血液系统学习内容 理论课 实验课 PBL 总论造血及其调控红细胞和铁代谢白细胞 ( 髓系 ) 血细胞形态案例分析 白细胞 ( 淋巴系 ) 血小板出血和血栓输血实验设计讨论 临床见习 问诊, 症状体征, 体格检查

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1 血液系统总论

2 血液系统学习内容 理论课 实验课 PBL 总论造血及其调控红细胞和铁代谢白细胞 ( 髓系 ) 血细胞形态案例分析 白细胞 ( 淋巴系 ) 血小板出血和血栓输血实验设计讨论 临床见习 问诊, 症状体征, 体格检查

3 考核方式 理论课实验课 PBL 临床见习 60%, 期末笔试 10%, 实验表现 20%, 课堂表现, 作业 10%, 见习表现

4 如何学习? 夯实理论基础免疫学, 遗传学, 分子生物学, 药物化学, 组学 勤于实践临床实践 ( 病例学习 临床见习 ) 科研实践 (RBL 创新性实验)

5 总 论 血液学和血液病的基本概念 血液学的发展历史 现状和展望 血液的组成 血液病的基本诊断思路 血液病的常见症状, 体征 ( 发热 贫血 出血 黄 疸 肝脾淋巴结肿大 ) 血液学的实验室检查 ( 血象 骨髓象 流式细胞术 细胞化学染色 染色体检查 出凝血实验 )

6 血液学和血液病 血液学 (hematology) 是研究血液, 造血器官和血液疾病的一门科学 血液病是指原发于或主要发生于造血系统并以血液学异常为主要表现的疾病 包括各类贫血, 红细胞及血红蛋白异常, 各种良 恶性白细胞疾病, 各类出凝血疾病, 以及血浆中各种成分异常发生的疾病

7 血液学的发展历史 中医 : 中焦受气取汁, 变化而赤, 是谓血 ; 血虚 血劳 血症 西医 : 由宏观到微观, 由整体到局部再到整体

8 血液学的发展历史 1590 Jansen 父子 显微镜发明和改良 1658 Schwammerdam 显微镜下观察蛙 小鼠 人红细胞 1749 Senac 观察了白细胞 1842 Donne 发现了血小板 1845 Virchow 发现慢性白血病 1857 Friedeich 描述急性白血病 1868 Neumann 提出红细胞来源于骨髓有核红细胞 1880 Ehrlich 发明血细胞染色法 1900 Landsteiner ABO 血型 同型输血 1905 Morawitz 提出血液凝固学说

9 血液学的发展历史 1937 Schretenmeyer 骨髓移植治疗再生障碍性贫血 1953 Watson Crick 创立 DNA 双螺旋模型 1961 Till 建立小鼠脾结节测定技术 1966 Metcalf 建立 CFU-E,CFU-MEG 培养方法 1970 Grunstein 重组 DNA 技术产生 1990 NIH 基因治疗 ADA 缺乏严重复合免疫缺陷 1986 王振义 全反式维甲酸 (ATRA) 治疗 APL 1992 张亭栋 三氧化二砷 (As 2 O 3 ) 治疗 APL 2001 Novartis 格列卫 (Imatinib) 上市 2006 Shinya Yamanaka 诱导多能干细胞 (IPS) 问世

10 血液学的发展历史 血液学的发展史是技术和理论创新的历史

11 宏观到微观 : 视力

12

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14 常染色体隐性遗传 血红蛋白 链谷氨酸突变为缬氨酸 (HbS) 由于带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替, 致使血红蛋白的溶解度下降 在氧张力低的毛细血管区,HbS 形成管状凝胶结构 ( 如棒状结构 ), 导致红细胞扭曲成镰刀状 ( 即镰变 ) 这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管, 加上 HbS 的凝胶化使血液的黏滞度增大, 阻塞毛细血管, 引起局部组织器官缺血缺氧, 产生脾肿大 胸腹疼痛 ( 又叫做 镰形细胞痛性危象 ) 等临床表现

15 血液学发展的现状 1. 临床和基础的转化得到大力发展, 靶向 治疗方兴未艾 2. 各种组学手段的应用, 加深了我们对血 液病的病理生理机制的系统理解

16 转化 Drug Gene ATRA and acute promyelocytic leukemia (APL) 1988: Breakthrough in treatment from China 1990: Multiple groups identify RAR as t(15; 17) breakpoint

