 遗 传 或 线 粒 体 遗 传 由 于 单 一 病 种 患 病 率 较 低, 部 分 遗 传 性 代 谢 病 ( 包 括 溶 酶 体 贮 积 症 ) 属 于 1. 遗 传 性 代 谢 病 常 见 的 症 状 与 体 征 遗 传 性 代 谢 病 可 在 婴 幼 儿 期 儿 童 期 青 少 年 期 发 病, 其 临 床 表 现 有 急 性 危 象 期 缓 解 期 和 缓 慢 进 展 期 急 性 症 状 和 生 化 异 常 包 括 急 性 代 谢 性 脑 病 高 血 氨 症 代 谢 性 酸 中 毒 低 血 糖 等, 随 年 龄 不 同 有 差 异, 全 身 各 器 官 均 可 受 累, 以 神 经 系 统 以 及 消 化 系 统 的 表 现 较 为 突 出, 有 些 有 容 貌 异 常 毛 发 皮 肤 色 素 改 变 部 分 遗 传 性 代 谢 病 在 婴 儿 早 期 即 可 有 临 床 表 现 ( 表 1) 表 1. 遗 传 性 代 谢 病 在 新 生 儿 期 的 主 要 临 床 表 现 喂 养 困 难 食 欲 差 呕 吐 体 重 不 增 嗜 睡 惊 厥 昏 迷 呼 吸 困 难 酸 中 毒 过 度 换 气 肌 张 力 异 常 肝 脏 肿 大 皮 肤 病 变 毛 发 异 常 特 殊 尿 味 汗 味 黄 疸 脱 水 持 续 呕 吐 电 解 质 异 常 25 26

18 2. 遗 传 性 代 谢 病 的 诊 断 与 治 疗 多 数 遗 传 性 代 谢 病 若 得 不 到 及 时 诊 治, 常 可 致 残, 甚 至 危 及 生 命, 给 社 会 和 家 庭 带 来 沉 重 负 担 近 几 十 年 来, 随 着 生 化 测 定 和 基 因 诊 断 技 术 的 不 断 发 展, 遗 传 性 代 谢 病 的 诊 治 和 预 防 水 平 也 在 不 断 提 高 除 病 史 临 床 症 状 体 征 家 族 史 以 外, 遗 传 性 代 谢 病 的 诊 断 需 要 依 赖 实 验 室 检 查, 如 尿 液 三 氯 化 铁 试 验 尿 液 二 硝 基 苯 肼 (DNPH) 试 验 和 乙 酸 试 验 尿 液 硝 普 盐 试 验 (Brand 反 应 ) 尿 液 甲 苯 胺 蓝 试 验 等 可 以 对 某 些 疾 病 进 行 初 步 筛 查 血 尿 常 规 分 析 生 化 检 测 如 血 糖 血 气 分 析 肝 功 能 胆 红 素 血 氨 乳 酸 酮 体 丙 酮 酸 肌 酐 尿 素 电 解 质 钙 磷 测 定, 有 助 于 对 遗 传 性 代 谢 病 作 出 初 步 的 诊 断 或 者 缩 小 诊 断 范 围 遗 传 代 谢 病 的 确 诊 主 要 依 靠 代 谢 物 的 测 定 和 酶 活 性 测 定 可 根 据 疾 病 进 行 氨 基 酸 分 析 铜 蓝 蛋 白 17- 羟 孕 酮 等 特 异 性 底 物 或 者 产 物 的 测 定 串 联 质 谱 技 术 已 成 为 遗 传 性 代 谢 病 的 常 规 诊 断 工 具, 能 对 一 个 标 本 一 次 进 行 30 多 种 氨 基 酸 有 机 酸 脂 肪 酸 代 谢 性 疾 病 的 检 测 气 相 色 谱 - 质 谱 联 用 仪 的 应 用 对 诊 断 有 机 酸 尿 症 和 某 些 疾 病 有 重 要 意 义 基 因 诊 断 对 遗 传 病 的 确 定 和 准 确 分 型 越 来 越 重 要 对 于 怀 疑 遗 传 性 代 谢 病 濒 临 死 亡 的 婴 儿, 应 留 取 适 当 的 标 本, 以 便 进 行 分 析 明 确 病 因, 为 遗 传 咨 询 和 产 前 诊 断 提 供 依 据 目 前, 根 据 国 家 母 婴 保 健 法 的 规 定, 新 生 儿 疾 病 筛 查 正 在 全 国 逐 步 推 广 除 了 对 先 天 性 甲 状 腺 功 能 减 低 症 苯 丙 酮 尿 症 的 新 生 儿 期 筛 查 外, 有 的 地 区 开 展 了 G6PD 缺 乏 症 先 天 性 肾 上 腺 皮 质 增 生 症 的 筛 查, 个 别 城 市 已 经 开 展 了 串 联 质 谱 新 技 术 的 遗 传 性 代 谢 病 筛 查, 大 大 扩 大 了 筛 查 的 疾 病 谱 通 过 尽 早 确 诊 和 积 极 治 疗, 可 大 大 降 低 遗 传 性 代 谢 病 的 危 害 性 遗 传 性 代 谢 病 的 总 体 治 疗 原 则 是 减 少 代 谢 缺 陷 造 成 的 毒 性 物 质 蓄 积 补 充 正 常 需 要 物 质 酶 或 进 行 基 因 治 疗 大 多 数 遗 传 性 代 谢 病 以 饮 食 治 疗 为 主, 部 分 疾 患 可 通 过 维 生 素 辅 酶 等 进 行 治 疗 通 过 对 症 治 疗, 许 多 疾 患 可 以 得 到 有 效 控 制, 并 可 正 常 生 活 学 习 和 工 作 溶 酶 体 贮 积 症 溶 酶 体 是 一 种 细 胞 器, 其 内 部 含 有 50 多 种 酸 性 水 解 酶, 可 降 解 各 种 生 物 大 分 子, 如 核 酸 蛋 白 质 脂 质 黏 多 糖 及 糖 原 等 溶 酶 体 贮 积 症 是 指 溶 酶 体 内 的 酶 激 活 蛋 白 转 运 蛋 白 及 溶 酶 体 蛋 白 加 工 校 正 酶 的 缺 乏, 引 起 溶 酶 体 功 能 缺 陷, 导 致 特 定 生 物 大 分 子 不 能 正 常 降 解 而 在 溶 酶 体 中 贮 积, 使 得 溶 酶 体 发 生 肿 胀, 细 胞 功 能 受 到 严 重 影 响, 最 终 导 致 疾 病 的 发 生 自 20 世 纪 60 年 代 发 现 第 一 个 溶 酶 体 贮 积 症 庞 贝 病 (Pompe 病 ) 以 来, 迄 今 已 经 发 现 的 溶 酶 体 贮 积 症 约 达 50 种, 常 见 类 型 有 戈 谢 病 (Gaucher 病 ) 法 布 雷 病 (Fabry 病 ) 黏 多 糖 贮 积 症 (MPS) 等 除 黏 多 糖 贮 积 症 II 型 法 布 雷 病 和 Danon 病 属 于 X 连 锁 遗 传 外, 其 余 均 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传 溶 酶 体 贮 积 症 最 常 见 的 症 状 和 体 征 包 括 :1 进 行 性 智 27 28

