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1 疾病名溃疡性结肠炎英文名 ulcerative colitis 别名 colitis gravis;colitis ulcerativa; 溃结 ; 慢性非特异性溃疡性结肠炎 ICD 号 K51.9 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 (1) 免疫因素对病因及发病机制的影响 : 大部分 UC 患者的病史或家族史中常合并有结节性红斑关节炎眼的葡萄膜炎与血管炎等病变, 提示病因与发病机制中可能有免疫因素的参与 UC 患者有几种自身抗体存在如抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 原肌球蛋白抗体(tropumyo-sin), 可以提示 UC 与自身抗体介导的体液免疫相关目前 ANCA 共发现三种类型第一种由 Vander Woude 在 1985 年发现, 用间接免疫荧光法 (IIF) 测定时, 胞浆呈弥漫性颗粒状染色, 称胞浆型 ANCA(cytoplasmic-ANCA,cANCA),cANCA 的靶抗原 90% 以上为蛋白酶 - 3(proteinase-3,PR-3), 主要的相应疾病为 Wegener 肉芽肿 (WG), 在已确定的 WG 中,cANCA 的敏感性为 80%, 特异性为 97% 第二种由 Falk 等发现, 称核周型 ANCA(perinuclear-ANCA,pANCA),IIF 方法中, 该型特点为细胞核周围亮染, 它的主要靶抗原为髓过氧化物酶 (MPO) 弹性蛋白酶组蛋白酶-G 等, 与 panca 相关的疾病主要有系统性血管炎坏死性新月体形成型肾小球肾炎等第三种由 Targan 等发现, 称不典型 ANCA(atypical-ANCA) 或 xanca, 主要可能与溃疡性结肠炎和原发性硬化性胆管炎有关在 IIF 技术中 xanca 胞浆染色兼有 panca 和 canca 两种特征在活动性溃疡性结肠炎, 大量的中性粒细胞和单核细胞穿过血管壁进入炎性病变的肠黏膜及黏膜下组织, 引起炎症反应另外,UC 患者的单核细胞巨噬细胞粒细胞迁徙能力增强还有单细胞因子的水平异常, 包括促炎性因子水平的异常升高, 如 :IL-1 IL-6 和 IL-8 等, 抑炎性因子水平的异常降低, 如 :IL-4 IL-10 IL-13 等, 引起体内免疫反应过强, 持续时间过长受体型跨膜糖蛋白 - 黏附分子, 具有多种生物功能, 能介导细胞黏附趋化淋巴细胞归巢等作用活动性 UC 患者血中细胞间黏附分子增高动物实验显示用抗黏附分子抗体可以减轻结肠炎有报道 UC 患者结肠内一氧化氮明显升高一氧化氮是一种炎症介导因子参与了 UC 发病过程中的炎症和

2 组织损伤正常人的结肠上皮细胞屏障依靠短链脂肪酸 ( 主要是丁酸 ) 维持, 丁酸主要是通过厌氧杆菌酵解碳水化合物产生 UC 患者的结肠表皮细胞的丁酸吸收及利用的选择性受到损伤近年来, 研究发现 UC 患者存在血小板形态和功能的异常, 体积缩小活化增加, 促炎和促血栓作用增强, 此外, 血小板活化后释放的炎症介质 ( 血小板活化因子转化生长因子 β 氧自由基等) 促使其他炎症细胞聚集趋化, 或通过调节其他炎性细胞活性, 参与肠黏膜的炎症反应溃疡性结肠炎患者中抗淋巴细胞抗体的阳性率可达 40%, 而且 UC 患者的家庭成员或无血缘关系但接触密切的人员中, 其阳性率也高达 50%, 而这种抗体在正常家族中的阳性率仅为 4% Iwamoto 等报告正常结肠细胞凋亡主要发生在肠腔上皮细胞, 而 UC 活动期除上皮细胞凋亡外, 病变处及邻近的非病变处隐窝上皮细胞凋亡增加黏膜屏障破坏, 导致结肠黏膜的损伤和溃疡他们指出 UC 患者淋巴细胞凋亡异常是导致免疫功能紊乱的重要原因 (2)UC 的发病与遗传因素有关 :UC 的发病有一定的遗传因素, 在血缘家族的发病率较高,5%~15% 患者的亲属中有本病并且在这些人群中, 淋巴细胞毒抗体的检出率也很高大多数调查发现血缘关系越近, 发病率越高, 兄弟姐妹间的发病率大约占 40%, 父母遗传子女者占 32.6% 在遗传病因学研究中, 人们确定了多个连锁基因 NOD2 突变引起免疫激活与调控机制异常, 导致细胞和组织发生损伤人类白细胞抗原基因是人类基因组中最复杂最具多态性的基因, 许多学者认为人类白细胞抗原二类 (HLA-Ⅱ) 抗原与 UC 有密切的关系, 初步认为这类基因的改变也与环境因素有关 (3) 环境因素不可忽视 : 环境因素对 UC 的致病作用越来越引起人们的重视, 朱元民等对 101 例 UC 患者作了回顾性的调查研究, 结果证明环境因素是溃疡性结肠炎发病的重要诱因 1 感染 : 有报道从 UC 患者的肠内黏膜粪便的检查都发现 UC 的发病加重与类杆菌和梭状芽胞杆菌关系密切, 在活动期二菌群明显增多最近提出大肠杆菌特异亚型在克隆病发病中有致病作用表达特异黏附分子的大肠杆菌与 UC 有关肠腔内环境改变, 特别是菌群改变可能通过抗原刺激, 肠上皮细胞代谢肠壁通透性及对黏膜免疫系统的影响对肠道炎症产生重要的作用 2 饮食因素 : 欧美地区的发病率高于我国随着人们生活水平的提高, 饮食结构的改变, 尤其是肉类食品蛋奶制品的摄入增加, 使 UC 患病率增高, 自