17 Arsenic trioxide 全反式维甲酸和三氧化二砷的应用极大的 改善了急性早幼粒细胞白血病患者的预后

18

19 转化 Gene Drug Imatinib 的应用使慢性粒细胞白血病 (CML) 患者的生存期从 4-5 年转为 年

20 组学 1. 发展新的分子标志物来完善疾病危险分层体系 2. 发现新的疾病干预途径

21 血液学的发展展望 转化医学在血液病研究方面继续领跑 : 1. 诊断 : 基因芯片 2. 治疗 : 靶向治疗可能取得新的突破 ; 免疫疗法和再生医学将大放光彩

22 诊 断 AML1/ ETO PML/RARα BCR/ABL PLZF/RARα dupmll MLL/AF6 MLL/AF10 CBFβ/MYH11 Hox11 EviI 一滴血可以帮助诊断白血病

23 Lancet Oncol 2009; 10:

24 Precision Medicine 精准医学就是根据患者的临床信息, 应用现代遗传技术 分子影像技术 生物信息技术, 结合患者生活环境和临床数据, 实现精准的疾病分类及诊断, 制定具有个性化的疾病预防和治疗方案, 包括对风险的精确预测 对疾病的精确诊断和分类 对药物的精确应用 对疗效的精确评估 对预后的精确预测等

25 细胞治疗 CAR-T 细胞杀伤白血病细胞 树突细胞 (DC) 促进抗肿瘤免疫 IPS 产生新的功能细胞

26 血液的生理和病理生理

27 血液的组成 血液主要由无形的血浆 (plasma,55%) 和有形 的细胞成分 ( 红细胞, 白细胞, 血小板 ) 构成 红细胞 : 运输氧和二氧化碳 白细胞 : 机体防御 血小板 : 止血

28 血液的无形 有形成分

29 无形成分 90% 水份 清蛋白 维持血浆胶体渗透压 血浆 蛋白质 球蛋白 对抗侵入的微生物所必需的 10% 溶质纤维蛋白原 血浆凝固所必需的蛋白质 电解质 钠 钾 其它 营养物质 代谢终产物 葡萄糖 氨基酸 脂质 尿素 尿酸 肌酐 胆红素

30

31 欧洲贵族病 凝血因子 IX

32 有形成分

33 血细胞的产生

34 正常情况下, 血细胞的产生 释放 存活和死 亡是一个高度动态的调节过程 当血细胞的产 生 释放和 / 或存活失去平衡时, 就会造成血细 胞数量和 / 或质量的异常

35 红细胞疾病贫血红细胞增多症 血 液系统 粒系统疾病 粒细胞缺乏 惰性白细胞综合征 中性粒细胞分叶功能不全 Pelger-hetü 畸形 类白血病反应 疾病 单核细胞核和巨噬疾病 炎症性组织细胞增多症 恶性组织细胞病等 分 类 淋巴细胞和浆细胞疾病 各类淋巴瘤 急慢性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤

36 皮肤 T 细胞淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤

37 血液系统疾病分类 造血干细胞疾病 脾功能亢进 出血性疾病 输血学 阵发性睡眠性血红蛋白尿 急性非淋巴细胞白血病 血管性紫癜 血栓性疾病 血小板减少性紫癜 弥漫性血管内凝血 再生障碍性贫血 骨髓增生异常综合征 凝血障碍性疾病

38 再生障碍性贫血 血小板减少性紫癜

39 血液病的基本诊断思路 可能血液系统异常 病史 体检 外周血 骨髓检查 影像检查

40 主诉 1. 持续高热头痛 2 周, 伴贫血 血红蛋白尿和肝脾肿大, 昏迷 1 天 2. 上腹部饱胀感 6 个月, 发现白细胞增高 3 天 3. 发热伴皮肤瘀点 瘀斑 2 天 4. 拔牙后伤口渗血 1 周 5. 间断发热伴全身浅表淋巴结肿大 10 余年, 发现脾肿大 1 个月 6. 发现轻度贫血, 脾肿大, 小红细胞增多 1 周 7. 低热半月, 黄疸和意识不清 1 周, 瘀斑和偏瘫 4 天 8. 发热 咽痛一周, 乏力 皮肤 巩膜黄染 3 天

41 血液病的常见症状 发热 临床上习惯把体温升高 发热 生理性体温升高 体温升高 发热 (Fever) 病理性体温升高 过热 (Hyperthermia) 发热是指在致热原作用下, 体温调节中 枢的调定点上移而引起的调节性体温升 高, 当体温上升超过正常体温 0.5 时

42 血液病的常见症状 贫血 贫血 (anemia) 指外周血液中单 位容积的血红蛋白量, 红细胞计 数和 ( 或 ) 红细胞压积低于正常 最低值 绝对减少 相对减少 1. 生成减少 ; 2. 破坏增加 ; 血浆容量增加