19 力 活 动 倒 退, 或 先 有 一 段 正 常 生 长 发 育, 然 后 出 现 进 行 性 倒 退 ;2 发 育 迟 滞 共 济 失 调 惊 厥 无 力 等 神 经 肌 肉 症 状 ;3 面 容 粗 陋 骨 骼 异 常 肝 脾 肿 大 等 贮 积 性 疾 病 的 体 征 ;4 不 能 解 释 的 肢 体 疼 痛 及 骨 痛 等 患 者 症 状 呈 进 行 性 加 重 酶 活 性 测 定 和 基 因 诊 断 是 溶 酶 体 贮 积 症 的 主 要 确 诊 方 法 北 京 协 和 医 学 院 在 国 内 最 早 建 立 溶 酶 体 酶 活 性 测 定 方 法, 可 以 诊 断 20 种 溶 酶 体 贮 积 症, 现 在 上 海 新 华 医 院 等 也 相 继 建 立 了 酶 活 性 检 测 方 法 长 期 以 来, 多 数 溶 酶 体 贮 积 症 等 遗 传 性 代 谢 病 缺 乏 有 效 的 治 疗 方 法, 只 能 进 行 对 症 治 疗 随 着 生 物 技 术 的 发 展, 国 际 生 物 制 药 公 司 已 研 发 上 市 了 一 些 遗 传 性 代 谢 病 的 特 效 治 疗 方 法 酶 替 代 疗 法 目 前, 酶 替 代 疗 法 已 可 以 治 疗 至 少 6 种 溶 酶 体 贮 积 症, 包 括 : 治 疗 戈 谢 病 的 伊 米 苷 酶 治 疗 法 布 雷 病 的 阿 加 糖 酶 β 治 疗 黏 多 糖 贮 积 症 I 型 的 α-l- 艾 杜 糖 醛 酸 酶 治 疗 黏 多 糖 贮 积 症 II 型 的 艾 杜 糖 硫 酸 酯 酶 治 疗 黏 多 糖 贮 积 症 VI 型 的 Naglazyme 治 疗 庞 贝 病 的 α 葡 萄 糖 苷 酶 等 这 些 药 物 的 治 疗 原 则 是 特 异 性 地 补 充 体 内 由 于 遗 传 缺 陷 造 成 缺 乏 的 代 谢 酶, 以 保 持 体 内 某 种 底 物 代 谢 的 平 衡 酶 替 代 疗 法 需 终 生 进 行, 其 成 功 与 否 取 决 于 疾 病 阶 段 疾 病 严 重 程 度 酶 治 疗 剂 量 抗 体 产 生 等 因 素 一 般 来 讲, 开 始 治 疗 的 时 间 越 早 治 疗 效 果 越 好, 并 可 避 免 出 现 脏 器 骨 骼 病 变 等 不 可 逆 的 损 害 目 前, 治 疗 戈 谢 病 的 药 物 注 射 用 伊 米 苷 酶 已 在 我 国 注 册 上 市 部 分 介 绍 为 使 读 者 对 有 更 直 观 的 认 识, 本 节 将 介 绍 部 分 的 发 病 机 制 遗 传 特 性 临 床 表 现 诊 断 治 疗 1. 血 小 板 无 力 症 (Glanzmann thrombasthenia) 血 小 板 无 力 症 是 一 种 先 天 性 凝 血 异 常 疾 病 (ICD- 10-D), 为 糖 蛋 白 IIb/IIIa 血 小 板 表 面 纤 维 蛋 白 原 受 体 复 合 物 (glycoprotein IIb/IIIa platelet surface fibrinogen receptor complex) 发 生 功 能 缺 失, 使 血 小 板 无 法 聚 集, 因 而 造 成 血 液 不 易 凝 固 此 病 属 于 常 染 色 隐 性 遗 传 病, 其 致 病 基 因 位 于 17 号 染 色 体 上 的 GPIIb 或 GPIIIa 基 因, 只 要 其 中 一 个 基 因 发 生 异 常, 就 会 导 致 疾 病 患 者 于 出 生 后 即 发 生 黏 膜 及 皮 下 出 血 现 象, 皮 下 出 血 大 多 不 会 造 成 疼 痛 或 具 有 危 险 性, 而 黏 膜 出 血 则 较 难 控 制 经 常 发 生 不 明 原 因 的 鼻 出 血 女 性 患 者 最 危 险 之 处 在 于 月 经 来 潮 经 血 过 多 患 者 受 伤 时, 因 血 液 无 法 正 常 凝 结 而 有 血 流 不 止 的 危 险 诊 断 因 血 小 板 无 力 症 不 易 与 其 他 血 液 疾 病 的 症 状 体 征 鉴 别, 29 30

20 必 须 依 赖 各 种 血 液 及 生 化 检 验 进 行 诊 断 患 者 的 血 小 板 数 目 及 形 态 并 无 异 常, 凝 血 酶 原 时 间 活 化 部 分 凝 血 酶 时 间 皆 正 常, 但 出 血 时 间 比 正 常 人 延 长, 血 小 板 无 法 正 常 聚 集 治 疗 患 者 应 避 免 服 用 阿 司 匹 林 类 等 影 响 凝 血 功 能 的 药 物, 避 免 各 种 外 伤 治 疗 血 小 板 无 力 症 最 重 要 的 是 在 第 一 时 间 控 制 血 流 不 止 现 象 可 使 用 药 物 治 疗 : 如 氨 基 己 酸 (Amicar) 或 氨 甲 环 酸 (Cyklokapron) 等, 女 性 患 者 可 口 服 避 孕 药 减 轻 经 血 过 多 严 重 出 血 时 需 输 注 白 细 胞 过 滤 后 ABO 及 HLA 相 配 的 单 采 血 小 板 同 时, 患 者 必 须 接 种 乙 肝 疫 苗, 以 避 免 多 次 输 血 所 造 成 的 感 染 2. 重 型 地 中 海 贫 血 (thalassemia major) 重 型 地 中 海 贫 血, 是 一 种 严 重 的 溶 血 性 贫 血 疾 病 (ICD- 10-D) 在 我 国 多 见 于 南 方 沿 海 地 区 广 东 广 西 云 南 贵 州 湖 南 湖 北 四 川 福 建 和 台 湾 地 区 主 要 由 于 红 细 胞 中 血 红 蛋 白 的 珠 蛋 白 肽 链 ( 主 要 为 α 或 β 链 ) 基 因 缺 陷, 使 一 种 或 几 种 珠 蛋 白 数 量 不 足 或 完 全 缺 乏, 导 致 红 细 胞 变 小 容 易 受 到 破 坏 而 产 生 贫 血 症 状 地 中 海 贫 血 依 受 累 基 因 不 同, 分 为 α 地 贫 及 β 地 贫, 均 属 于 常 染 色 体 隐 性 遗 传 疾 病 蛋 白 肽 链 基 因 缺 陷 所 致 依 据 缺 失 的 α 珠 蛋 白 基 因 的 数 目, 重 型 的 α 地 中 海 贫 血 分 水 肿 胎 儿 综 合 征 和 血 红 蛋 白 H 病 前 者 在 胎 儿 时 期 即 有 症 状, 约 于 子 宫 内 20 周 左 右 出 现 严 重 的 溶 血 贫 血 组 织 缺 氧 胎 儿 水 肿 肝 脾 肿 大 胸 腔 积 水 腹 水 以 及 全 身 皮 肤 水 肿 等 现 象, 大 部 分 出 生 后 不 久 即 死 亡, 少 数 会 胎 死 腹 中 后 者 表 现 为 严 重 贫 血, 血 红 蛋 白 电 泳 分 析 可 检 测 血 红 蛋 白 H (2)β 地 中 海 贫 血 : 主 要 是 位 于 第 11 号 染 色 体 的 β- 珠 蛋 白 肽 链 基 因 缺 陷 所 致 此 型 在 胚 胎 及 胎 儿 时 期 无 显 著 异 常, 出 生 3 至 6 个 月 后 开 始 出 现 贫 血 发 育 不 良 生 长 迟 缓 现 象 等 症 状, 同 时 有 肝 脾 肿 大 额 头 或 双 颊 骨 突 出 牙 齿 咬 合 不 正 鼻 梁 凹 陷 等 库 理 氏 (Cooley's) 脸 型, 骨 骼 变 薄 而 易 发 生 骨 折 等 诊 断 此 病 的 诊 断 依 靠 症 状 体 征 及 辅 助 检 查 地 中 海 贫 血 呈 小 细 胞 低 色 素 性 贫 血, 红 细 胞 大 小 不 均, 可 见 异 形 靶 形 红 细 胞, 网 织 红 细 胞 增 多, 红 细 胞 渗 透 脆 性 降 低, 血 红 蛋 白 电 泳 谱 异 常, 应 用 这 些 临 床 血 液 学 指 标, 可 以 进 行 临 床 诊 断 和 杂 合 子 筛 查 X 线 显 示 掌 骨 指 骨 骨 髓 腔 增 宽, 长 骨 皮 质 变 薄, 以 后 可 见 颅 骨 骨 板 变 薄 颅 板 间 有 放 射 状 骨 刺 基 因 检 测 可 有 珠 蛋 白 链 基 因 部 分 缺 失 或 突 变 (1)α 地 中 海 贫 血 : 主 要 是 位 于 第 16 号 染 色 体 的 α- 珠 31 32