3 80 年代以后,UC 患病率呈逐年上升的趋势究其饮食原因, 肉类蛋奶类摄入量的大幅度增加是主要的因素流行病学调查提示饮食因素是 UC 的危险因素研究者发现 UC 患者的血清中有相当高滴度的抗牛奶蛋白抗体说明牛奶蛋白的免疫反应在 UC 的发病中起了一定作用近来有报道口服避孕药妇女中发病率高于不用避孕药者, 但仍没有确切的根据 3 吸烟 : 吸烟对心血管呼吸胃十二指肠等的危害作用已有大量报道, 但吸烟对 UC 的影响却呈负相关, 吸烟者 UC 发病率低, 戒烟者的发病率比吸烟者高一倍大量的研究至少可以证实吸烟或被动吸烟并不影响 UC 的发病率至于吸烟对 UC 的负影响的可能机制, 国外学者做了大量的研究, 可能是烟草中的尼古丁具有与激素相似的促进结肠黏蛋白合成的功能, 也有人认为尼古丁对结肠黏蛋白的合成影响不大, 对结肠黏液蛋白的主要成分木瓜酶耐受多糖 (PRG) 作了观察, 结果 PRG 的合成并不受尼古丁的影响确切的机制尚在研究中无论确切的机理是什么, 国外学者曾尝试用咀嚼含尼古丁的口香糖来治疗 UC, 有 50% 以下的 UC 病人症状得到改善, 长期疗效并不清楚鉴于尼古丁对人体多器官的有害作用, 我们不主张这种试验治疗 4 心理因素 : 心理因素对 UC 发病的作用, 目前国际上尚有一定争议心理因素可以是 UC 发病的诱因刘凤芹等对 99 例确诊为 UC 患者进行心理因素调查表明 UC 患者具有内向内省离群保守严谨悲观抑郁情绪不稳定紧张焦虑易怒对各种反应强烈激动后又难以平复的个性特点同时, 心理治疗在一定程度上也有效果调查结果发现 UC 患者与胃十二直肠及肠易激综合征患者都具有紧张焦虑情绪不稳定易怒, 对外界刺激情绪反应强烈而难以平复的个性特点, 心理社会因素改变了机体的生理免疫, 或内分泌平衡, 加重了 UC 患者对疾病的不耐受性心理因素对 UC 的发生与复发有密切的关系近来国内有报道,UC 的危险因素有 : 文化程度低, 不吸烟, 进食蔬菜少, 有骨折骨痛等骨性疾病,UC 家族史, 过敏史, 大便习惯不正常纵观多年的研究及国内学者的调查分析, 不难看出遗传因素是 UC 的患病基础, 免疫紊乱是发病机制的关键, 免疫调节异常, 肠道屏障损伤对致病原攻击的易感性增加, 同时机体的体液免疫细胞免疫防御能力下降, 对外来的致病原的反应性增强, 肠道易感性增加, 肠黏膜通透性增强, 出现免疫致敏淋巴组

4 织加之外界环境的致病原如细菌病毒毒素膳食微生物抗原及对化学品的应激反应等等多种因素作用的结果 2. 发病机制研究进展诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : (2) 特殊检查进展 : 2. 临床诊断进展 (1) 国外 UC 诊断指南简介 : 1 西方沿用 UC 诊断标准 : 西方国家现行诊断标准强调临床内镜影像组织学与生化检查的综合诊断, 但篇幅极小, 组合不确切, 鉴别诊断未重点涉及, 而主要强调 UC 和克罗恩病 (CD) 的鉴别 A. 改良 Mendeloff 标准的要点 : 确诊 UC:a. 腹泻或便血 6 周以上 ;b. 伴有至少 1 次乙状结肠镜或结肠镜检查, 发现 1 个以上下述表现 : 黏膜易脆, 点状出血, 弥漫性炎性溃疡 ; 钡剂检查发现溃疡肠腔狭窄或结肠短缩的证据 ; 手术切除或活检标本在显微镜下有特征性改变疑诊 UC:a. 病史不典型, 结肠镜或钡剂灌肠检查有相应表现 ;b. 有相应病史, 伴可疑的结肠镜发现, 无钡剂灌肠检查 ;c. 有相应病史, 伴可疑的钡剂灌肠发现, 无乙状结肠镜或结肠镜检查报告 ;d. 手术标本大体表现典型, 但组织学检查不肯定 B.Lennard-Jones 标准的要点 : 排除诊断 : 以各种有效的诊断方法 ( 如细菌学放射学组织学 ) 排除感染性结肠炎缺血性结肠炎放射性结肠炎孤立性溃疡 CD 复杂的肛门病变肉芽肿等纳入标准 :a. 连续性黏膜炎症无肉芽肿等 ;b. 直肠受累延及结肠, 诊断确立 ; 无组织学检查者为可疑以上标准强调排除诊断组织学诊断及临床肠镜与组织学检查的综合应用, 并推荐不同的诊断级别, 即确诊与疑诊的条件 C.AGA 临床指南中有关诊断与评估推荐意见 (2004 年修订 ): 临床诊断 UC 需结合症状结肠镜与组织学检查, 并排除其他感染性疾病对疑为感染诱发 UC 初发 UC 临床缓解的 UC 及防止 UC 加重时, 需做细菌学与寄生虫学检查,

5 对于住院或接受抗生素治疗的 UC, 应检查大便梭状芽孢杆菌, 并询问有否 NSAIDs 使用史和戒烟史结肠镜检查能发现 UC 特征性病变, 组织学检查小肠造影有利于与 CD 鉴别, 对于急性血便者, 活检有利于与感染鉴别黏膜隐窝分散扭曲萎缩, 固有膜急慢性炎细胞并存, 隐窝基底浆细胞增多与淋巴积聚, 绒毛状黏膜结构及潘氏细胞化生等有利于 UC 诊断循证资料显示, 血清 pan-ca 与 ASCA 检测有利于鉴别 CD 与 UC, 联合检测对 UC 的阳性预测值可达 70% D. 英国胃肠病学会 2004 年提出的成人炎症性肠病处理指南 : 介绍指南的意图是使 IBD 处理具有持续的一致性, 但不必将其作为每一病例的处理标准指南中推荐搜索的资料文献的证据级别如下 : A 级 : 至少有 1 项随机对照的临床试验 B 级 : 对考虑中的问题, 具有未随机化的临床研究 C 级 : 证据来自专家的临床经验指南采纳新的证据, 每 3 年修订 1 次 UC 诊断基于临床表现肠镜与典型的组织学改变, 感染因子检测阴性, 强调组织学检查应按规范行事, 诊断应包括疾病范围, 介绍了影像检查内镜的应用价值 2 日本 IBD 研究协会的诊断标准 : A. 持续或反复血性腹泻 B. 内镜见弥漫性炎症, 血管网纹消失, 黏膜易脆 ( 接触性出血 ), 伴大量黏液, 有颗粒状外观, 多发性糜烂溃疡, 假性息肉形成, 结肠袋囊消失 ( 铅管状 ), 肠腔狭窄和结肠短缩 C. 组织学检查示活动期 : 炎性细胞浸润, 隐窝脓肿, 杯状细胞缺失 ; 缓解期 : 隐窝结构异常 ( 扭曲分枝 ), 隐窝萎缩上述改变通常始于直肠, 炎症连续性向近端发展确诊 UC:A+B 中任 1 条 +C 该标准还对病变范围病型病期与严重度作了明确分类内镜改变有明确分度, 对顽固性 UC 亦有明确的定义 (2) 我国 UC 的诊断标准 1 诊断标准 :