43 血液病的常见症状 出血 出血 (bleeding) 指血液从血管 腔到体外 体 腔或组织间隙 的过程

44 血管 破裂 ; 渗漏 血小板 生成减少 ; 破坏增加 ; 消耗增加 ; 功能障碍 ; 分布异常 ; 凝血因子 生成减少 ; 消耗增加 ; 抗凝物质增加或纤溶 亢进 ;

45 血液病的常见症状 血栓 (thrombosis)

46 血液病的常见症状 黄疸 肝脾淋巴结肿大

47 Case 1 男,65 岁, 工人 5 月前无明显诱因出现面色苍白 纳差 乏 力伴头晕, 未进一步检查 3 天前出现牙龈出血 血常规 :WBC /L,Hb 67g/L,PLT /L,MCV 138.7fl,MCH 30.1 pg,mchc g/l 近 5 月来体重下降 5 公斤 嗜酒, 每天 1 斤黄酒, 有 30 余年 体检皮肤黏膜无黄染, 肝脾淋巴结不大 心, 肺无阳性发现

48 血液学的实验室检查 骨髓穿刺

49

50 骨髓增生程度 程度有核细胞 / 高倍疾病 增生极度活跃 >100 白血病 增生明显活跃 白血病 ; 贫血 增生活跃 正常骨髓 增生低下 5-10 再生障碍性贫血 ( 慢性 ) 增生极度低下 1-2 再生障碍性贫血 ( 急性 )

51 Proliferative degree of bone marrow

52 Bone Marrow Blood Megaloblastic anemia

53 Case 2 女,26 岁, 工人 胸痛伴间断发热 3 月, 加重伴面色苍白, 乏 力 1 周 服阿奇霉素后, 体温正常, 但胸痛无缓解 门诊体检发现肝脾肿大, 胸骨压痛, 浅表淋巴结不大 血常规 WBC /L,Hb 82 g/l,plt /L, 原幼细胞 62%

54 血液学的实验室检查 MICM classification Morphology Immunophenotyping Cytogenetic analysis Molecular study

55 Morphology

56 血液学的实验室检查 流式细胞术 Immunophenotyping

57 血液学的实验室检查 流式细胞术

58 血液学的实验室检查 染色体检查 Cytogenetic analysis

59

60

61 Molecular study

62 血液学的实验室检查 荧光原位杂交 FISH 原理

63 B-ALL 伴 t(9;22) 化疗 + 靶向治疗 t(9;22) translocation juxtaposes BCR and ABL genes BCR-ABL fusion kinase is constitutive active Imatinib directly inhibits BCR- ABL BCR ABL Imatinib ATP SIGNALING

64 讨论课内容 血液学历史上的重要突破 ( 概念 技术 诊断 治疗等 ) 是如何做出的? 请用 15 分钟的时间,PPT 展示问题的产生背景, 实验的设想, 解决方案, 现在的进展情况 ( 每小班出 2 个,4 月 29 日 ) 1. 种子和土壤 ( 造血干细胞理论 ) 2. 斩草除根 ( 肿瘤造血干细胞理论 ) 3. 以毒攻毒 ( 白血病的分子诊断和靶向治疗 ) 4. 改邪归正 ( 白血病的诱导分化疗法理论 ) 5. 欧洲贵族病 ( 血友病 ) 的分子遗传机制和治疗 6. 熊猫血与免疫 ( 血型与输血 ) 7. 衰老与血液病

65 Questions 1. 血液病常见症状体征发生机制? 2. 血液病的基本诊断步骤有哪些? 3. 什么是精准医学? 4. 举例说明血液病靶向治疗

66 参考书目和网站 课程中心网站 American Society of Hematology (ASH) European Hematology Association (EHA) National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

67 参考书目和网站

68 中英文对照表 血液学 hematology 诱导性多能干细胞 induced pluripotent stem cells 镰刀性贫血 sickle-cell anemia 巨幼细胞性贫血 megaloblastic anemia 白血病 leukemia 慢性粒细胞性白血病 chronic myelogenous leukemia 黄疸 jaundice 出血 hemorrhage 荧光原位杂交 fluorescence in situ hybridization 骨髓活检 bone marrow biopsy

69 中英文对照表 精准医学 precision medicine 诱导分化疗法 differentiation therapy 靶向治疗 target therapy 全反式维甲酸 all-trans retinoic acid, ATRA 三氧化二砷 arsenic trioxide, As 2 O 3 CAR-T 治疗 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy

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