21 治 疗 α 重 型 地 中 海 贫 血 无 特 效 治 疗 方 法 血 红 蛋 白 H 病 和 β 重 型 地 中 海 贫 血 的 治 疗 包 括 : (1) 长 期 输 血 以 输 入 浓 缩 红 细 胞 ; (2) 注 射 或 口 服 排 铁 剂 ( 去 铁 胺,deferoxamine), 以 移 除 长 期 输 血 及 贫 血 造 成 的 铁 质 沉 积 ; (3) 脾 脏 切 除, 用 于 脾 脏 肿 大 或 功 能 过 度 活 跃 至 脾 脏 功 能 亢 进 时 ; (4) 骨 髓 或 脐 带 造 血 干 细 胞 移 植, 是 唯 一 可 能 治 愈 的 方 法 日 常 生 活 方 面 应 避 免 富 含 铁 质 的 食 物, 如 牛 羊 和 猪 等 红 肉 肝 脏 猪 血 以 及 海 鲜 等, 并 摄 取 钙 质 高 的 食 物, 避 免 喝 酒 运 动 可 增 加 新 陈 代 谢 率, 也 可 加 强 血 管 的 弹 性, 有 利 于 输 血 3. 湿 疹 血 小 板 减 少 和 免 疫 功 能 低 下 综 合 征 (Wiskott- Aldrich syndrome) 湿 疹 血 小 板 减 少 和 免 疫 功 能 低 下 综 合 征, 又 称 Wiskott- Aldrich 氏 综 合 征, 是 由 于 位 于 X 染 色 体 (Xp ) 的 WAS 基 因 突 变, 导 致 血 小 板 和 免 疫 细 胞 的 功 能 异 常 (ICD-10-D) 男 婴 的 患 病 率 为 1/250,000 属 X 连 锁 隐 性 遗 传 患 儿 出 生 约 1 个 月 左 右 开 始 出 现 以 下 症 状 : (1) 血 小 板 数 目 低 下 或 血 小 板 形 状 小 : 血 便 黏 膜 出 血 ( 如 流 鼻 血 ) 不 易 凝 血 皮 肤 瘀 斑 (2) 免 疫 功 能 异 常 : 反 复 性 细 菌 病 毒 感 染, 如 中 耳 炎 肺 炎 脑 膜 炎 败 血 症 等 (3) 湿 疹 : 约 有 大 于 75% 的 患 者 会 出 现 湿 疹, 较 易 发 生 过 敏 性 哮 喘 (4) 自 身 免 疫 反 应 : 约 有 40% 的 患 者 会 有 自 体 免 疫 反 应, 而 导 致 自 身 溶 血 性 贫 血 血 管 炎 肾 脏 疾 病 关 节 炎 过 敏 性 紫 癜 等 症 状 诊 断 患 儿 生 后 1 个 月 陆 续 出 现 上 述 出 血 反 复 感 染 湿 疹 等 症 状, 血 小 板 数 目 降 低 或 形 态 较 小, 血 清 免 疫 球 蛋 白 异 常 (IgM 下 降,IgG 正 常,IgA IgE 上 升 ), 淋 巴 细 胞 功 能 异 常 等, 则 需 考 虑 是 否 有 此 疾 病 WAS 蛋 白 测 定 或 WAS 基 因 突 变 分 析 可 以 确 诊 治 疗 主 要 为 对 症 治 疗 对 于 血 小 板 低 下 或 严 重 出 血, 可 给 予 输 血 小 板 或 输 血 ; 若 血 小 板 数 目 仍 持 续 偏 低, 则 可 进 行 脾 脏 切 除 手 术, 但 需 考 虑 感 染 机 率 会 因 此 提 高 由 于 患 者 免 疫 缺 陷, 可 以 接 种 死 疫 苗 来 预 防 感 染, 但 不 可 接 种 活 疫 苗, 可 使 用 预 防 性 抗 生 素 或 免 疫 球 蛋 白 定 期 治 疗 以 减 少 感 染 的 机 会 若 有 感 染 现 象 如 发 烧 时, 需 考 虑 立 即 给 予 抗 生 素 或 免 疫 球 蛋 33 34

22 白 (IVIG) 治 疗 湿 疹 则 可 使 用 局 部 类 固 醇 来 缓 解 症 状, 如 有 伤 口 感 染 情 况, 亦 须 合 并 使 用 含 抗 生 素 的 药 膏 治 疗 此 病 的 根 本 治 疗 方 式 为 干 细 胞 移 植, 如 骨 髓 移 植 或 脐 带 血 移 植 由 于 病 患 一 直 处 于 感 染 的 危 险 中, 如 能 及 早 期 进 行 干 细 胞 移 植, 则 可 避 免 身 体 因 反 复 感 染 而 造 成 的 伤 害, 提 高 移 植 成 功 机 率, 在 5 岁 前 施 行 则 成 功 可 达 85% 4. 戈 谢 病 (Gaucher disease) 戈 谢 病 是 最 常 见 的 一 种 溶 酶 体 贮 积 症, 属 遗 传 代 谢 病 (ICD-10-E), 以 常 染 色 体 隐 性 方 式 遗 传 国 外 人 群 患 病 率 约 为 1/100,000, 在 犹 太 人 中 常 见 ( 发 病 率 约 为 1/1000) 因 位 于 1 号 染 色 体 长 臂 上 的 葡 萄 糖 脑 苷 脂 酶 基 因 的 突 变, 造 成 体 内 该 酶 的 缺 乏, 细 胞 内 脂 类 分 子 无 法 正 常 代 谢 而 堆 积 在 溶 酶 体 中, 导 致 各 种 临 床 表 现 属 多 系 统 疾 病, 可 以 在 不 同 年 龄 发 病, 疾 病 进 展 的 严 重 性 和 速 度 可 以 各 不 相 同 临 床 上 可 分 为 三 型 生 长 迟 缓 淤 血 / 出 血 疲 乏 骨 痛 / 骨 危 象 根 据 临 床 症 状 及 治 疗 早 晚 预 后 不 一 一 般 可 存 活 至 成 人, 但 如 不 及 时 治 疗 常 遗 留 骨 骼 病 变 等 不 可 逆 改 变 II 型 : 急 性 神 经 病 变 型 一 般 生 后 6 个 月 发 病 主 要 临 床 表 现 为 内 斜 视 颈 后 屈 大 拇 指 包 在 四 指 中 内 脏 器 官 肿 大 恶 液 质 等 一 般 2 岁 前 死 亡 II 型 患 者 的 典 型 表 现 III 型 患 者 的 典 型 表 现 III 型 : 慢 性 神 经 病 变 型 儿 童 期 或 成 人 发 病, 儿 童 发 病 多 见 主 要 临 床 特 点 为 严 重 的 早 期 发 作 进 展 性 发 育 迟 缓 动 眼 神 经 运 动 障 碍 贫 血 血 小 板 减 少 内 脏 肿 大 骨 病 可 存 活 至 十 几 岁 或 成 人, 但 常 有 严 重 病 变 戈 谢 病 患 者 的 脏 器 肿 大 I 型 : 非 神 经 病 变 型 此 型 最 常 见 儿 童 期 或 成 人 发 病, 智 力 及 运 动 协 调 功 能 一 般 不 受 影 响 主 要 表 现 为 肝 脾 肿 大 腹 痛 骨 病 血 小 板 减 少 贫 血 诊 断 及 预 防 根 据 临 床 表 现 骨 髓 涂 片 发 现 戈 谢 细 胞 进 行 初 步 诊 断, 通 过 血 液 中 酶 学 检 测 进 行 确 诊, 基 因 检 测 也 可 确 诊 此 病 目 前, 北 京 协 和 医 院 和 上 海 新 华 医 院 等 医 院 均 可 进 行 戈 谢 病 的 35 36

23 确 诊 避 免 近 亲 结 婚 对 有 戈 谢 病 患 者 生 育 史 的 夫 妇 进 行 产 前 诊 断, 可 避 免 再 次 生 育 此 病 患 者 治 疗 目 前 治 疗 I 型 戈 谢 病 最 有 效 的 方 法 是 葡 糖 脑 苷 脂 酶 ( 伊 米 苷 酶 注 射 液 ) 替 代 疗 法, 此 药 已 在 我 国 药 监 局 注 册 并 上 市 骨 髓 移 植 治 疗 戈 谢 病 尚 无 确 切 疗 效 的 报 道 对 于 脾 脏 增 大 的 戈 谢 病 患 者, 不 建 议 进 行 全 脾 切 除 多 项 报 道 显 示, 单 纯 依 赖 脾 切 除 来 缓 解 症 状, 会 加 速 患 者 骨 骼 出 现 不 可 逆 性 改 变, 如 出 现 股 骨 头 坏 死 等 5. 尼 曼 - 匹 克 病 (Niemann-Pick disease) 尼 曼 - 匹 克 病 ( 或 称 为 神 经 鞘 脂 贮 积 症 ), 是 一 组 脂 质 代 谢 异 常 的 溶 酶 体 贮 积 症 (ICD-10-E) 是 由 于 鞘 磷 脂 磷 酸 二 酯 酶 等 基 因 突 变 造 成 的 神 经 鞘 磷 脂 代 谢 异 常, 导 致 过 量 脂 类 累 积 于 患 者 的 肝 脏 肾 脏 脾 脏 骨 髓 脑 部, 造 成 这 些 器 官 的 病 变 属 常 染 色 体 隐 性 遗 传 尼 曼 - 匹 克 病 临 床 上 主 要 可 分 为 A B C 三 型 A 型 属 于 最 严 重 型, 其 存 活 期 通 常 小 于 3 年 患 者 的 鞘 磷 脂 酶 几 乎 没 有 活 性, 导 致 神 经 鞘 磷 脂 贮 积 在 肝 脾 肺 等 多 种 器 官 与 神 经 系 统 中 在 胎 儿 时 期 以 及 出 生 时 并 无 任 何 特 殊 异 常, 出 生 后 可 能 出 现 黄 疸, 典 型 的 患 儿 在 数 个 月 大 时 可 发 现 肝 脾 肿 大 轻 微 淋 巴 结 病 变, 骨 髓 组 化 检 验 显 示 有 特 征 性 的 尼 曼 - 匹 克 泡 沫 细 胞 小 细 胞 性 贫 血 血 小 板 数 降 低 等, 视 网 膜 可 能 会 出 现 樱 桃 红 斑 块 相 较 于 A 型 患 者,B 型 患 者 鞘 磷 脂 酶 还 有 部 分 活 性, 只 是 低 于 正 常 人, 所 以 临 床 症 状 也 较 轻 微, 此 型 患 者 的 神 经 系 统 可 能 只 有 轻 微 受 损 或 完 全 正 常, 脑 部 一 般 无 受 损, 存 活 时 间 也 较 长, 晚 发 型 患 者 甚 至 可 以 跟 正 常 人 一 样 明 显 的 症 状 为 肝 脾 肿 大, 脂 类 累 积 肺 部 可 能 使 患 者 呼 吸 道 易 受 感 染 呼 吸 困 难 患 者 生 长 与 发 育 可 能 较 缓 慢 且 较 常 人 容 易 生 病 C 型 患 者 与 A B 型 不 一 样, 贮 积 的 物 质 为 胆 固 醇 其 发 病 年 龄 通 常 在 学 龄 期, 但 也 有 部 分 患 者 在 成 年 才 发 病, 症 状 以 肝 脾 肿 大 智 力 退 化 及 眼 球 垂 直 运 动 障 碍 为 主 诊 断 时 必 须 检 测 成 纤 维 细 胞 胆 固 醇 的 酯 化 能 力 以 及 特 殊 染 色 显 示 出 胆 固 醇 的 堆 积 诊 断 诊 断 依 据 :1 肝 脾 肿 大 ;2 有 或 无 神 经 系 统 损 害 或 眼 底 樱 桃 红 斑 ;3 外 周 血 淋 巴 细 胞 和 单 核 细 胞 浆 有 空 泡 ;4 骨 髓 可 找 到 泡 沫 细 胞 ;5X 线 肺 部 呈 粟 粒 样 或 网 状 浸 润 ;6 可 作 鞘 磷 脂 酶 活 性 测 定, 及 肝 脾 或 淋 巴 结 活 检 治 疗 及 预 防 尼 曼 - 匹 克 病 目 前 尚 无 治 疗 方 法, 科 学 家 正 对 疾 病 的 生 37 38

