国际生殖健康 / 计划生育杂志 2013 年 9 月第 32 卷第 5 期 JInt Reprod Health 蛐 Fam Plan,September 2013 熏 Vol. 32 熏 No.5 窑 357窑会 (IMS) 指南和中华医学会妇产科学分会绝经学组制定的指南中均指出,HRT 的安全

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蜃触窦
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1 窑 356窑综述欧华综述郁琦吟审校摘要激素替代疗法 (HRT) 可以有效缓解女性绝经相关症状, 预防绝经后骨质疏松及老年慢性疾病目前中国有非常庞大的绝经期人口, 非常有必要让广大的妇产科医生在临床中给予患者正确的指导 HRT 的安全性问题一直备受关注, 目前多项临床研究提示,HRT 的安全性与启用时机和个体化用药方案有密切关系 HRT 应在窗口期开始使用, 选择用药方案时应根据患者的年龄绝经时间症状侧重点家族疾病史和基础疾病综合考虑, 从而减少不良反应的产生, 并且用药期间需规范随诊关键词绝经期 ; 激素替代疗法 ; 骨质疏松, 绝经后 ; 个性 ; 窗口期 Individualized Medicine Selection of Postmenopausal Hormone Replacement Therapy OU Hua 袁 YU Qi. China-Japan Friendship Hospital 袁 Beijing 袁 China 渊 OU Hua 冤曰 Department of Obstetrics and Gynecology 袁 Peking Union Medical College Hospital 袁 Chinese Acadamy of Medical Science &Peking Union Medical College 袁 Beijing 袁 China 渊 YUQi 冤揖 Abstract 铱 Hormone replacement therapy 渊 HRT 冤 can effectively alleviate those symptoms of female menopausal 袁 and prevent the postmenopausal osteoporosis and some senile chronic diseases. There are alarge number of menopausal women in China. It's necessary for most of gynecologists to have an exact recognition on HRT. And for the clinical operation 袁 they should provide the right instruction on HRT for the individual patient. However 袁 both patients and doctors are concerned about safety of HRT. Recent evidences from clinical research showed that the HRT safety was significantly related to the enable timing and individualized dosage regimen. HRT should be started in the window period 袁 while the individualized dosage regimen should be based on the different age 袁 specific symptoms 袁 the family disease history and baseline diseases. The Standardized follow-up is necessary during treatment. 