6 A. 临床表现 : 有持续或反复发作的腹泻黏液脓血便伴腹痛里急后重和不同程度的全身症状 B. 结肠镜检查 : 病变多从直肠开始, 呈连续性弥漫性分布 1 黏膜充血水肿易脆出血及脓性分泌物, 亦常见黏膜粗糙, 呈细颗粒状 2 病变明显处可见多发性糜烂或溃疡 3 可见结肠袋囊变浅变钝或消失, 假性息肉及桥形黏膜等 C. 钡剂灌肠检查主要改变 :a. 黏膜粗乱及 ( 或 ) 颗粒样改变 ;b. 肠管边缘呈锯齿样或毛刺样肠壁多发性小充盈缺损 ;c. 肠管短缩, 袋囊消失呈铅管样等 D. 黏膜病理学检查 : 活动期 :a. 固有膜内弥漫性慢性炎细胞和中性粒细胞浸润 ;b. 隐窝炎症或脓肿形成, 黏膜糜烂溃疡 ;c. 隐窝上皮增生, 杯状细胞减少等 ;d. 可见黏膜表层糜烂, 溃疡形成, 肉芽组织增生缓解期 :a. 中性粒细胞消失, 慢性炎性细胞减少 ;b. 隐窝大小形态不规则, 排列紊乱 ;c. 上皮与黏膜肌层间隙增大 ;d. 潘氏细胞化生等 E. 手术切除结肠标本见 UC 的肉眼和组织学特征 : 强调在排除细菌性痢疾阿米巴痢疾慢性血吸虫病肠结核等感染性结肠炎及结肠克罗恩病 (CD) 缺血性结肠炎放射性结肠炎等基础上进行诊断 :a. 根据临床表现和结肠镜检查 3 项中之 1 项及黏膜活检可肯定诊断 b. 根据临床表现和钡灌肠检查 3 项中之 1 项可诊断本病 c. 临床表现不典型而有典型的结肠镜或钡灌肠改变者可以拟诊为本病 d. 临床表现典型而结肠镜和钡灌肠检查并无典型改变, 应列为疑诊随访 e. 初发病例临床表现与结肠镜改变均不典型者, 暂不诊断 UC, 可随访 3~6 个月 F. 强调诊断内容包括临床类型严重程度病变范围病情分期肠外表现和并发症等 ( 五定 ):a. 临床类型指慢性复发型慢性持续型暴发型和初发型 b. 严重程度分为轻中重 3 度, 轻度患者腹泻 <4 次 /d, 便血轻或无, 无发热脉搏加快或贫血, 血沉正常 ; 中度介于轻重度之间 ; 重度患者腹泻 >6 次 /d, 明显黏液血便体温在 37.5 以上, 脉搏 >90 次 /min,hb<100g/l, 血沉 >30mm/h c. 病变范围分为直肠直乙结肠左半结肠广泛性全结肠区域性结肠受累 d. 病情分期指活动期缓解期提倡用疾病活动指数 (DAI), 如 Sutherland DAI( 也称 Mayo DAI) 显示疾病活动度,0: 黏膜正常 ;1: 轻度脆

7 性增加 ;2: 中度脆性增加 ;3: 渗出自发性出血 e. 肠外表现可有关节皮肤眼部肝胆等系统受累 ; 并发症可有大出血穿孔中毒性巨结肠癌变等 2 诊断步骤 : A. 大便常规与大便培养不少于 3 次, 根据流行病学特点为除外阿米巴痢疾血吸虫病等疾病应做相关的检查 B. 结肠镜检查, 兼做活检暴发型患者可暂缓检查 C. 钡剂灌肠检查可酌情使用 D. 常规的实验室检查 : 血常规血浆蛋白血沉 C- 反应蛋白腹部平片超声检查有助于确定疾病的严重度和活动度 3 诊断举例说明诊断应包括的内容溃疡性结肠炎初发型中度直乙结肠受累活动期治疗与预防方法研究的进展 UC 的具体治疗方案应根据病变的范围和严重程度而定总的治疗原则和常规方案并没有多大的变化, 只是一些较新的药物如新型 5-ASA 制剂皮质类固醇制剂和免疫抑制剂 CSA 得到了更多的应用 1.5- 氨基水杨酸类药物柳氮磺胺吡啶 (Sulfasalazine,SASP) 的应用已有 50 年的历史, 由于价格便宜且确实有效, 目前在国内仍是首选药 SASP 是 5- 氨基水杨酸 (5-aminosalicylic acid,5-asa) 与磺胺吡啶以偶氮键相结合的产物, 口服后在结肠内被细菌的偶氮还原酶裂解其主要作用机制是 : 抑制局部和全身炎性反应, 包括环氧化酶脂质氧化酶和细菌毒性产物 (FMLP) 等 ; 抑制免疫反应 ; 清除氧自由基抑制肠黏膜的脂肪酸氧化 5-ASA 是主要有效成分,SASP 的副作用主要由磺胺吡啶所引起, 发生率高, 约有 25% 的患者不能耐受其副作用包括消化道反应头痛网织红细胞增多精子减少和过敏反应引起的皮疹肝毒性白细胞较少贫血等, 因此到达结肠才释放吸收的新型 5-ASA 制剂和副反应少的 5-ASA 前药成为主要的研究对象 (1) 新型 5-ASA 制剂 : 由于口服的 5-ASA 迅速从小肠吸收难以到达结肠产生疗效, 因此近年来多用高分子材料如乙烯纤维素或丙烯酸树脂包裹 5-ASA 制成 masalazine 缓释片 ( 商品名 Salofalk), 使之能到达远端小肠或结肠释放 5-ASA 而发挥药效 Prakadh 对近年来口服缓释 mesalazine 的应用进行了回顾总结,