24 化 机 制 病 理 进 一 步 探 究, 希 望 发 展 出 骨 髓 移 植 酶 替 代 疗 法 基 因 治 疗 等 治 疗 方 法 已 确 诊 的 A 或 B 型 患 者, 母 亲 再 次 妊 娠 时 可 作 产 前 诊 断 6. 黏 多 糖 贮 积 症 (mucopolysaccharidosis) 黏 多 糖 贮 积 症 (Mucopolysaccharidoses, 简 称 MPS) 是 一 组 黏 多 糖 代 谢 异 常 的 溶 酶 体 贮 积 症 (ICD-10-E) 黏 多 糖 是 构 成 骨 骼 血 管 皮 肤 等 人 体 重 要 器 官 的 主 要 成 分 之 一, 黏 多 糖 贮 积 症 患 者 体 内 细 胞 缺 乏 分 解 黏 多 糖 所 需 的 特 定 酶, 导 致 黏 多 糖 渐 渐 堆 积 在 细 胞 结 缔 组 织 与 许 多 器 官 中, 并 引 起 器 官 的 功 能 障 碍 根 据 缺 乏 或 异 常 的 溶 酶 体 水 解 酶 的 种 类 不 同, 出 现 不 同 的 临 床 症 状, 故 临 床 上 MPS 可 分 为 七 型 除 MPS II 型 为 X 连 锁 隐 性 遗 传 外, 其 余 诸 型 均 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传 各 型 MPS 可 表 现 为 相 似 的 症 状, 但 同 一 型 患 者 其 严 重 程 度 差 别 较 大 MPS 患 者 在 出 生 时 可 无 异 常, 但 随 着 黏 多 糖 的 日 渐 堆 积, 会 逐 渐 出 现 各 种 症 状 ( 见 表 2) 当 婴 儿 有 疝 ( 脐 疝 腹 股 沟 斜 疝 ) 背 部 皮 肤 大 片 青 记 腰 椎 后 突 及 反 复 中 耳 炎 时, 应 查 尿 除 外 黏 多 糖 病 表 2. 黏 多 糖 贮 积 症 的 类 型 分 型 疾 病 名 称 缺 乏 的 酶 主 要 症 状 MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII MPS IX Hurler/Scheie 综 合 征 Hunter 综 合 征 Sanfilippo 综 合 征 (A-D 型 ) Morquio 综 合 征 Maroteaux-Lamy 综 合 征 Sly 综 合 征 Natowicz 综 合 征 诊 断 及 预 防 α,l 艾 杜 糖 醛 酸 酶 艾 杜 糖 2 硫 酸 酯 酶 乙 酰 肝 素 N 硫 酸 酯 酶 (A) N 乙 酰 αd 氨 基 葡 糖 苷 酶 (B) N 乙 酰 α D 氨 基 葡 糖 苷 6 硫 酸 酯 酶 (C) 半 乳 糖 胺 -6- 硫 酸 酯 酶 N 乙 酰 半 乳 糖 胺 4 硫 酸 酯 酶 β 葡 糖 苷 酸 酶 透 明 质 酸 酶 智 力 低 下 面 容 粗 陋 巨 舌 角 膜 混 浊 心 肌 病 严 重 骨 骼 发 育 异 常 关 节 僵 硬 疝 与 Hurler 综 合 征 相 似 但 角 膜 透 明 严 重 智 力 低 下 语 言 障 碍 骨 骼 改 变 轻, 身 高 正 常 多 动 痉 挛 运 动 障 碍 20 岁 前 死 亡 严 重 骨 骼 发 育 异 常 长 短 躯 干 侏 儒 运 动 障 碍 智 力 正 常 无 黏 多 糖 面 容 角 膜 轻 度 混 浊 与 Hurler 综 合 征 相 似 但 角 膜 混 浊 智 力 正 常 与 Hurler 综 合 征 相 似, 新 生 儿 期 可 表 现 为 水 肿 胎 儿 关 节 周 围 结 节 性 软 组 织 团 块 发 作 性 团 块 痛 性 肿 胀 短 期 疼 痛 轻 度 面 部 改 变 身 材 短 小 可 根 据 临 床 表 现 及 尿 中 黏 多 糖 检 测 诊 断 黏 多 糖 贮 积 症, 酶 学 检 测 及 基 因 检 测 可 以 确 定 诊 断 为 哪 一 型 目 前, 北 京 协 和 医 院 和 上 海 新 华 医 院 等 医 院 均 可 进 行 黏 多 糖 贮 积 症 的 诊 断 对 已 确 诊 的 患 儿, 母 亲 再 次 妊 娠 时, 应 进 行 产 前 诊 断 可 于 孕 早 期 取 绒 毛 或 孕 中 期 取 羊 水 进 行 酶 活 性 测 定 或 基 因 分 析 治 疗 目 前, 已 有 针 对 MPS I MPS II MPS VI 型 患 者 的 酶 替 代 疗 法, 并 在 欧 美 一 些 国 家 正 式 上 市, 例 如 治 疗 粘 多 糖 贮 39 40

25 MPS I 型 患 者 典 型 外 貌 特 征 积 症 I 型 的 α-l- 艾 杜 糖 醛 酸 酶 和 治 疗 粘 多 糖 贮 积 症 II 型 的 艾 杜 糖 硫 酸 酯 酶, 但 在 我 国 尚 未 注 册 临 床 结 果 显 示, 酶 替 代 治 疗 黏 多 糖 贮 积 症, 可 有 效 改 善 患 者 的 肝 脾 肿 大, 以 及 显 著 缓 解 患 者 的 关 节 僵 硬, 明 显 提 高 患 者 的 活 动 能 力 骨 髓 移 植 或 脐 带 血 干 细 胞 移 植 治 疗 可 部 分 改 善 患 者 症 状 7. 糖 原 贮 积 症 (glycogen storage disease,gsd) 糖 原 累 积 症 (GSD) 是 一 组 遗 传 性 糖 原 代 谢 病 (ICD- 10-E), 是 由 于 参 与 糖 原 合 成 或 分 解 的 多 种 酶 中 的 任 何 一 种 酶 的 缺 乏 所 致, 以 异 常 量 或 异 常 类 型 的 糖 原 在 组 织 中 沉 积 为 特 征 除 部 分 GSD IX 型 为 性 连 锁 遗 传 外, 其 余 类 型 的 均 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传 目 前 已 知 糖 原 贮 积 症 有 十 多 种, 主 要 影 响 肝 脏 以 肝 脏 增 大 为 主 要 表 现 的 有 GSD I III IV IX 型, 影 响 肌 肉 以 肌 无 力 为 主 要 表 现 的 有 GSD V 和 VII 型 ; 以 肌 肉 受 累 为 主 要 表 现 的 GSD II 型 又 称 庞 贝 病 是 一 种 溶 酶 体 病, 详 见 庞 贝 病 介 绍 糖 原 贮 积 症 的 主 要 临 床 表 现 为 : (1) 由 于 肝 脏 糖 原 代 谢 障 碍 (GSD I III IX 型 ), 出 现 肝 脏 明 显 肿 大 空 腹 低 血 糖 和 生 长 发 育 落 后 等 (2) 由 于 肌 肉 糖 原 代 谢 障 碍, 出 现 运 动 后 肌 肉 无 力 肌 肉 痉 挛 和 血 红 蛋 白 尿 等 诊 断 以 肝 脏 受 累 为 主 的 患 者, 血 液 生 化 检 查 可 见 空 腹 低 血 糖 肝 酶 增 高 高 乳 酸 血 症 高 脂 血 症 高 尿 酸 血 症 等, 确 诊 可 行 肝 脏 活 检 相 关 酶 活 性 测 定 或 外 周 血 基 因 突 变 分 析 以 肌 肉 受 累 为 主 的 患 者, 由 于 没 有 特 征 性 的 血 生 化 改 变, 确 诊 必 须 进 行 相 关 酶 活 性 测 定 或 基 因 突 变 分 析 治 疗 目 前 没 有 根 治 的 方 法 以 肝 脏 受 累 为 主, 有 空 腹 低 血 糖 的 患 者 可 给 予 生 玉 米 淀 粉 治 疗, 通 过 控 制 血 糖 水 平 而 改 善 体 内 其 他 代 谢 异 常 和 延 缓 并 发 症 的 发 生 对 于 高 乳 酸 血 症 高 脂 血 症 和 高 尿 酸 血 症 等 可 以 给 予 饮 食 控 制, 必 要 时 配 合 药 物 治 疗 肾 脏 并 发 症 ( 血 尿 蛋 白 尿 结 石 等 ) 可 以 通 过 药 物 治 疗 得 到 控 制 晚 期 出 现 肾 功 能 衰 竭 的 患 者 可 行 肾 脏 移 植 治 疗 以 肌 肉 受 累 为 主 的 患 者, 主 要 通 过 避 免 剧 烈 或 长 期 运 动 而 减 少 严 重 肌 无 力 和 肌 肉 溶 解 的 发 生 高 蛋 白 饮 食 对 某 些 患 者 有 帮 助 41 42