揖 Key words 铱 Menopause 曰 Hormone replacement therapy 曰 Osteoporosis 袁 postmenopausal 曰 Individuality; Window period 渊允陨灶贼砸藻责则燥凿匀藻葬造贼澡蛐云葬皂孕造葬灶袁 2013,32: 冤绝经是女性生命进程中的一个生理现象, 其本质是卵巢的功能衰竭, 随之而来的是女性多种绝经症状, 如潮热出汗睡眠障碍焦虑烦躁排尿困难反复泌尿系感染骨质疏松症糖代谢障碍早老性痴呆等, 严重影响女性生活质量激素替代疗法 (hormone replacement therapy,hrt) 已经发展几十年时间, 人们对其利弊的认识几经波折, 经历了极其曲折的过程, 目前已确认,HRT 是缓解绝经相关症状的最有效方法, 可在一定程度上预防老年慢性疾病的发生 [1] 本文旨在通过文献复习, 探讨如何正确安全地运用 HRT, 如何针对每个个体选择恰当的治疗方案 1 HRT 启动时机的选择 HRT 于 1935 年由 Geist 和 Spielman 首先提出 [2], 在数十年的临床应用及利弊研讨中不断进步发展作者单位 : 北京, 中日友好医院 ( 欧学院北京协和医学院北京协和医院妇产科 ( 郁琦 ) 吟通信作者 : 郁琦, yuqimd@163.com 华 ); 中国医学科 [3] 2002 年美国妇女健康协会 (WHI) 的研究报告指出 : 雌孕激素连续联合组与安慰剂组相比, 心脏病卒中浸润性乳腺癌风险均上升, 而结肠癌及髋骨骨折风险下降, 由此得出结论 : 雌孕激素连续联合治疗不宜用于预防绝经后妇女心血管疾病, 并且在预防绝经后妇女骨质疏松时, 应考虑其对乳腺和心血管的风险这在当时对 HRT 带来了很大的负面影响但此后数年, 经过对该研究充分的再分析发现,WHI 研究人群年龄偏大, 平均年龄为 63 岁, 且 HRT 方案未 [4-5] 能做到个性化给药, 再分析结果显示如果绝经超过 10 年后开始 HRT 不能降低冠心病, 而绝经 20 年以后再开始 HRT 则会增加冠心病风险, 而那些在绝经 10 年以内开始 HRT 的妇女, 则有比较低的冠心病风险, 可见试验人群的年龄至关重要根据这些研究 [6] 结果, 被称为窗口期的理论逐渐形成窗口期理论指的是绝经 10 年以内, 一般为 60 岁以下女性, 在此阶段开始 HRT, 效益最高, 会形成一个对骨骼心血管和神经系统的长期保护作用的时间段, 而各种雌孕激素治疗相关风险极低 2011 年国际绝经学

2 国际生殖健康 / 计划生育杂志 2013 年 9 月第 32 卷第 5 期 JInt Reprod Health 蛐 Fam Plan,September 2013 熏 Vol. 32 熏 No.5 窑 357窑会 (IMS) 指南和中华医学会妇产科学分会绝经学组制定的指南中均指出,HRT 的安全性很大程度上取决于 HRT 的启用时机, 窗口期是启动 HRT 的最佳 [7-8] 时期一项来自丹麦的研究将 1006 例 45 耀 58 岁的妇女随机分为 HRT 组和安慰剂组, 服药时间达 11 年, 而随访时间长达 16 年, 其结果是妇女在绝经早期接受 HRT 能明显降低心肌梗死死亡率, 而不增加癌症 [9] 中风及血栓风险确立了 HRT 的启动时机为窗口期是近 10 年 HRT 研究最为重要的进展在临床工作中, 围绝经期和绝经早期是 HRT 应用的重要潜力治疗窗, 那么如何识别绝经过渡期对临床的实际应用有重要的指导作用绝经过渡期的起点是 40 岁以上的妇女, 在 10 个月之内发生两次相邻月经周期长度的变化逸 7 天, 绝经过渡期晚期的标志是跃过 2 个或 2 个 [10] 以上月经周期在临床工作中, 绝经过渡期的起点是一个标志点, 其对于识别绝经过渡期, 在合适的时间启用 HRT 非常重要大多数患者是以月经紊乱为最初的表现, 但也有部分患者以潮热出汗等症状为最初的临床表现, 需要医生根据患者的临床表现和症状灵活对待 2 HRT 常用的雌孕激素及给药方式 HRT 使用的激素包括雌激素和孕激素, 常用的雌激素给药途径有口服经皮经阴道局部用药等, 孕激素的给药途径多为口服, 也可阴道用药 2.1 口服雌激素主要特点是使用方便, 价格相对便宜, 是一种经典的用药方式口服药物后会经过肝脏代谢, 