8 认为 :1 口服缓释 mesalaxine 对轻中度的急性 UC 和静止期 UC 患者有效, 2.4~4.8g/d 的剂量能使超过 74% 的轻中度 UC 患者获得症状和 ( 或 ) 内窥镜检查的改善 ; 接受较高剂量, 尤其是对活动期远端 UC 患者效果更好 ; 在缓解期的维持治疗中,0.8~4.4g/d 的剂量相当于 SASP 2~4g/d 的疗效, 复发率 22~ 38%; 对于左半结肠或远端 UC 患者和缓解期短的患者, 高剂量效果更好 2 用随机对照试验进行药物效果 meta 分析, 在诱导缓解作用上,mesalazine 优于安慰剂 ( 危险度 OR0.52, 可信区间 CI ), 但与传统 SASP 相比, 两者在统计学上无明显差异 (OR0.75,CI ); 在维持治疗预防复发作用上,5- ASA 明显优于安慰剂 (OR0.48,CI ), 而将 mesalazine 与 SASP 相比时, 出现矛盾结论 : 从总体上,SASP 效果优于 mesalazine(or1.29,ci ), 但研究随访时间延至 12 月以上, 则二者无明显差异 (OR1.15,CI ) 3 对 SASP 不能耐受的 UC 患者对口服 mesalazine 有良好的耐受性,91% 的患者能耐受 1.2g/d 的剂量, 长期服用较为安全, 最严重的副作用是肾损害, 发生率是 1/500 (2)5-ASA 前药 : 1Olsalazine:Olsalazine 由二分子 5-ASA 以偶氮键连接而成, 在结肠内细菌的作用下起效 0.99g olsalazine 相当于 1g mesalazine 对于轻中度活动性 UC 患者进行 12 周的治疗,3g/d olsalazine 与 3g/dmesalazine 的治疗效果与耐受情况相似在缓解的维持治疗中, 对于左半结肠或远端 UC 患者, 口服 olsalazine 1g/d 优于口服缓释 mesalazine 1.2g/d, 为了比较循环系统药物负荷和肾损情况,Stoa-Birketvedt 等检测了服用等量 5-ASA 的 olsalazine 和 mesalazine 后患者血清和尿中 5-ASA 和代谢产物乙酰 5-ASA 的浓度, 结果发现服用 mesalazine 患者循环系统 5-ASA 的负荷显著高于 olsalaxine, 因此 olsalazine 可能更适合长期安全使用 Olsalazine 有一较特殊的副作用是可以导致回肠分泌性腹泻,( 但正因为这种回肠分泌作用, 可能让大便带有更多的水分而使结肠黏膜能更好地与 5-ASA 接触, 从而赋予 olsalazine 更好的效果 ) 2Budsalazide:Budsalazide 由 5-ASA 与 4- 氨基苯甲酰 -β- 丙氨酸以偶氮键连接而成, 在结肠细菌作用下释放 5-ASA 2.86g budsalazibe 相当于 1g mesalazine, 目前它被认为是氨基水杨酸类制剂中疗效好和较有前途的一个 Prakash 对 budsalazide 进行了回顾总结 :A. 对于急性 UC 患者, 口服

9 budsalazide 6.75g/d 较口服缓释 mesalazine 2.4g/d 在 8 周和 12 周后能更好地诱导缓解, 疗效相当于 3g/d SASP;B. 在长期维持缓解期的治疗中, budsalazide 2g/d 与 SASP 2g/d 等效,6g/d 与 mesalazine 1.5g/d 等效 ;C. 患者对 budsalazide 的耐受性显著优于 SASP,70%SASP 不耐受患者能够耐受 budsalazide 治疗在近期的一项随机双盲试验中, 对缓解期的维持治疗, budsalazide 3g/d 与 mesalazine 1.2g/d 均能有效维持 UC 缓解期, 在应用 12 个月以上都能良好耐受,budsalazide 在头三个月内能更有效地预防复发并能更好地控制夜间症状 (3) 局部使用 5- 氨基水杨酸类制剂 : 局部使用 5-ASA 也被证明有效, 尤其是对远端 UC 患者在一项为期 4 周的随机单盲试验中, 对于 58 例活动性溃疡性直肠炎患者,mesalazine 栓剂 400mg,tid 纳肛与缓释 mesalazine 800mg,tid 口服, 相比, 栓剂起效早, 疗效更好 Safdi 等的一项双盲对照试验也证实, 对急性远端 UC 患者, 应用口服缓释 mesalazine 2.4g/d 加每晚一次的 mesalazine 4g 灌肠, 症状改善效果优于单用口服者在缓解期的维持治疗中, 对于易复发患者, 口服缓释 mesalazine 1.6g/d 加每周二次 4g 的 mesalazine 灌肠较单用口服 mesalazine 缓释剂能更好地预防复发 2. 皮质类固醇类药物皮质类固醇能抑制磷脂酶 A2, 阻止细胞膜磷脂中结合型花生四烯酸转化为游离型, 使 PAF 上行调节细胞因子及白三烯等炎性介质减少, 并降低中性粒细胞趋化活性, 减轻 TNF-α 介导的细胞毒性, 减轻 UC 的炎症反应, 缓解毒性症状, 近期疗效较好, 主要用于中重度急性发作期或暴发型患者和 SASP 5-ASA 疗效不佳的患者临床常用的传统药物有强的松强的松龙和氢化可的松等用法包括全身和局部应用两种由于长期应用易产生相关的副作用, 因此与皮质激素受体高亲和力第一次循环代谢率高抗炎作用强全身副作用少的新型皮质类固醇制剂可能代替这些传统药物用于临床新型皮质类固醇中较有前途的有 budesonide( 丁地去炎松 )( 商品名 Budenfalk) beclomethasonedipropionate(bdp)( 倍氯美松双丙酸酯 ) 等 Budesonide 灌肠对于急性远端 UC 患者安全有效口服 budesonide 控释片 10mg/d 与强的松 40mg/d 基本等效, 且不抑制血浆 cortisol 水平 Budesonide 9mg/d 口服对类固醇激素依赖患者能显著降低活动指数, 对停用传统类固醇转换有帮助一项 meta 分析表明,Budesonide 灌肠与传统强的松灌肠相似, 但