26 8. 庞 贝 病 (Pompe disease) 庞 贝 病 为 一 种 溶 酶 体 贮 积 症, 又 称 酸 性 α- 葡 糖 苷 酶 缺 乏 症 或 II 型 糖 原 贮 积 症 (ICD-10-E), 以 常 染 色 体 隐 性 方 式 遗 传 由 于 位 于 第 17 号 染 色 体 上 编 码 酸 性 α- 葡 糖 苷 酶 (acid alpha-glucosidase) 的 基 因 突 变, 造 成 体 内 酸 性 α- 葡 糖 苷 酶 缺 乏, 糖 原 不 能 正 常 代 谢 而 贮 积 在 肌 肉 细 胞 的 溶 酶 体 中, 导 致 严 重 的 神 经 肌 肉 病 变 人 群 患 病 率 为 1/40,000~1/300,000 根 据 临 床 症 状 出 现 的 时 间, 该 病 可 分 成 婴 儿 型 和 晚 发 型 婴 儿 型 患 者 在 出 生 后 不 久 即 发 病, 表 现 为 严 重 肌 张 力 低 下 无 力 肝 脏 肿 大 庞 贝 病 患 者 的 肌 无 力 症 状 43 心 脏 扩 大 发 育 在 生 后 几 周 或 几 个 月 内 正 常, 但 随 疾 病 进 展 发 育 减 慢 患 儿 逐 渐 出 现 吞 咽 困 难 舌 体 突 出 增 大, 多 数 患 儿 因 呼 吸 或 心 脏 并 发 症 在 2 岁 前 死 亡 晚 发 型 庞 贝 病 在 婴 儿 期 后 ( 儿 童 少 年 或 成 年 起 病 ) 发 病, 表 现 为 进 行 性 肌 无 力, 运 动 不 耐 受, 逐 渐 出 现 呼 吸 肌 受 累 并 致 呼 吸 功 能 衰 竭 患 者 心 脏 很 少 受 累 及 诊 断 主 要 根 据 家 族 史 临 床 表 现 进 行 初 步 诊 断, 通 过 周 围 血 白 细 胞 或 皮 肤 成 纤 维 细 胞 培 养 检 测 酸 性 α- 葡 糖 苷 酶 活 性 或 基 因 检 测 可 确 诊 可 通 过 孕 妇 羊 水 细 胞 的 基 因 检 测 进 行 产 前 诊 断, 并 通 过 酶 学 或 基 因 检 测 进 行 新 生 儿 筛 查 治 疗 庞 贝 病 的 治 疗 可 分 为 对 症 治 疗 物 理 疗 法 及 酶 替 代 治 疗 对 症 治 疗 用 于 改 善 心 肺 并 发 症, 物 理 疗 法 可 辅 助 改 善 部 分 患 者 的 症 状 酶 替 代 疗 法 可 补 充 患 者 体 内 缺 乏 的 酶, 使 糖 原 代 谢 保 持 正 常, 并 改 善 患 者 的 症 状 阻 止 疾 病 的 进 展 9. 法 布 雷 病 (Fabry disease) 法 布 雷 病 是 一 种 溶 酶 体 贮 积 症 (ICD-10-E) 由 于 编 码 α- 半 乳 糖 苷 酶 (α-galactosidase,α-gal) 的 基 因 突 变, 患 者 体 内 缺 乏 α- 半 乳 糖 苷 酶, 使 得 一 些 脂 质, 特 别 是 三 己 糖 基 神 经 酰 胺 (GL3) 无 法 被 代 谢, 而 堆 积 在 溶 酶 体 内, 导 致 各 种 临 床 症 状 该 病 以 X 连 锁 显 性 方 式 遗 传 患 者 多 为 男 性, 且 症 状 重, 携 带 一 个 致 病 基 因 的 女 性 症 状 通 常 较 男 性 轻 法 布 雷 病 患 者 的 涡 状 角 膜 浑 浊 ( 选 自 lysosomal/fabry/eyes.aspx) 44 临 床 症 状 大 多 会 在 儿 童

27 或 青 少 年 期 就 开 始 出 现, 男 性 症 状 较 重 该 病 的 主 要 临 床 表 现 包 括 : (1) 手 脚 发 生 间 歇 性 的 疼 痛 或 感 觉 异 常, 其 疼 痛 程 度 如 同 烧 灼 般 的 感 觉, 严 重 时 无 法 正 常 生 活 与 工 作 疼 痛 可 持 续 数 分 钟 至 数 天, 有 时 反 复 出 现 疼 痛 通 常 在 温 度 较 高 或 季 节 变 化 时 出 现, 可 在 运 动 后 加 剧 (2) 下 腹 大 腿 阴 囊 外 生 殖 器 常 出 现 红 色 或 紫 黑 色 的 血 管 角 质 瘤 (angiokeratoma) 病 变 程 度 常 随 年 龄 加 重, 患 者 的 耳 朵 口 腔 黏 膜 结 膜 指 甲 也 可 能 出 现 病 变 眼 部 涡 状 角 膜 浑 浊 为 该 病 的 特 有 表 现 (3)GL3 堆 积 在 组 织 中 会 造 成 血 管 阻 塞 堆 积 在 中 枢 神 经 系 统 可 引 起 中 风, 堆 积 在 心 脏 会 造 成 心 律 不 齐 或 心 肌 缺 血, 堆 积 在 肾 脏 会 则 会 造 成 肾 功 能 不 全, 严 重 时 需 要 肾 透 析 脑 心 肾 的 血 管 病 变 是 威 胁 生 命 的 主 要 原 因 诊 断 本 病 早 期 常 被 误 诊 为 风 湿 病 关 节 炎 生 长 疼 痛 或 是 心 因 性 疼 痛, 甚 至 被 认 为 是 患 者 装 病 临 床 诊 断 需 以 四 肢 疼 痛 皮 肤 病 变 涡 状 角 膜 浑 浊 在 尿 液 或 组 织 检 体 中 发 现 充 满 脂 质 的 细 胞 为 基 础 α- 半 乳 糖 苷 酶 检 测 可 以 确 诊 对 有 家 族 史 的 个 体 进 行 酶 学 和 基 因 检 测 可 早 期 筛 查 出 患 者 及 携 带 者 治 疗 法 布 雷 病 的 治 疗 可 分 为 对 症 治 疗 及 酶 替 代 治 疗 酶 替 代 疗 法 可 补 充 患 者 体 内 缺 乏 的 酶, 使 脂 质 代 谢 保 持 正 常, 改 善 患 者 的 症 状 阻 止 疾 病 的 进 展 1 0. 异 染 性 脑 白 质 营 养 不 良 ( m e t a c h r o m a t i c leukodystrophy,mld) 异 染 性 脑 白 质 营 养 不 良 是 一 种 严 重 的 神 经 退 化 性 代 谢 病, 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传 是 由 于 硫 酸 脑 苷 脂 及 其 他 含 硫 酸 的 糖 脂 不 能 脱 硫 酸, 而 沉 积 在 全 身 组 织 的 溶 酶 体 中, 主 要 在 中 枢 及 周 围 神 经 系 统 中, 其 次 有 肝 胆 囊 肾 及 睾 丸 等 硫 酸 脑 苷 脂 的 脱 硫 酸 需 要 有 溶 酶 体 水 解 酶 的 芳 基 硫 酸 酯 酶 A(arylsulfatare A,ASA) 及 神 经 鞘 脂 激 活 蛋 白 B (sphingolipid activeator protein B, saposin B,SAP-B) 共 同 作 用, 两 者 任 何 一 种 缺 乏 均 可 导 致 硫 酸 脑 苷 脂 等 贮 积 而 发 生 MLD ASA 的 编 码 基 因 ARSA 定 位 于 12q13.3-qter 按 发 病 年 龄 临 床 可 分 为 婴 儿 晚 期 型 少 年 型 及 成 人 型 其 中 婴 儿 晚 期 型 占 50%~60% 少 年 型 占 20%~30%, 成 人 型 占 15%~20% 婴 儿 晚 期 型 发 病 年 龄 在 1~2 岁 出 生 后 有 一 段 正 常 生 长 发 育 过 程, 已 能 走 路 及 说 简 单 语 言 继 之 出 现 智 力 及 运 动 能 力 的 倒 退 最 早 表 现 为 走 路 不 稳, 易 跌 跤 足 尖 着 地, 动 作 笨 拙, 语 言 不 清 常 在 有 感 染 发 热 或 麻 醉 后 发 生 而 引 起 家 长 注 意 45 46

