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尘应寇
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1 拜耳医学事务部制作 2013 年 3 月本期导读新闻时讯 (2013 年 1 月 -3 月 ) 由中华医学会妇产科分会绝经学组发布的绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程 2 月份在中一新闻时讯.P1 二最新指南解读.P2 中国绝经相关激素补充治疗的规范诊治流程绝经激素治疗的全球共识声明评论性文章 - 绝经激素治疗的全球共识三文献速递...P5 中国妇女初潮与绝经年龄和心血管疾病妇女初潮与绝经年龄和心血管疾病糖尿病以及骨质疏松症的相关性 - 初潮和绝经晚的女性心血管疾病的风险降低激素补充治疗对心血管疾病预防的时限假说 - 近绝经期启动 HRT 可以降低冠心病的发病率和死亡率乳腺癌患者应用激素治疗的 10 年随访数据 - 未发现 HRT 会增加乳腺癌的复发率 HSD17B1_937_G 基因突变人群中激素替代治疗相关的乳腺癌风险降低四会议报道.....P9 华妇产科杂志出版了, 该流程基于临床实践步骤, 详细规范了绝经的诊断治疗以及随诊由美国生殖医学会亚太绝经联盟内分泌学会欧洲绝经学会国际绝经学会国际骨质疏松基金会和北美绝经学会共同制定的绝经激素治疗的全球共识在 3 月份的 CLIMACTERIC 杂志发表美国预防服务工作组 (USPSTF) 2 月 25 日在内科学年鉴上在线发表的推荐意见指出, 维生素 D 和钙补充剂可能增加健康绝经后女性的肾结石风险且不能预防骨折, 因此不推荐这类人群服用该类补充剂以预防骨折 1 月 15 日, 第 65 届美国神经病学会年会上的一项研究显示 : 较年轻妇女在手术绝经 ( 切除双侧卵巢 ) 后因为雌激素水平的急剧下降, 会导致女性思考和记忆力的下降, 而接受长期的 HRT 会减慢这一衰退 3 月 13 日, 第 15 届人类生殖世界大会 (world congress on human reproduction) 在意大利召开, 约 2000 名医生参会绝经管理方面, 有关 HRT 孕激素的作用骨质疏松的预防以及对心血管和乳腺癌的影响等方面都有会议报告或者海报展示 3 月 8 日, 拜耳主办的更年期女性关爱活动在全国 15 个重点城市开展, 多家媒体对郁琦等 5 位专家进行了电视采访或进行了更年期的宣传教育,60 家医院开展了义诊活动, 广泛宣传更年期知识和更年期门诊, 帮助更多女性步入更年期门诊, 得到更专业的建议和治疗