10 与 5-ASA 灌肠相比, 后者的诱导缓解效果优于前者 (Budesonide38%,5-ASA 60%P=0.03) 对远端 UC 患者,BDP 灌肠与强的松灌肠相似, 对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴无影响对于活动性直肠炎患者,BDP 3mg 灌肠与 5-ASA 2g 灌肠联用优于单用同时值得指出的是, 类固醇对缓解期的维持治疗无益, 不能预防复发, 因此一旦获得临床缓解, 类固醇应逐步减量 3. 免疫抑制剂较早期应用于治疗 UC 的免疫抑制剂有嘌呤类药物 [ 包括硫唑嘌呤 (azathioprine,aza) 和 6- 巯基嘌呤 (6-mercapopurine,6-MP)] 和氨甲喋啶 (methotrexate,mtx), 主要应用于 SASP 和皮质类固醇治疗无效的患者和皮质类固醇毒性反应或长期持续依赖使用皮质类固醇的患者 AZA 和 6-MP 通过抑制嘌呤核苷酸合成及细胞增殖 ;MTX 主要抑制二氢叶酸还原酶, 阻碍 DNA 合成 2.0~2.5mg/kg/d 的 AZA 或 1.0~1.5mg/kg/d 的 6-MP 对激素依赖或维持缓解期的治疗有效 ;6-MP 能使 65% 的慢性难治性 UC 患者获得临床缓解, 但停用后 87% 的患者复发, 因此在缓解期维持治疗应长期使用 ;MTX 的应用则不成功但这些药物起效缓慢, 毒性较大, 最主要的副作用是骨髓抑制, 其次还包括急性胰腺炎恶心发热肝炎和过敏反应等, 因此这些药物的临床应用受到了限制近年来, 另一个免疫抑制剂 cyclosporin(csa) 开始应用于临床并证实十分有效, 起效较 AZA 和 6-MP 快 CSA 能抑制 T 细胞介导的免疫反应, 使 T 辅助细胞分泌的 IL-2 IL-3 IL-4 γ-ifn TNF-α 减少目前对其最主要的评价是治疗那些皮质类固醇激素治疗无效的急性暴发性 UC 患者, 能迅速缓解症状帮助患者渡过危险期以避免手术或作为一个桥梁待患者情况好转后再行择期手术 CSA 剂量 4mg/kg/d 近期的一些报道对 CSA 避免肠切除术的短期有效率和长期有效率进行了评价, 短期有效率分别为 91% 86% 79% 和 56, 长期有效率分别为 53% 58% 50% 和 40% 对 CSA 有效者, 待急性症状缓解后加用 AZA 或 6-MP 有助于长期维持缓解并减少肠切除率近期还有报道 CSA 对慢性难治性 UC 和激素依赖性有效 CSA 也有明显的副作用, 最主要的是肾毒性, 其他还包括高血压牙龈增生多毛症肝损电解质紊乱机会感染和癌变等

11 4. 其他治疗药物近年来, 对 UC 的发病机理尤其是有关的免疫机制有了进一步深入的了解, 这也使得我们可以针对其中的一些环节提出新的治疗方法, 尝试过的药物和方法很多, 许多药物并没有预期的效果, 不少药物在不同的试验体系中有矛盾的结果, 即使有些药物被认为有效, 目前也缺乏多中心大样本的随机对照盲法的前瞻性研究以下仅列举一些研究较多被认为可能有效或有前途的有关治疗和药物 (1) 抗菌素 : 由于 UC 可能与肠道细菌和细菌的某些抗原诱导黏膜炎症有关, 因此抗菌素被尝试用于治疗早期抗厌氧菌的甲硝唑和口服妥布霉素曾被应用, 近几年研究较多的是环丙氟哌酸 (Ciprofloxacin,Cip) Turunen 等的一项双盲随机的前瞻性试验评价了 Cip 对传统治疗 ( 皮质类固醇激素和 mesalazine) 效果差的 UC 患者诱导和维持缓解治疗的作用, 除了仍应用减量强的松和 mesalaxine 维持治疗外, 经 6 个月的长期治疗,38 例用 Cip 500~ 750mg Bid 的患者治疗失败率为 21%, 而 45 例安慰剂组为 44% 而 Mantzaris 等的一项时间较短的试验则得出了相反的结果 (2) 局部麻醉剂 (Local Anesthetics): 利多卡因灌肠可使症状和组织学情况改善, 可能与其阻滞交感神经及 Y 型神经多肽有关 2% 利多卡因每天 40~ 200ml, 分二次给予, 可使血药浓度在正常范围另一种新型的局麻药 ropivacaine 凝胶灌肠对急性 UC 有效, 每天二次, 每次 200mg, 共二周 (3) 免疫疗法 :UC 的发生可能与患者的肠道菌群失调有关, 因此外源性非致病的大肠杆菌被尝试应用有报道非致病性的大肠肝菌株 Nissle 1917 在缓解期的长期维持治疗与 mesalazine 预防复发的效果相似 (4) 尼古丁 :UC 是一种非吸烟人群相对易患的疾病, 烟草中的尼古丁可能具有某种保护作用如调节促炎因子和刺激黏液分泌等 Pullan 等应用经皮肤吸收的尼古丁治疗活动性 UC 患者,15~25mg/d 剂量的缓解率 (48.6%) 高于安慰剂组 (24.3%) Sandborn 等的缓解率 (39%) 亦明高于安慰剂 (9%) 这两项分析的 NNT( 需要治疗患者数 ) 分别为 4 和 3 Thomas 等的一项随机双盲试验则发现, 对活动性 UC 患者尼古丁的效果不如低剂量的强的松龙且副作用较多并且尼古丁不能用于维持治疗尼古丁的副作用包括恶心头晕头痛睡眠障碍震颤等为减少副作用, 局部灌肠栓剂和口服缓释制剂也曾尝试应用