28 少 年 型 病 情 比 婴 儿 晚 期 型 进 展 慢 病 程 为 10~20 年, 每 个 患 儿 表 现 变 异 大, 分 为 以 下 2 个 亚 型 少 年 早 期 型 : 发 病 年 龄 4~6 岁, 最 早 表 现 为 肌 肉 神 经 病 变, 如 步 态 姿 势 不 正 常, 继 之 行 为 异 常 出 现 视 神 经 萎 缩 进 行 性 痉 挛 性 四 肢 瘫 痪 少 年 晚 期 型 : 发 病 年 龄 6~16 岁, 最 早 表 现 为 行 为 异 常 在 学 校 学 习 成 绩 下 降, 继 之 语 言 不 清 步 态 不 稳, 并 有 进 行 性 痉 挛 性 四 肢 瘫 进 展 慢 成 人 型 16 岁 以 后 发 病, 也 有 至 40 或 50 岁 后 发 病 的, 病 程 20~30 年 患 者 之 间 表 现 变 异 大, 早 期 症 状 为 在 学 校 或 工 作 岗 位 上 出 现 性 格 行 为 改 变, 常 误 诊 为 精 神 分 裂 症 等 也 有 患 者 神 经 症 状 为 最 早 表 现 如 无 力 痉 挛 共 济 失 调 智 力 倒 退 晚 期 有 失 语 不 能 自 制 癫 痫 发 作 失 明 周 围 神 经 病 也 是 常 见 的 表 现 病 程 个 体 变 异 大 诊 断 芳 基 硫 酸 酯 酶 A(E.C ) 活 性 测 定 治 疗 及 预 防 对 症 治 疗 患 儿 母 亲 再 次 妊 娠 时 需 做 产 前 诊 断 11. 肾 上 腺 脑 白 质 营 养 不 良 (adrenoleukodystrophy) 肾 上 腺 脑 白 质 营 养 不 良 (Adrenoleukodystrophy, ALD), 又 称 X- 连 锁 隐 性 遗 传 的 Schilder 病, 亦 称 嗜 苏 丹 性 脑 白 质 营 养 不 良 伴 肾 上 腺 皮 质 萎 缩, 属 遗 传 代 谢 病 (ICD- 10-E), 是 由 于 X 染 色 体 长 臂 上 的 ABCD1 基 因 缺 陷, 导 致 患 者 细 胞 中 的 过 氧 化 物 酶 小 体 (peroxisome) 异 常, 无 法 代 谢 极 长 链 脂 肪 酸 (very long-chain fatty acids,vlcfa), 使 其 堆 积 在 大 脑 白 质 和 肾 上 腺 皮 质 中, 侵 害 脑 神 经 系 统 的 保 护 层 髓 鞘 质 (Myelin), 妨 碍 神 经 传 导 作 用 患 者 多 以 中 枢 神 经 发 育 迟 滞 退 化 最 明 显, 临 床 表 现 多 样 化, 主 要 表 现 为 以 下 三 型 : (1) 儿 童 脑 型 : 发 生 率 约 占 所 有 类 型 的 35%, 发 病 年 龄 通 常 于 4~8 岁 最 初 通 常 表 现 为 学 习 或 行 为 异 常, 伴 随 阅 读 困 难 方 向 感 下 降 视 觉 及 听 力 障 碍, 有 时 会 出 现 复 视 及 癫 痫 通 常 于 发 病 后 6 个 月 到 2 年 内 迅 速 退 化, 逐 渐 丧 失 神 经 自 主 及 运 动 能 力 大 多 数 患 儿 在 出 现 神 经 症 状 同 时 还 会 伴 随 肾 上 腺 功 能 的 障 碍 (2) 肾 上 腺 脊 髓 神 经 病 型 (AMN): 此 型 约 占 所 有 类 型 的 40-45%, 发 生 于 20 岁 至 中 年 的 成 年 人, 主 要 症 状 为 渐 进 式 腿 部 僵 硬 与 无 力, 控 制 括 约 肌 障 碍, 伴 随 性 功 能 障 碍, 约 10-20% 的 患 者 会 因 脑 部 退 化 而 出 现 严 重 的 认 知 和 行 为 障 碍, 逐 渐 恶 化 直 至 完 全 失 能 及 丧 失 生 命 (3) 爱 迪 生 (Addison) 病 型 : 此 类 型 较 为 少 见, 症 状 也 较 为 轻 微, 约 在 2 岁 到 成 年 期 间 可 发 现 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全, 其 症 状 为 不 明 原 因 的 呕 吐 及 无 力 或 昏 迷 47 48

29 诊 断 诊 断 时 以 临 床 症 状 为 主 要 参 考 依 据 实 验 室 检 测 可 见 血 浆 中 VLCFA 升 高 肾 上 腺 皮 质 激 素 及 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 异 常 可 同 步 进 行 外 周 神 经 传 导 速 度 (NCV) 脑 电 图 及 脑 部 核 磁 共 振 扫 描 以 确 定 诊 断 治 疗 激 素 替 代 治 疗 对 肾 上 腺 素 皮 质 功 能 不 全 有 效, 但 不 能 改 善 神 经 系 统 症 状 饮 食 治 疗 结 合 服 用 Lorenzo 油, 能 使 血 浆 中 的 C26:0 水 平 降 为 正 常, 但 临 床 效 果 却 不 理 想 骨 髓 或 脐 血 干 细 胞 移 植 主 要 适 应 于 影 像 学 明 显 异 常 而 神 经 症 状 轻 微 的 脑 型 患 儿, 可 以 重 建 酶 活 性, 改 善 临 床 症 状, 持 久 提 高 认 知 功 能, 减 轻 脑 磁 共 振 和 波 谱 分 析 的 异 常 程 度 但 骨 髓 移 植 本 身 有 一 定 的 病 死 率, 且 价 格 昂 贵, 供 体 困 难, 随 着 骨 髓 移 植 技 术 的 提 高 和 无 症 状 ALD 的 早 期 检 出, 骨 髓 移 植 可 望 有 很 好 的 治 疗 前 景 对 症 治 疗 也 很 重 要, 包 括 功 能 锻 炼 调 节 肌 张 力 和 支 持 延 髓 功 能, 鼻 饲 喂 养 加 强 营 养, 止 惊 等 12. 苯 丙 酮 尿 症 (phenylketonurics,pku) 苯 丙 酮 尿 症 是 一 种 常 见 的 遗 传 性 氨 基 酸 代 谢 病 (ICD- 10-E), 本 病 分 为 经 典 型 和 四 氢 生 物 蝶 呤 (BH4) 缺 乏 型 两 类 经 典 型 PKU 是 由 于 PAH 基 因 突 变 导 致 肝 脏 中 苯 丙 氨 酸 羟 化 酶 缺 乏, 使 得 苯 丙 氨 酸 不 能 转 变 成 为 酪 氨 酸, 以 致 苯 丙 氨 酸 及 其 酮 酸 在 体 内 蓄 积 并 从 尿 中 大 量 排 出 BH4 缺 陷 为 合 成 酶 或 还 原 酶 缺 陷, 除 导 致 苯 丙 氨 酸 代 谢 异 常 外, 还 累 及 其 他 酶 代 谢 途 径, 症 状 较 重 本 病 属 常 染 色 体 隐 性 遗 传 其 发 病 率 随 种 族 而 异, 美 国 约 为 1/14,000, 日 本 1/60,000, 我 国 1/11,400 出 生 时 患 儿 正 常, 随 着 进 奶 以 后, 一 般 在 3~6 个 月 时, 即 可 出 现 症 状,1 岁 时 症 状 明 显 (1) 经 典 型 PKU 的 临 床 表 现 包 括 :1 神 经 系 统 症 状 : 如 兴 奋 不 安 多 动 或 嗜 睡 萎 靡 肌 张 力 增 高 腱 反 射 亢 进 惊 厥 智 能 发 育 落 后,80% 有 脑 电 图 异 常 ;2 外 貌 改 变, 在 生 后 数 月 毛 发 皮 肤 和 虹 膜 色 泽 变 浅 皮 肤 干 燥, 常 伴 湿 疹 3 由 于 尿 和 汗 液 中 排 出 苯 乙 酸, 呈 特 殊 的 鼠 尿 臭 味 (2)BH4 缺 乏 型 患 者 不 仅 苯 丙 氨 酸 不 能 转 变 成 酪 氨 酸, 而 且 造 成 酪 氨 酸 不 能 转 变 成 多 巴 胺, 色 氨 酸 不 能 转 变 成 5- 羟 色 胺, 多 巴 胺 5- 羟 色 胺 均 为 重 要 的 神 经 递 质, 其 缺 乏 可 加 重 神 经 系 统 的 损 害, 故 该 型 患 者 症 状 更 重 诊 断 主 要 根 据 临 床 表 现 实 验 室 检 查 进 行 诊 断 新 生 儿 期 筛 查 可 检 测 外 周 血 中 苯 丙 氨 酸 浓 度 ; 较 大 婴 儿 和 儿 童 筛 查 可 用 尿 三 氯 化 铁 试 验 血 浆 氨 基 酸 分 析 和 尿 液 有 机 酸 分 析 可 为 本 49 50