2 指南解读绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程 2013 年 2 月, 中华妇产科杂志出版了由中华医学会妇产科分会绝经学组发布的绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程, 这是一个主要以切合临床实践的诊疗线路图为主的规范化流程, 结合临床诊疗常规三大步骤 ( 接诊 - 处理 - 随诊 ) 和 HRT 领域专家的丰富经验而成线路图如下 : 60 岁 ) 应用 HRT 治疗可以获得长期心血管和神经保护获益的治疗时间, 原则上不推荐 60 岁以上的妇女再启动 HRT, 如果症状严重, 可个体化处理或给予其他治疗在 HRT 方案和药物选择方面, 应该根据患者有无子宫绝经状态以及意愿给予相应的治疗方法, 包括 : 单孕以恢复规律月经雌孕激素周期序贯如克龄蒙等用于恢复规律月经并且缓解绝经相关症状改善生活质量, 雌孕激素连续联合如安今益等用于绝经 1 年以上的妇女以缓解绝经相关症状预防骨质疏松以及保护心血管等对于子宫切除的患者可以使用单纯的天然雌激素制剂, 如果仅有泌尿生殖道症状可以局部使用雌激素类制剂并且, 对每一个临床步骤都给予了详细规范, 如在接诊采集病史时应该包括的信息, 尤其是 HRT 慎用情况或禁忌症的既往史及家族史, 并列举了几乎所有的必选以及可选的辅助检查绝经状态主要是依据就诊者的月经情况判断是处于绝经过渡期或绝经后期而根据这些信息将确定是否给予 HRT 或者健康指导, 对于准备开始 HRT 的患者应该严格判断其适应症禁忌症以及一些慎用情况, 年龄小于 60 岁的患者, 有适应证无禁忌证, 同时应该与患者全面沟通, 包括 HRT 的获益和潜在的风险, 也应该告知治疗初期可能出现的一些不良反应及可能的管理方法, 需要获得病人充分的知情和同意对于 HRT 启动时间, 这与国际绝经学会指南推荐的潜力治疗窗一致, 即绝经时间 <10 年 ( 小于 60 HRT 治疗后的随访对于提高患者用药的有效性安全性和依从性也是非常重要的, 该流程推荐绝经相关激素补充治疗的随诊分别是用药 1 月 3 月半年 1 年及以后每年 1 次的回访前两次主要是评估疗效, 观察用药反应用药 1 年及之后的随诊, 均需进行全面检查, 重新评估该患者 HRT 的风险与获益对于用药后阴道出血的管理可提高 HRT 续用率, 如为点滴出血, 可以继续在用药过程中观察, 如果出血如月经量 ( 连续联合方案 ) 应该检测子宫内膜, 推荐先行引导 B 超检查, 内膜厚度 5mm 为警戒值 2

3 绝经激素治疗的全球共识声明最近, 更年期杂志 CLIMATERIC 发表了关于绝经激素治疗的全球共识声明, 这份共识由美国生殖医学学会 (ASRM) 亚太绝经联盟 (APMF) 内分泌学会欧洲绝经和男性更年期学会国际绝经学会国际骨质疏松基金会和北美绝经学会共同合作制定共识中首先回顾了过去 10 年里人们对绝经激素治疗 (Menopause Hormone Therapy,MHT) 的困惑, 尤其是在安全性和疾病预防方面不断有新的证据挑战既往被接受的临床指南, 主要国家和地区的绝经学会也在定期的修改和更新其相应的指南, 目前这些指南间的差异已经越来越小基于此, 国际绝经学会邀请主要区域的绝经组织代表共同讨论, 达成 MHT 的核心推荐点, 包括 : 在任何年龄段女性, 绝经激素治疗 (MHT) 都是缓解与绝经相关的血管舒缩症状的最有效治疗, 尤其是在年龄 <60 岁或绝经 10 年内的有症状的女性,MHT 的获益远高于风险 ; 在年龄 <60 岁或绝经后 10 年内应用 MHT, 可以有效的适当的预防骨质疏松相关的骨折 ; 随机对照研究观察性数据以及 meta 分析结果都证实标准剂量的雌激素单独用于在年龄 <60 岁或绝经 10 年内应用激素治疗可以减少冠心病和所有原因的死亡率 ; 雌孕激素复方制剂在这一人群中应用也有类似的降低死亡率的趋势, 但是在大多数随机临床研究中, 冠心病的发病率并没有显著差异仅有阴道干涩或性交不适的妇女首选局部应用低剂量雌激素治疗在已经切除子宫的妇女中, 雌激素可以单独使用, 但是如果有子宫, 则必须添加孕激素 MHT 的选择应该个体化, 应该根据患者生活质量健康侧重点以及个体风险因素, 包括对年龄绝经年限以及静脉血栓栓塞中风缺血性心肌病和乳腺癌风险的评估口服给药的 MHT 可能增加静脉血栓栓塞和缺血性心肌病的风险, 但是在年龄小于 60 岁的妇女中绝对风险是罕见的, 有观察性研究指出经皮的 MHT 给药途径可以降低这一风险在年龄大于 50 岁的妇女中, 与 MHT 相关的乳腺癌风险是一个复杂的问题, 乳腺癌风险增加主要与添加的孕激素和使用的时限有关 ;MHT 相关的乳腺癌风险是很小的, 并且一旦治疗停止, 这一风险会下降 MHT 的剂量和治疗时间应该与治疗目标以及安全性问题一致, 并且应该是个体化的在卵巢早衰的妇女中, 推荐应用系统的 MHT 直到自然绝经的平均年龄不推荐使用自定义的复合生物同质性荷尔蒙治疗 ; 目前的安全性数据不支持有乳腺癌病史的妇女使用 MHT 这些核心推荐在有新证据出现时将被重新审核 3