12 (5) 肝素 : 肝素在一系列试验中被证实有助于 UC 症状的改善, 其机理或许与抗凝作用有关对于类固醇激素抵抗的患者肝素静脉注射能使 12/16 例患者获得缓解另一组试验也提示肝素能显著改善难治性 UC 患者的临床指标, 与 SASP 联用 4 周治疗后 7/13 获得缓解低分子量肝素皮下注射对于活动性 UC 患者是一个安全有效的辅助治疗方法 (6) 短链脂肪酸 (Short chain fatty acids,scfa):scfa 是结肠细胞的主要能量来源, 主要由肠内厌氧菌发酵所得 SCFA 代谢障碍可能与 UC 发病有关一些小样本的研究认为 SCFA 对轻中度 UC 有效, 但另一项随机双盲安慰剂对照试验则认为无效 (7) 抗 TNF 抗体 :TNF 被认为是 UC 发病机理中的一个重要的促炎因子, 因此其抗体被尝试应用抗体 CDP571( 人工合成得 lgg4 亚型抗 INF-α 单克隆抗体 ) 有助于改善临床症状乙结肠镜评分另一抗体 ca2( 嵌合型抗 INF-α 单克隆抗体 ) 可能对重度激素难治性 UC 有效 (8)IL-10:IL-10 是一个重要的抗炎和免疫抑制细胞因子, 对于轻中度活动性 UC 患者, 有助于症状改善, 但缓解率与安慰剂无差别 (9) 血栓素 (thromboxane)b2 合成抑制剂 : 一项双盲随机试验中, 小剂量 Ridogral 5mg/d 与 mesalazine 800mg tid 对缓解炎症与症状等效 300mg Ridogrel 灌肠与甲基强的松龙 30mg 灌肠等效 5. 中医治疗 (1) 中药内服 : 1 现代中西医结合杂志 (2004/16) 报道中医治疗溃疡性结肠炎辨证分型施治辨证分型施治是中医学之精髓, 目前临床常有以下分型 : 脾虚大肠湿热脾肾阳虚肝郁脾虚血瘀肠络寒热错杂气滞湿阻肺脾气虚等型, 常用的方剂有参苓白术散四君子汤理中汤白头翁汤芍药汤四神丸痛泻要方四逆散少腹逐瘀汤乌梅丸葛根芩连汤半夏泻心汤等加减王奎平以辨证结合辨病分期治疗溃疡性结肠炎 (Ulcerative Colitis,UC)30 例, 发作期清热化湿行气活血导滞 ( 黄连 6g, 黄芩秦皮木香赤芍神曲枳壳各 10g, 蒲公英败酱草白芍地榆槐花生苡仁各 15g); 缓解期治宜健脾益气, 佐以清热化湿行气化滞 ( 党参生苡仁各 15g, 炒白术 12g, 茯苓木香神曲鸡内金秦皮各 10g, 炙甘草砂仁各 5g, 陈皮

13 6g, 黄连 3g) 结果治愈 12 例占 40%, 好转 18 例占 60%, 总有效率 100% 李桂琴辨证分为湿热下注气滞血瘀脾肾阳虚型, 湿热下注型治宜清热利湿理气止痛 ( 白芍 15g, 败酱草银花炭黄芩当归各 12g, 黄连木香槟榔制大黄各 9g, 马齿苋 15g); 气滞血瘀型治宜行气活血健脾益气 ( 当归白术党参各 12g, 赤芍 15g, 川芎延胡索没药小茴香乌药各 9g, 三七 6g); 脾肾阳虚型治宜健脾温肾涩肠止泻 ( 炒白术补骨脂赤石脂太子参各 12g, 木香吴茱萸肉豆蔻五味子干姜诃子肉各 9g) 2 个疗程后, 80 例患者痊愈 50 例, 好转 26 例, 无效 4 例, 总有效率 95%, 与对照组相比有显著差异 (P<0.05) 陈建芳等辨证结合辨病治疗 UC 80 例, 分为脾虚型大肠湿热型, 分别以参苓白术散白头翁汤加减, 效果满意 2 实用中医内科杂志 (2007/01) 钱锦栋 ( 南京中医药大学 ) 报道 : 辨证治疗 : 口服中药 : 化湿行气 : 武玉杰采用中药口服方藿香 15g, 佩兰 10g, 陈皮 15g, 白头翁 20g, 黄连 10g, 黄柏 10g, 柴草 15g, 乳香 15g, 没药 10g, 黄芪 30g, 党参 15g, 白术 15g, 甘草 10g 若腹痛重加元胡 15g, 白芍 20g, 腹胀加木香 15g, 佛手 10g, 气虚明显去党参用人参 20g, 黄芪加至 50g 灌肠方: 苦参 20g, 黄连 10g, 公英 20g, 白矾 10g, 白及 15g, 黄芪 15g, 水煎取汁 200ml, 另加三七粉 30g, 每次 50ml, 日 2 次灌肠结果痊愈 138 例, 显效 11 例, 无效 1 例抑肝扶脾 : 余守雅治疗组采用四君子汤加味治疗药用党参焦白术陈皮当归防风各 12g, 木香黄连甘草各 6g, 茯苓白芍槟榔各 15g, 炒薏苡仁炒山药各 30g 兼湿热者加黄柏苦参各 15g, 白头翁 30g; 兼血瘀者加丹参赤芍各 15g; 兼肝郁脾虚者加柴胡 10g, 枳壳 15g; 兼脾肾阳虚者加炮姜补骨脂各 15g, 肉桂 10g 每日 1 剂, 人水煎 2 次, 混匀后分 3 次于饭前 30min 温服, 每次 150ml, 治疗 10 周为 1 个疗程治疗期间宜进食清淡且易消化的食物, 保持心情舒畅, 注意劳逸结合益气健脾 : 刘兰印用参苓白术散加减 : 黄芪人参白术茯苓山药虎杖地榆炭败酱草各 15g, 砂仁薏苡仁炙甘草各 10g, 治疗本病 80 例, 取其益气健脾加上凉血止血之地榆炭, 清热解毒之败酱草, 托毒生肌之黄芪达到益气健脾清热利湿凉血化瘀托毒生肌之功效浓缩制成胶囊口服, 结果与对照组相比, 有显著性差异