即存在肝脏首过效应, 对脂代谢和糖代谢具有一定的益处, 但同样因肝脏首过效应, 可能影响出凝血系统, 故不宜用于有血栓形成高危因素的患者合并高胆固醇血症者建议选择口服雌激素, 对皮贴过敏者也可口服途径用药天然雌激素对肝代谢影响最小,HRT 时建议尽量使用天然雌激素常用的天然雌激素有结合雌激素 ( 商品名 : 倍美力 )0.625 mg/ 片或 0.3 mg/ 片, 倍美力用于 HRT 已有 70 年历史, 通常将每日口服 mg 倍美力或与之相当的剂量称为标准剂量 ; 戊酸雌二醇 ( 商品名 : 补佳乐 )1 mg/ 片, 每盒 21 片, 是微粉化和酯化的雌二醇 (E 2 ), 溶解性好, 口服后迅速水解为 E 2 及戊酸 ;17 茁 - E 2, 与人体内天然存在的 E 2 结构相同, 既可口服, 也可经阴道用药, 目前仅在复方制剂芬吗通的前 14 片中含有, 无单一商品 2.2 经皮雌激素经皮肤吸收直接进入体循环, 生物利用度高, 雌激素用量降低, 可以避免肝脏首过效应, 降低三酰甘油, 提高胰岛素敏感性研究显示经皮雌激素对于血栓的高危人群相对安全,2010 年 [11] Canonico 等研究报告, 与对照组相比, 口服雌激素组经皮雌激素组静脉血栓的相对危险度 (HR) 为 1.7(95%CI:1.1 耀 2.8) 和 1.1(95%CI:0.8~1.8), 口服和经皮雌激素的危险性显著不同 (P=0.01) 此外经皮雌激素还可降低胆道疾病风险及手术率,2008 年 [12] Liu 等研究报告, 使用经皮途径给药者, 因胆囊病住院和行胆囊切除术的比例少于口服给药组 ( 员.17 vs. 1.74,P<0.001) 与口服雌激素相比, 对于合并尚未控制的糖尿病及凝血功能障碍胆囊疾病癫痫偏头痛哮喘高泌乳素血症者需要 HRT 时, 推荐相对安全的经皮途径而高胆固醇血症者需要 HRT 时最好选用口服途径给药目前临床常用的经皮吸收雌激素有贴剂和凝胶半水合 E 2 皮肤贴剂 ( 商品名 : 松奇 ) 每片含半水合 E 2 1.5mg, 每日释放 50 滋 g 另有 E 2 凝胶 40 g/ 支, 每克含 17 茁 -E mg 2.3 经阴道用雌激素制剂因局部用药, 不受窗口期的限制, 避免了全身系统用药的不良反应, 治 [13] 疗局部泌尿生殖道的萎缩症状效果显著阴道用雌激素制剂用法类似, 均为最初 2 周内每日 1 次, 经阴道用, 待症状缓解后, 改为每周用药 2 次目前国内常用阴道用雌激素介绍如下 : 结合雌激素软膏 ( 商品名 : 倍美力软膏 ), 每克软膏中含活性成分 mg 结合雌激素, 每支 14 g; 雌三醇软膏 ( 商品名 : 欧维婷 ) 每克软膏中含活性成分雌三醇 1mg, 每支 15 g; 普罗雌烯阴道胶囊 / 乳膏 ( 商品名 : 更宝芬 ), 胶囊每粒含普罗雌烯 10 mg, 每盒 10 粒, 乳膏中每克含普罗雌烯 10 mg, 每支 15 g; 氯喹那多普罗雌烯阴道片 ( 商品名 : 可宝净 ) 每片含普罗雌烯 10 mg 和氯喹那多 200 mg, 每盒 6 片 2.4 孕激素给药途径多以口服为主, 也可阴道用药不同孕激素在不同组织中转化代谢及对血管影响不同, 其作用差异很大此外, 研究表明 HRT 中孕激素的选择对乳腺癌风险也至关重要, 天然黄体酮或地屈孕酮与 E 2 联合应用, 不增加乳腺癌风险, 而其他各种合成孕激素与雌激素联合应用则会增加乳腺癌风险, 因此近年来 HRT 中的孕激素成为研究热点, 目前在进行 HRT 时建议首选天然孕激素或接 [14] 近天然的孕激素目前常见的天然孕激素有微粒化黄体酮软胶囊 ( 商品名 : 安琪坦 ),100 mg/ 粒软胶囊,30 粒 / 盒, 口服 100 耀 200 mg/d, 也可阴道用药, 避免肝脏的首过效应 ; 微粒化黄体酮胶丸 ( 商品名 : 琪