社论文章 : 绝经激素治疗全球共识声明的目的愿景及行动点在同期的 CLIMATERIC 杂志上还发表了两位主编 Nick Panay 和 Anna Fenton 的社论文章, 对绝经激素治疗的全球共识的制定目的和愿景进行了评述, 并对其应用进行了指导 : 这一份关于绝经激素治疗的共识是第一次将绝经与其他学会召集在一起, 基于 2011 年的 IMS 推荐意见, 共同合作制定,

4 社论文章 : 绝经激素治疗全球共识声明的目的愿景及行动点在同期的 CLIMATERIC 杂志上还发表了两位主编 Nick Panay 和 Anna Fenton 的社论文章, 对绝经激素治疗的全球共识的制定目的和愿景进行了评述, 并对其应用进行了指导 : 这一份关于绝经激素治疗的共识是第一次将绝经与其他学会召集在一起, 基于 2011 年的 IMS 推荐意见, 共同合作制定, 每一条建议都是基于临床研究证据该共识不仅发表在更年期杂志开放下载, 还在几个重要学术机构的网站上登载主编建议从以下 6 点来更好的应用这一份共识 : 注册及卫生政策 : 国家是初级保健医生 ) 的培训可以更好的改建其全国甚至全球的临床实践媒体 - 积极引导积极正向的引导媒体是非常重要的, 如果在一开始就给杂志社或者公众媒体一份正确的信息, 那么他们会发表公平公正的信息全面的文章, 该共识可以提供这样一个交流的资料, 制药企业 - 撤回和发展激素治疗药物随着全球 MHT 应用的低谷, 对 MHT 研发的投入大幅减少, 很多安全有效的药物仅仅因为商业因素撤回, 该共识也向制药企业展示了绝经相关问题和激素治疗的巨大需求绝经妇女 - 获得信息的资源和权限 WHI 结果给很多有严重绝经症状的妇女错误的信息, 使之因为乳腺癌和心血管疾病而不敢接受激素治疗, 还有很多因为初级保健的处方限制而不能得到治疗, 该共识将帮助那些正经历更年期困扰的女性得到全面的信息, 获得正确的治疗, 提高生活质量 MHT 的类型 : 该共识根据不同的治疗需求推荐了理想的 MHT 方案该共识应该对政府健康部门和医药当局例如 FDA EMA 和 MHRA 等卫生当局的决策发挥积极的影响促进当局制定绝经期诊断和管理的指南, 提前确认关键质量指标, 合理分配资源, 为步入绝经期女性的健康提供健康服务处方者 - 对医疗卫生保健人员的教育和培训应该基于该共识起草或者调整对处方者的绝经管理相关的培训和教育课程, 通过对主要处方者 ( 在多数 4