14 活血化瘀 : 谢传星采用逐瘀清肠汤 ( 当归赤芍丹皮川芎桃仁红花炒延胡五灵脂 ( 包 ) 枳壳香附台乌药生甘草) 治疗本病 78 例便中带脓血者加金银花 30g, 川黄连 10g, 蒲公英 15g; 便中黏液较多者加白芷 10g, 马齿苋 20g; 久泻不止者加煨诃子 10g, 煨葛根 20g; 神疲乏力面色萎黄者加潞党参 20g, 黄芪 30g; 形寒肢冷五更腹泻者加熟附片 10g, 淡干姜 3g 每日 1 剂, 分 2 次水煎服,2 剂为 1 个疗程结果 : 总有效率为 97.4% 药理研究亦表明 : 活血化瘀不仅可以改善组织充血瘀血程度, 减少炎性渗出, 促进组织修复, 还能改善患处组织的缺血状态, 供给组织充足的营养物质, 并能调节机体的免疫功能总之, 本病初期以邪实为主, 多治以或清热或化湿, 随着病变的发展, 疾病进入慢性迁延, 往往本虚标实, 治疗多需在健脾的基础上兼以攻邪外用灌肠方以清热燥湿为主, 常兼以收敛止血等法田勇中药组药用苦参汤药用苦参 30g, 地榆 20g, 防风 10g, 白及 6g 水煎 150ml, 对照组药用氢化考地松 ( 或琥珀酸氢化考地松 )50mg, 加生理盐水 100ml 2 组均在每晚睡前 1 次保留灌肠 2 周为 1 个疗程, 均不加用任何其他药物 22 例住院患者, 中药组 12 例, 西药组 10 例结果中药临床治愈率高于西药激素灌肠组且未见副作用且将此药做成肠溶片口服但其效果较灌肠者差沈江立中药灌肠组选用大黄 15g, 黄连 15g, 黄柏 10g, 败酱草 20g, 鱼腥草 15g, 苦参 10g, 白芷 12g, 当归 15g 水煎至 150~200ml, 将配制好的灌肠液平均分成 2 份, 灌肠前将药液预温 38 左右每日早晚各滴注保留灌肠 1 次肛管插人深度 15~20cm, 尽量使药液在结直肠内保留 3~5h 若很快排出, 则需要重复滴注灌肠 1 次西药对照组选庆大霉素 16 万 U,654~210mg, 地塞米松 10mg, 配入 80ml 甲哨唑注射液中, 睡前保留灌肠 2 周为 1 个疗程结果中药灌肠组疗效明显, 在显效率和复发率上与对照组相比有显著差异临床用药总结如下 :A. 便溏 : 附子肉桂柴胡香附 B. 大便滑脱 : 五倍子乌梅肉豆蔻诃子罂粟壳葛根赤石脂 C. 泄下无度 : 诃子芡实薏苡仁 D. 五更泻 : 干姜补骨脂肉豆蔻吴茱萸 E. 黏液较多 : 白芷, 马齿苋厚朴 F. 脓血便多 : 马齿苋连翘薄公英银花白头翁蒲公英赤芍丹皮败酱草 G. 下利鲜血较多 : 槐花炭地榆炭血余炭侧

15 柏炭菖蒲炭银花炭三七粉云南白药仙鹤草 H. 腹痛 : 延胡索防风陈皮元胡白芍台乌药徐长卿 3 专方专药 : 不少医家根据自身的临床经验, 运用固定的专方专药进行治疗, 亦取得了较好的效果高向欣运用自拟参连汤 ( 党参 15g, 白术茯苓各 12g, 砂仁桔梗各 10g, 黄连 6g, 广木香 3g) 随证加减治疗 UC 患者 50 例, 结果痊愈 33 例, 好转 10 例, 无效 7 例, 痊愈率 66%, 总有效率 86%; 对照组 ( 泼尼松 20~60mg 分 3 次服, 或柳氮磺胺吡啶每日 4~6g, 分 4 次服 )30 例, 痊愈 7 例, 好转 11 例, 无效 12 例, 痊愈率 23%, 总有效率 60%,2 组比较有显著性差异纪家贵等采用自拟肠宁汤 ( 红藤 30g, 秦皮 12g, 黄连当归木香制附子诃子甘草各 10g, 干姜 6g, 黄芪 20g, 白芍 15g) 加减治疗 UC 患者 45 例, 治愈 27 例, 好转 16 例, 无效 2 例, 总有效率 95.56% 邓立梅等采用自拟健脾止泄汤 ( 党参茯苓白术炮干姜川黄连赤石脂白芍当归木香炙甘草 ) 加减治疗 UC 患者 36 例, 治愈 14 例, 有效 21 例, 无效 1 例, 总有效率 97.2% (2) 中药灌肠 : 溃疡性结肠炎 (Ulcerative Colitis,UC) 患者一般均有局部结肠黏膜充血水肿溃疡糜烂黏膜血管通透性增高等病理改变, 中药保留灌肠有较好的抗炎促进溃疡愈合等作用, 是治疗 UC 的主要方法之一根据病情可在早晚或每晚睡前灌肠 1 次, 灌肠前排空大便, 灌肠后要变化体位, 使药物均匀分布于病变处, 药液温度要在 38 左右周淑琴用菊黄灌肠液 ( 野菊花 15g 黄连 12g 黄芪 30g 白芍 15g 防风 10g 防己 12g 甘草 10g) 治疗非特异性 UC70 例, 对照组 30 例口服结肠炎丸 5g,3 次 /d 结果 2 组治愈率分别为 44.29% 和 20.00%, 总有效率分别为 91.43% 和 76.67%, 治愈率总有效率经统计学处理有显著性差异 (P<0.05) 徐子亮用自制溃结康( 黄柏白头翁紫草根蚤休生黄芪各 15g, 诃子 9g, 罂粟壳 3g, 加水 250mL, 煎取 100mL, 再加入白芨粉青黛粉各 10g, 调成糊状 ) 灌肠治疗 30 例, 治愈 23 例, 好转 7 例, 治愈率为 76.7%, 显效率为 100% 韩新华等用自拟秦苦汤( 秦皮 30g, 苦参肉桂当归黄连广木香各 10g, 槟榔红藤各 20g) 灌肠治疗 108 例, 结果治愈 75 例占 69.4%, 好转 24 例占 22.2%, 无效 9 例, 总有效率 91.6% 周焕凤等以安肠汤 ( 生黄芪 24g, 炒白术 15g, 补骨脂 18g, 当归炒白芍木香白及黄连苦参各 9g, 血竭末 2g) 灌肠治疗本病, 结果总有效率 80%