3 窑 358窑宁 ),100 mg/ 胶丸,6 粒 / 盒, 口服 100~200 mg/d, 也可阴道用药 ; 微粒化黄体酮胶囊 ( 商品名 : 益玛欣 ),50 mg/ 粒胶囊,20 粒 / 盒, 口服 100 耀 200 mg/d, 只可口服, 不可阴道用药还有一些接近天然的孕激素如地屈孕酮 ( 商品名 : 达芙通 )10 mg/ 片, 每盒 20 片, 其为逆转孕酮, 无雄激素活性或抗雄激素活性, 与 E 2 联合应用, 不增加乳腺癌风险 ; 屈螺酮为一种新型孕激素, 具有抗雄激素和抗盐皮质激素的作用, 可减轻水钠潴留, 并可轻度降低血压, 目前无屈螺酮的单方制剂, 只在复方制剂 E 2 屈螺酮片 ( 商品名 : 安今益 ) 中含 [15] 有, 并无单一商品 2.5 复方制剂优点是服用简单方便, 患者依从性好, 但因为剂量固定, 不便于个体化用药目前, 常用的复方制剂有两类 : 雌孕激素连续联合制剂和雌孕激素序贯制剂雌孕激素连续联合制剂为 E 2 屈螺酮片 ( 商品名 : 安今益 ), 每盒 28 片, 每片含 E 2 1mg 和屈螺酮 2mg, 用法为 1 片 /d, 因其内含的屈螺酮具有抗盐皮质激素的作用, 尤其适用于血压不稳定或血压轻度升高的女性雌孕激素序贯制剂有两种, 一种为戊酸 E 2 /E 2 环丙孕酮片 ( 商品名 : 克龄蒙 ), 每盒 21 片, 前 11 d 每片含戊酸 E 2 2mg, 后 10 d 每片含戊酸 E 2 2mg 和醋酸环丙孕酮 1mg, 用法为 1 片 /d 连用 21 d 后停 7d 再开始使用下一盒 ; 另一种为 E 2 /E 2 地屈孕酮片 ( 商品名 : 芬吗通 ) 每盒均为 28 片, 均由 14 片 17 茁 -E 2 和 14 片 17 茁 -E 2 加地屈孕酮 (10 mg/ 片 ) 组成, 有两种剂型,17 茁 -E 2 的剂量分别为 1mg/ 片或 2mg/ 片, 1 片 /d, 无需停药 2.6 其他另外还有一种 HRT 的常用药物为替勃龙 ( 商品名 : 利维爱 ), 其有效成分是 7- 甲异炔诺酮, 2.5 mg/ 片, 每盒 7 片, 本身不是雌激素或孕激素, 口服后的代谢产物产生雌孕激素活性和弱的雄激素活性, 用法为 1.25 耀 2.5 mg/d, 类似于连续联合用药, 不停药, 无周期性出血替勃龙缓解各种症状的效果与传统的雌孕激素联合应用方案相似, 其优点有不刺激子宫内膜增生, 阴道出血的发生率低, 不增加乳腺密度, 乳腺痛发生率低, 减少应用后发生乳腺癌的风险, 另外对抑郁和焦虑情绪改善显著, 目 [16] 前应用较广泛 3 治疗方案的选择 HRT 作为一种医疗措施, 在初次就诊时应仔细采集病史, 包括患者年龄绝经时间主诉既往病史手术史及重要的家族史等, 进行基本的检查, 至少应包括肝肾功能血脂子宫宫颈卵巢和乳腺的检查, 并评估有无心血管疾病的高危因素, 根据以上结果, 判断是否有 HRT 的适应证禁忌证或慎用情况, 尽可能在雌激素缺乏的早期 ( 即窗口期 ) 开始使用 HRT; 在进行 HRT 治疗时, 需从生活质量健康优先和个体风险因素等多方面进行考虑, 综合评估利弊后选用适宜于个体的最低有效剂量进行个性化治疗接受 HRT 治疗的患者, 建议在用药后 1,3,6 个月和 1 年时分别进行随诊, 用药 1 年后建议每年随诊一次对于已经切除子宫有雌激素缺乏不需要保护子宫内膜的患者可选择单用雌激素, 如连续口服戊酸 E 耀 1.5 mg/d 或结合雌激素 0.3 耀 mg/d, 也可使用经皮贴剂半水合 E 2 贴剂 25 耀 50 滋 g/ 周或 E 2 凝胶 1.25 g/d 经皮涂抹对于月经紊乱但无其他绝经临床症状者, 为调整月经保护子宫内膜, 可选择单用孕激素, 建议每月用 10 耀 14 d 天然孕激素如微粒化黄体酮 200 mg/d 或地屈孕酮 10 mg/d 对于月经紊乱并伴有如潮热多汗关节痛情绪异常等临床相关症状者, 建议可选用雌激素孕激素的序贯疗法, 即可有效缓解绝经相关症状, 还能恢复规律月经保护子宫内膜如雌激素戊酸 E 耀 1.5 mg/d 或结合雌激素 0.3 耀 mg/d, 还可选用半水合 E 2 贴剂 25 耀 50 滋 g/ 周或 E 2 凝胶 1.25 g/d 经皮涂抹, 每月应用 21 耀 28 d, 后 10 耀 14 d 加用天然孕激素如地屈孕酮 10 mg/d 或微粒化黄体酮 200 mg/d; 也可选用复方制剂如 E 2 /E 2 地屈孕酮片戊酸 E 2 /E 2 环丙孕酮片,1 片 /d 当患者在进行雌孕激素序贯方案治疗一段时间后, 