30 病 检 测 提 供 生 化 依 据 应 用 高 压 液 相 层 析 (PHLC) 测 定 尿 液 中 新 蝶 呤 和 生 物 蝶 呤 的 含 量, 可 鉴 别 该 病 的 型 别 血 清 酶 学 检 测 可 用 于 检 测 BH4 缺 乏, 但 由 于 PAH 仅 在 肝 脏 表 达, 不 适 于 临 床 诊 断 DNA 分 析 可 用 于 诊 断 和 产 前 诊 断 胞 中 与 谷 氨 酸 形 成 谷 氨 酰 胺 并 累 积 在 脑 细 胞 中, 使 其 渗 透 压 增 高, 导 致 脑 细 胞 水 肿 脑 水 肿 不 仅 使 供 血 不 足, 还 使 神 经 元 轴 突 树 状 突 和 突 触 的 功 能 受 损, 引 致 一 系 列 脑 代 谢 和 神 经 化 学 异 常, 产 生 了 相 应 的 临 床 征 候 高 血 氨 性 脑 病 治 疗 诊 断 一 旦 明 确, 应 尽 早 给 予 积 极 治 疗, 主 要 是 低 苯 丙 氨 酸 饮 食 疗 法, 如 避 免 食 用 鱼 肉 蛋 奶 豆 类 食 品, 可 食 用 低 蛋 白 的 特 殊 奶 粉 开 始 治 疗 的 年 龄 愈 小, 效 果 愈 好 BH4 缺 乏 型 PKU, 除 饮 食 控 制 外, 需 给 予 BH4 5- 羟 色 胺 和 L-DOPA 药 物 预 防 避 免 近 亲 结 婚 开 展 新 生 儿 筛 查, 以 早 期 发 现 尽 早 治 疗 对 有 本 病 家 族 史 的 孕 妇 必 须 采 用 DNA 分 析 对 其 胎 儿 进 行 产 前 诊 断 目 前, 我 国 PKU 患 儿 中 约 90% 基 因 突 变 已 明 确, 还 有 约 10% 的 基 因 突 变 机 制 未 明 基 因 突 变 检 测 可 提 供 直 接 的 产 前 诊 断, 还 可 应 用 多 态 性 连 锁 分 析 进 行 间 接 诊 断 13. 高 血 氨 症 尿 素 循 环 代 谢 异 常 (urea cycle disorders) 高 血 氨 症 是 由 于 血 氨 代 谢 通 路 尿 素 循 环 系 统 中 的 任 意 一 种 酶 缺 陷 所 致 的 遗 传 性 疾 病 (ICD-10-E) 氨 基 酸 降 解 产 生 的 大 量 氨 分 子 不 能 通 过 尿 素 循 环 系 统 代 谢, 而 是 迅 速 在 脑 细 患 者 出 生 时 并 无 明 显 异 常, 开 始 喂 奶 后 便 会 有 呕 吐 喂 奶 困 难 吸 吮 力 变 差, 接 着 呼 吸 变 得 急 促 显 得 倦 怠, 有 时 会 哭 闹 不 安 体 温 不 稳 肌 肉 张 力 增 强 或 减 弱, 意 识 状 况 逐 渐 恶 化 而 至 昏 迷, 常 会 出 现 惊 厥 若 不 及 时 控 制 血 氨, 会 导 致 循 环 衰 竭 呼 吸 窘 迫 肾 脏 衰 竭 甚 至 死 亡, 幸 存 者 往 往 会 有 神 经 系 统 障 碍 诊 断 除 临 床 症 状 外, 患 儿 血 氨 明 显 增 高, 血 尿 素 氮 常 为 正 常 或 偏 低 血 气 分 析 显 示 呼 吸 性 碱 中 毒 血 中 谷 氨 酰 胺 丙 氨 酸 浓 度 升 高, 根 据 所 缺 乏 的 酶 不 同 可 有 其 他 血 清 氨 基 酸 水 平 的 改 变 可 采 集 肝 肠 黏 膜 培 养 的 皮 肤 成 纤 维 细 胞 或 红 细 胞 等 标 本 进 行 尿 素 循 环 中 各 种 酶 的 活 力 检 测 治 疗 高 血 氨 的 治 疗 须 靠 食 物 与 药 物 双 管 齐 下 饮 食 上 要 严 格 限 制 摄 取 蛋 白 质 类 食 物, 另 外 需 服 用 降 血 氨 药, 以 避 免 血 氨 急 剧 上 升 需 按 时 口 服 肉 毒 硷 一 旦 患 者 血 氨 超 过 300 单 位 时 51 52

31 ( 微 毫 克 / 分 升 ), 则 需 注 射 排 氨 药 物 并 进 行 肾 透 析, 否 则 会 导 致 脑 部 神 经 受 损 患 者 的 预 后 与 年 龄 以 及 诊 断 时 的 病 况 有 关 需 要 长 期 与 医 师 及 营 养 师 配 合, 持 续 门 诊 追 踪, 定 期 进 行 生 化 检 查, 并 记 录 身 高 体 重 的 发 展, 以 掌 握 患 者 的 情 况 14. 肝 豆 状 核 变 性 ( 威 尔 森 病,Wilson disease,wd) 肝 豆 状 核 变 性 为 遗 传 代 谢 病 (ICD-10-E), 是 由 第 13 号 染 色 体 上 的 ATP7B 基 因 产 生 突 变, 导 致 人 体 内 铜 代 谢 时 经 由 胆 汁 分 泌 的 途 径 发 生 故 障, 使 得 过 多 的 铜 堆 积 在 肝 脏, 并 逐 渐 波 及 全 身 器 官, 对 人 体 组 织 产 生 毒 性 与 破 坏 该 病 以 常 染 色 体 隐 性 方 式 遗 传 肝 豆 状 核 变 性 初 始 症 状 多 变, 或 以 溶 血 性 贫 血 的 血 液 系 统 症 状 或 以 肝 脏 功 能 改 变 或 中 枢 神 经 系 统 中 出 现 病 变, 容 易 导 致 误 诊 (1) 肝 脏 方 面 : 过 量 的 铜 堆 积, 影 响 肝 脏 的 功 能, 因 而 造 成 肝 炎 肝 硬 化, 患 者 可 能 出 现 肝 酶 上 升 黄 疸 白 蛋 白 降 低 腹 水 凝 血 机 能 异 常 血 氨 增 高 等 症 状 过 多 的 铜 在 肝 脏 堆 积 会 导 致 肝 脏 组 织 发 炎 坏 死 及 纤 维 化, 临 床 表 现 为 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 及 急 性 肝 衰 竭 (2) 神 经 系 统 方 面 : 过 量 的 铜 会 侵 害 脑 部 引 发 神 经 精 神 症 状, 而 出 现 颤 抖 不 自 主 运 动 步 伐 不 稳 肢 体 DMD 的 腓 肠 肌 假 性 肥 大 ( 选 自 gzbxdec/200506/3303.html) 张 力 异 常 口 齿 不 清 流 口 水 吞 咽 困 难 等 症 状 ; 也 有 患 者 会 出 现 类 似 巴 金 森 氏 症 的 行 动 迟 缓 或 肢 体 僵 硬 有 些 肝 豆 状 核 变 性 患 者 会 先 出 现 精 神 症 状, 如 情 绪 不 稳 忧 郁 症 躁 狂 症 精 神 错 乱 等, 女 性 可 能 会 有 月 经 不 规 则, 甚 至 停 经 不 孕 或 流 产 等 现 象 (3) 角 膜 色 素 环 : 角 膜 边 缘 可 见 宽 约 2~3mm 左 右 的 棕 黄 或 绿 褐 色 色 素 环, 用 裂 隙 灯 检 查 可 见 细 微 的 色 素 颗 粒 沉 积, 为 本 病 重 要 体 征, 一 般 于 7 岁 之 后 可 见 (4) 肾 脏 损 害 : 因 肾 小 管 尤 其 是 近 端 肾 小 管 上 皮 细 胞 受 损, 可 出 现 蛋 白 尿 糖 尿 氨 基 酸 尿 尿 酸 尿 及 肾 性 佝 偻 病 等 (5) 溶 血 : 可 与 其 它 症 状 同 时 存 在 或 单 独 发 生, 由 于 铜 向 血 液 内 释 放 过 多 损 伤 红 细 胞 而 发 生 溶 血 诊 断 除 临 床 症 状 外, 实 验 室 检 测 可 以 辅 助 诊 断 患 者 血 清 铜 总 量 降 低 尿 铜 排 出 量 增 高 青 霉 胺 负 荷 试 验 阳 性 铜 蓝 蛋 白 或 铜 氧 化 酶 吸 光 度 降 低, 颅 脑 CT 检 查 在 双 侧 豆 状 核 区 可 见 异 常 低 密 度 影, 尾 状 核 头 部 小 脑 齿 状 核 部 位 及 脑 干 内 也 可 有 密 度 减 低 区, 大 脑 皮 层 和 小 脑 可 示 萎 缩 性 改 变 可 行 基 因 53 54