16 灌肠用药局部灌肠用药为治疗溃疡性结肠炎的一个重要方面, 不仅充分发挥了内治的整体治疗作用, 又具备了外治法的局部治疗和物理治疗作用, 是一种高效安全的治疗方法主要体现在清热解毒, 活血止血, 收敛生肌三个方面 1 清热解毒 : 锡类散苦参子大黄青黛黄连黄柏白花舌草虎杖 2 活血止血 : 云南白药三七粉五灵脂生蒲黄地榆红藤 3 收敛生肌 : 白及石榴皮肉豆蔻枯明矾五倍子五味子 (3) 中药内服加灌肠 : 中医的一大特点即是局部和整体治疗相配合, 故采用灌肠内服相结合可达到最佳疗效梁利球采用自拟结肠炎方内服及保留灌肠治疗 UC 138 例, 方药组成 : 补骨脂 15g, 五味子白术白芍木香各 10g, 白头翁 30g, 蒲公英茯苓火炭母各 20g, 川黄连 6g, 甘草 3g 每天 1 剂, 水煎 3 次, 去渣混匀 ( 约为 300mL), 分早晚 2 次温服 ( 每次约 100mL); 每晚 9 时用 100mL 加温水约 50mL 保留灌肠结果基本痊愈 96 例, 好转 36 例, 无效 6 例, 总有效率 95.6%; 疗程最短 20d, 最长 72d, 平均 35d 林玲用溃结口服方 ( 黄连乌梅白芍各 10g, 紫花地丁葛根防风白花蛇舌草仙鹤草煅牡蛎各 20g, 柴胡 15g, 干姜甘草各 6g) 加溃结灌肠方 ( 鸦胆子黄柏各 10g, 蒲公英地榆炭紫花地丁白蔹各 20g, 白芨 30g) 治疗 UC 患者 66 例, 结果基本治愈 29 例, 显效 23 例, 有效 11 例, 无效 3 例, 总有效率 95.4% (4) 中西医结合治疗 : 对于急重型爆发型的需要急救和支持治疗的 UC 患者, 应该考虑中西医结合治疗李春颖等用柳氮磺胺吡啶加自拟溃结煎剂 ( 党参蒲公英各 20g, 茯苓白术赤芍丹参各 15g, 白头翁 30g, 葛根延胡索枳壳各 12g, 五味子黄连木香各 10g) 口服, 并加中药 ( 败酱草 50g, 地榆炭 30g, 青黛 12g, 白芨柴胡各 15g) 灌肠治疗王玉玲用中药 ( 大青叶 50g 板蓝根 80g 黄柏 15g 海螵硝 30g 苡仁 50g 苦参 30g) 煎剂 200mL 加 1% 或 2% 普鲁卡因锡类散灌肠治疗 UC, 并静点甲硝唑刘保平用多抗甲素片加中药灌肠治陈劲勇等采用中药方剂配合小剂量柳氮磺吡啶 (SASP) 治疗 UC 此外, 张仁杰李锦成采用中西医结合方法治疗慢性 UC 均取得满意疗效 (5) 其他 : 其他还有中药栓剂针灸穴位封闭拔罐按摩气功食疗心理治疗等疗法, 亦取得了一定的疗效目前存在问题和研究热点

17 1. 加强溃疡性结肠炎 (UC) 的基础研究溃疡性结肠炎是一种原因不明的慢性直肠和结肠炎性疾病该病可发生于任何年龄, 与结肠癌的发病有关, 且病程长, 病变程度轻重各异, 由于病因不明, 临床上常常表现反复发作而治愈难度大, 被世界卫生组织列为现代难治病之一要达到 UC 治愈的目的, 病因及发病机制的研究至关重要, 因此, 应加强溃疡性结肠炎的基础研究 2. 加强溃疡性结肠炎的治疗和药物研究 UC 的具体治疗方案应根据病变的范围和严重程度而定总的治疗原则和常规方案并没有多大的变化, 只是一些较新的药物如新型 5-ASA 制剂皮质类固醇制剂和免疫抑制剂 CSA 得到了更多的应用中医治疗 UC 虽疗效满意, 但目前仍存在若干问题 : (1) 中医分型不统一, 多种多样, 对照治疗也各不相同, 给临床衡量药效带来一定困难 (2)UC 是一种慢性反复发作性疾病, 需长期治疗, 临床常用药多为汤剂, 给患者带来不便 (3) 临床治疗本病的方剂多为大方, 有些药物可能会降低其主要药物的疗效因此应尽快规范中医分型, 改变剂型, 如制成丸剂散剂颗粒剂等, 不仅服用方便, 而且可能会增强疗效在辨证的基础上应尽量使用一药多用的药物以减少患者负担, 有作者统计, 近 3 a 78 首中药口服方剂中用药频率最多的是黄连, 使用 52 次, 其次是甘草白术 43 次, 木香和白芍 39 次, 茯苓 36 次, 党参 34 次, 黄芪 23 次, 当归 21 次 ; 统计 31 首灌肠方, 其中黄连 19 次, 白芨 16 次, 白头翁 14 次, 白芍 10 次以上可供临床用药参考近期期刊发表的部分论文中医药治疗溃疡性结肠炎临床分析温下法与温涩法对溃疡性结肠炎患者结肠表皮生长因子含量的影响溃疡性结肠炎中医药治疗进展溃疡性结肠炎临床诊断指南细胞因子放射免疫分析在溃疡性结肠炎诊治中的应用进展自拟灌肠 1 号结合中药内服治疗慢性溃疡性结肠炎 90 例分析