出现服药后没有周期出血时, 可向患者解释已进入绝经后期, 建议患者改服连续联合方案对于已经绝经, 且不希望来月经的妇女, 可选用连续联合方案, 每日均使用雌激素加孕激素, 雌激素多采用戊酸 E 耀 1.5 mg/d 或结合雌激素 0.3 耀 mg/d, 也可使用经皮贴剂半水合 E 2 贴剂 25 耀 50 滋 g/ 周或 E 2 凝胶 1.25 g/d 经皮涂抹 ; 孕激素多采用地屈孕酮 5mg/d 或微粒化黄体酮胶丸 100 mg/d 或者选用复合制剂如安今益 1 片 /d 或替勃龙 1.25 耀 2.5 mg/d 绝经后妇女阴道干燥疼痛性交困难尿频尿急等生殖泌尿道萎缩的症状十分常见, 约 12% 耀 15% 的 50 岁以上妇女有以上症状全身用药和阴道局部用药都可以缓解上述症状如果患者既有潮热出汗等全身症状, 又有阴道干涩的局部症状, 则建议采用全身用药 ; 如年龄较大, 已经超过窗口期, 只有阴道干涩等局部症状时, 推荐阴道局部用药, 即

4 国际生殖健康 / 计划生育杂志 2013 年 9 月第 32 卷第 5 期 JInt Reprod Health 蛐 Fam Plan,September 2013 熏 Vol. 32 熏 No.5 窑 359窑所谓的局部问题局部解决有部分患者虽然月经规律, 但已经出现如潮热多汗关节痛情绪异常睡眠障碍等临床相关症状影响生活质量, 还有部分患者不愿接受 HRT 或存在 HRT 禁忌证, 可选择其他非激素制剂治疗绝经症状主要包括黑升麻异丙醇萃取物升麻乙醇萃取物选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂等, 国内外研究表明, [17] 此类药物对于绝经相关症状的缓解安全有效但其效果和不良反应与 HRT 不同, 对于长期使用上述治疗方式的安全性和疗效有待进一步研究 4 HRT 剂量的选择在临床上确定用药剂量时, 一般把口服 mg/d 结合雌激素或与之相当剂量用药称为标准剂量 HRT, 微粒化 E mg,e 2 皮贴 0.05 mg 与之具有相同生物学效应 ; 把口服 0.3 mg/d 结合雌激素或与之相当称为小剂量 HRT, 研究显示小剂量 HRT 也可以有效缓解血管舒缩症状和外阴阴道症状, 预防绝经后 [18] 骨量丢失, 满足大部分患者的治疗需求在临床中导致许多患者终止 HRT 的重要原因为乳腺痛和阴道出血, 小剂量 HRT 时乳腺痛和阴道出血发生率低于标准剂量 HRT, 长期小剂量 HRT 时患者的依从性更好对部分合并慎用情况的患者, 如子宫内膜异位症 (EMs) 患者更应该考虑剂量的影响对于 EMs, 根据雌激素窗口理论, 应选择一个既不刺激 EMs 病灶生长又能缓解症状的剂量, 因此小剂量 HRT 应该 [19] 是这些患者的最佳选择对于合并子宫肌瘤的患者, 小剂量 HRT 也是更佳的选择但并非所有患者都只能选择小剂量 HRT 如卵巢早衰患者, 使用标准剂量甚至大于标准剂量的方案更为恰当应结合患者的年龄绝经时间个人的具体情况选择恰当的剂量对于年龄较轻刚进入绝经期的患者所需剂量相对较大, 可选用标准剂量 ; 在随诊过程中, 随着绝经时间的延长年龄增大或者不良反应的发生, 可调整药物剂量为小剂量 5 HRT 的个性化选择每个女性都是独一无二的, 在选择 HRT 方案时应充分考虑个体差异来制定治疗方案, 根据患者的年龄绝经时间既往病史现有合并症现有临床症状综合考虑, 选择合适的药物恰当的给药途径最低起效的剂量, 并且督促患者在所建议的时间内随诊, 在随诊过程中还要根据患者有无症状改善有无出现药物的不良反应及用药时间长短随时调整药物例如对于合并有其他疾病者如胆囊疾病乳腺疾病高血压等可根据具体情况来调整如合并肝胆疾病者可选择经皮雌激素, 合并乳腺疾病者可选择小剂量的替勃龙, 合并轻度高血压者可选择有抗盐皮质激素的安今益, 在治疗期间应至少每年进行一次体检, 根据症状和体检结果进行个体评估, 并决定是否长期应用, 没有必要限制 HRT 的期限, 只要预期利大于弊时可继续给予 HRT 总之,HRT 可以改善近期绝经相关症状, 预防老年慢性代谢性疾病, 是寿命不断延长的女性保持老年期间高水平的生活质量预防老年慢性疾病节约医疗资源改善家庭负担的有效治疗方法但需要依据患者的年龄绝经时间症状侧重家族疾病史和基础疾病的存在情况进行个体化治疗参考文献 [1] Ouyang P,Michos ED,Karas RH 援 Hormone replacement therapy and the cardiovascular system lessons learned and unanswered questions[j] 援 JAm Coll Cardiol,2006,47(9): 援 [2] van keep PA. The history and rationale of hormone replacement therapy [J]. Maturitas,1990,12(3): [3] Rossouw JE,Anderson GL,Prentice RL,et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women s Health Initiative randomized controlled trial[j]. JAMA,2002,288(3): [4] Prentice RL,Langer R,Stefanick ML,et al. Combined postmenopausal hormone therapy and cardiovascular disease: toward resolving the discrepancy between observational studies and the Women 忆 s Health Initiative clinical trial [J]. Am J Epidemiol,2005,162(5): [5] Rossouw JE,Prentice RL,Manson JE,et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause [J]. JAMA,2007,297(13): [6] Board of the International Menopause Society,Pines A,Sturdee DW,et al 援 IMS updated recommendations on postmenpausal hormone therapy[j]. Climacteric,2007,10(3): 援 [7] Sturdee DW,Pines A, International Menopause Society Writing Group,et al. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health[j]. Climacteric,2011,14(3): [8] 中华医学会妇产科分会绝经学组. 绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗临床应用指南 (2009 年版 )[J]. 中华妇产科杂志, 2010,45(8): [9] Schierbeck LL,Rejnmark L,Tofteng CL,et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomized trial [J]. BMJ,2012,345: e6409. [10] Harlow SD,Gass M,Hall JE,et al. Executive summary of the

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doi 10.3969/j.issn.1673-4254.2013.06.15 861 临床研究口服地屈孕酮对冻融胚胎移植周期临床妊娠结局的影响口服地屈孕酮对冻融胚胎移植周期临床妊娠结局的影响郭薇陈薪叶德盛何于夏黎璞牛静杨新红唐妍陈士岭南方医科大学南方医院妇产科生殖医学中心广东广州 510515 摘要目的探讨口服地屈孕酮片在冻融胚胎移植 FET 周期中进行黄体支持对临床结局的影响

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