32 突 变 分 析 确 诊 治 疗 避 免 食 用 含 铜 量 高 的 食 物 如 甲 壳 鱼 类 坚 果 类 巧 克 力 瘦 肉 猪 肝 羊 肉 等 禁 用 龟 板 鳖 甲 珍 珠 牡 蛎 僵 蚕 地 龙 等 高 铜 药 物 患 者 需 终 身 服 用 青 霉 胺 三 乙 基 四 胺 等 药 物 以 加 速 将 铜 从 体 内 排 除 可 使 用 硫 酸 锌 阻 止 小 肠 对 铜 的 吸 收 肝 豆 状 核 变 性 是 少 数 可 以 治 疗 的 罕 见 遗 传 疾 病, 越 早 治 疗 效 果 越 好, 一 旦 延 误 将 会 对 身 体 器 官 造 成 损 伤, 病 患 也 切 忌 任 意 减 药 或 停 药, 应 依 指 示 终 身 服 药 15. 假 肥 大 性 肌 营 养 不 良 (Duchenne muscular dystrophy, DMD) 假 肥 大 性 肌 营 养 不 良, 也 称 杜 氏 肌 营 养 不 良 症, 是 最 常 见 的 一 类 进 行 性 肌 营 养 不 良 症, 属 遗 传 性 肌 肉 系 统 疾 病 (ICD-10-G) 由 于 位 于 X 染 色 体 短 臂 (Xp21) 编 码 抗 肌 萎 缩 蛋 白 (dystrophin) 的 DMD 基 因 的 突 变 所 引 起, 该 基 因 的 突 变 还 可 引 起 另 外 一 种 轻 型 的 肌 营 养 不 良 BMD 为 X- 连 锁 隐 性 遗 传, 多 为 男 孩 发 病, 约 1/3 患 者 无 家 族 史, 由 基 因 新 突 变 造 成, 占 出 生 男 婴 的 20-30/100,000 患 儿 出 生 时 无 异 常, 婴 儿 期 活 动 如 抬 头 坐 姿 等 均 正 常, 自 1 岁 以 后 开 始 逐 渐 出 现 站 立 和 行 走 困 难, 首 先 影 响 骨 盆 带 肌 肉, 以 后 累 及 肩 胛 带 肌 肉 患 儿 动 作 笨 拙, 易 跌 倒, 走 路 摇 摇 晃 晃, 登 楼 梯 或 由 坐 卧 位 起 立 困 难 随 着 病 变 的 进 展, 臀 中 肌 无 力 导 致 行 走 时 呈 特 殊 的 鸭 步, 患 儿 从 仰 卧 位 起 立 时 需 先 翻 转 为 俯 卧, 再 以 双 手 支 持 地 面 和 下 肢 缓 慢 地 站 立, 称 为 Gower s 征 患 儿 双 侧 腓 肠 肌 逐 渐 呈 假 性 肥 大, 腱 反 射 减 弱 或 消 失 部 分 患 者 表 现 为 行 为 异 常 病 变 呈 进 行 性 加 重, 常 到 10 岁 时 已 不 能 行 走, 大 多 数 患 儿 最 终 卧 床 不 起, 并 发 痉 挛 褥 疮 肺 炎 而 在 20 岁 前 死 亡 约 1/4 的 患 儿 有 智 力 低 下, 血 中 磷 酸 肌 酸 激 酶 总 酶 (CPK) 及 肌 型 同 工 酶 (CPK-MM) 浓 度 显 著 升 高, 肌 电 图 显 示 肌 源 改 变 伴 有 较 轻 的 失 神 经 支 配 电 位 ; 肌 肉 活 体 组 织 检 查 可 见 肌 纤 维 坏 死 与 再 生 同 时 存 在, 并 有 结 缔 组 织 增 生 诊 断 根 据 患 者 特 有 的 症 状 和 体 征, 结 合 血 CPK 酶 学 检 查 和 肌 电 图 检 查 结 果, 一 般 不 难 做 出 诊 断 60% 的 患 者 是 由 于 基 因 缺 失 5% 为 基 因 重 复 所 致, 可 以 通 过 多 重 PCR 技 术 检 测, 其 余 30% 为 点 突 变 或 微 小 缺 失 / 重 复, 检 查 较 为 困 难 对 于 家 族 性 病 例 或 确 诊 而 突 变 未 明 确 的 病 例, 可 用 多 个 STR 位 点 进 行 连 锁 分 析, 进 行 携 带 者 的 检 测 和 产 前 诊 断 治 疗 目 前 对 于 DMD 尚 无 有 效 疗 法 需 鼓 励 患 儿 进 行 适 当 体 力 活 动, 物 理 疗 法 可 帮 助 保 持 肌 肉 张 力 和 柔 韧 度 国 外 正 在 进 行 将 正 常 人 类 肌 纤 维 母 细 胞 植 入 患 儿 的 临 床 试 验 对 高 风 险 胎 儿 可 进 行 产 前 诊 断 55 56

33 16. 脊 髓 性 肌 肉 萎 缩 症 (spinal muscular atrophy, SMA) 脊 髓 性 肌 萎 缩 症 因 脊 髓 前 角 细 胞 和 脑 干 运 动 核 退 变 致 使 神 经 根 和 肌 肉 萎 缩, 是 发 生 在 婴 幼 儿 的 一 组 较 为 常 见 的 神 经 源 性 肌 肉 疾 病 (ICD-10-G) SMA 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传, 由 5 号 染 色 体 长 臂 (5q13.1) 上 的 运 动 神 经 原 存 活 基 因 (survival motor neuron,smn1) 突 变 所 致,90% 以 上 的 SMA 患 者 存 在 SMN1 基 因 外 显 子 7 的 纯 合 缺 失, 在 这 个 区 域 还 存 在 与 SMN1 同 源 性 非 常 高 的 假 基 因 SMN2 其 发 病 率 为 4~10/100,000, 人 群 携 带 者 的 频 率 估 计 约 为 1/40~1/60 SMA 主 要 临 床 特 征 为 躯 干 和 肢 体 肌 肉 无 力 和 肌 张 力 降 低, 受 累 肌 肉 逐 渐 发 生 萎 缩 肌 无 力 呈 对 称 性, 下 肢 明 显 重 于 上 肢, 近 端 重 于 远 端 咽 部 颈 部 躯 干 的 肌 肉 同 样 受 累, 患 儿 表 现 为 肢 体 绵 软 心 肌 平 滑 肌 极 少 累 及 随 着 病 情 进 展, 球 麻 痹 越 来 越 明 显, 舌 肌 萎 缩 和 震 颤 也 突 出 腱 反 射 减 弱 到 消 失 面 部 肌 肉 不 受 累, 婴 儿 表 情 正 常 浅 感 觉 正 常, 无 智 能 和 括 约 肌 障 碍 临 床 上 SMA 分 5 种 类 型 :SMA 0, 为 先 天 型, 有 严 重 的 关 节 挛 缩 面 瘫 和 呼 吸 衰 竭 ;SMA I 型,6 个 月 前 发 病 ;SMA II 型,6 至 12 个 月 发 病 ;SMA III 型,12 个 月 后 儿 童 期 发 病 ; SMA IV 型, 成 人 型 SMA I 型 在 出 生 后 2~3 个 月 出 现 症 状, 婴 儿 会 突 然 丧 失 肢 体 运 动 能 力, 发 病 急, 进 展 快 常 见 表 现 为 双 腿 关 节 屈 曲, 两 腿 外 展, 膝 关 节 屈 曲 如 蛙 腿 状 重 者 哭 声 小, 吞 咽 因 难, 因 肋 间 肌 麻 痹 而 呈 腹 式 呼 吸 一 般 在 出 生 时 就 表 现 为 严 重 的 肌 张 力 低 的 婴 儿, 极 少 生 存 超 过 一 年 而 6 个 月 后 出 现 肌 无 力 的 婴 儿, 进 展 较 为 缓 慢, 有 些 甚 至 可 以 有 暂 时 性 的 好 转 本 病 预 后 不 佳,56% 患 者 起 病 后 一 年 内 死 亡, 80% 在 4 岁 内 死 亡, 多 数 死 于 肺 部 感 染 发 病 年 龄 愈 小, 病 情 发 展 愈 快 者, 其 预 后 愈 差 诊 断 根 据 患 者 典 型 的 临 床 症 状 和 肌 电 图 神 经 源 性 损 害, 可 以 进 行 临 床 诊 断 基 因 检 测 可 以 确 诊 有 SMA 患 者 生 育 史 的 夫 妇, 再 次 生 育 时 有 25% 的 生 育 患 儿 的 风 险, 应 通 过 SMN1 基 因 缺 失 检 测 进 行 产 前 诊 断 治 疗 给 予 神 经 营 养 因 子 神 经 保 护 剂, 有 规 则 的 锻 炼, 可 以 提 高 患 者 运 动 神 经 的 生 存 能 力 有 文 献 报 道, 酪 氨 酸 钠 丙 戊 酸 丁 酸 苯 酯 羟 基 脲 和 SAHA 可 以 改 善 SMA 的 临 床 症 状 前 4 种 药 物 国 外 已 进 入 I 期 临 床 试 验, 有 望 对 SMA 患 者 进 行 治 疗 17. Lowe 综 合 征 (Lowe syndrome) Lowe 综 合 征 是 一 种 X 连 锁 隐 性 遗 传 的 先 天 性 代 谢 性 疾 病 (ICD-10-E), 主 要 影 响 眼 睛 脑 部 与 肾 脏, 故 又 称 为 眼 脑 肾 综 合 症 ( o c u l o - c e r e b r o - r e n a l syndrome) 由 于 位 于 X 染 色 体 (Xq25-q26.1) 上 的 57 58