5 文献速递中国妇女初潮年龄和绝经年龄与心血管疾病糖尿病以及骨质疏松的相关性题目 :Associations Between Age at Menarche and Menopause With Cardiovascular Disease, Diabetes, and steoporosis in Chinese Women 来源 :J Clin Endocrin Metab. March 7, 2013 作者 :Changsheng Qiu,* Hongjie Chen,* Junping Wen, Pengli Zhu 等摘要 : 这是在来自福建医科大学福建省立医院内分泌科陈刚教授开展的一项以人群为基础的大样本的横断面研究, 表明我国女性中, 月经初潮和绝经年龄较晚 ( 分别 18 岁和 >53 岁 ) 者罹患心血管疾病 (CVD) 的风险降低, 而早绝经 ( 46 岁 ) 可致骨质疏松症风险升高, 但月经初潮和绝经年龄均与糖尿病无关图 A:3304 名绝经后女性的初潮年龄分布该研究涉及 6342 名 21 至 92 岁的妇女, 其中 3304 名绝经后妇女的初潮和绝经年龄已知, 分别如右图所示受试者入选后给予口糖耐量检测 12 导联静息心电图以及跟骨定量超声检查结果显示 : 初潮年龄与糖尿病和骨质疏松均没有显著的相关性 (p>.05); 服图 B:3304 名绝经后女性的绝经年龄分布初潮年龄晚 ( 年龄 >18 岁 ) 与心血管疾病风险降低显著相关 (OR=0.71, 95%CI ,p=.002); );); 绝经年龄与糖尿病无关, 但是绝经年龄晚者心血管风险降低 (p=.02); );); 绝经年龄早 ( 46 岁 ) 的女性骨质疏松症风险显著升高 (OR=1.59,95%CI ,p=.023) 5

6 激素补充治疗对心血管疾病预防的时限假说 : 过去现在和未来的展望题目 :The timing hypothesis for coronary heart disease prevention with hormone therapy: past, present and future in perspective 来源 :CLIMACTERIC 2012;15: 作者 :H. N. Hodis, P. Collins *, W. J. Mack and L. Lind Schierbeck 摘要 : 这篇文章系统回顾了过去 10 年里发表的临床研究数据, 全面分析 HRT 启动时间对心血管疾病预防获益的影响作者认为, 在过去 10 年里, 关于冠心病一级预防中有两个重要的事件, 一是近绝经期即启动 HRT 可以显著降低冠心病的发病率和死亡率, 二是因为性别的特异性, 作为冠心病以及预防手段的降脂以及阿司匹林治疗并没有显著降低其发病率和死亡率回顾既往研究, 累计的数据支持 HRT 在潜力治疗窗口启动可以把降低冠心病发病率和死亡率的效力最大化, 即 HRT 在 60 岁之前或绝经 10 年内启动, 并且持续 6 年或更长, 可以获得预防心血管疾病的最大益处, 见下图而且在近绝经期启动 HRT, 还可以获得高的治疗成本 / 效益比另外, 尽管一些初级预防治疗与 HRT 在降低冠心病发病率尤其是死亡率的临床效果方面存在差别, 但是这两种治疗方法相关的安全性风险类型和严重程度相似, 6

7 乳腺癌激素补充治疗 : 斯德哥尔摩研究的 10 年随访题目 :Hormone replacement therapy after breast cancer: 10 year follow up of the Stockholm randomised trial 来源 :European Journal of Cancer (2013) 49, 作者 :Mia Fahle n, Tommy Fornander, 摘要 : 乳腺癌患者的激素缺乏症状的管理一直是一个没有解决的问题, 因为在健康女性中, 激素治疗可能会增加乳腺癌的风险, 对疾病复发的影响也尚不清楚, Stockholm 研究自 1997 年启动, 旨在探讨激素补充治疗的最小雌激素剂量该研究中共有 378 例处于无病生存期的乳腺癌病史的患者, 其中 188 例接受了激素治疗, 另 190 未使用激素治疗因为另一项瑞典的研究显示 HRT 可能增加复发率, 该研究于 2003 年中止, 在当时 4 年的随访时间内, 并没有发现乳腺癌复发风险增加的证据, 在本次为期 10.8 年的随访中发现, 两组新的乳腺癌事件数没有差异,HRT 组 60 例而非 HRT 组 48 例 (HR = 1.3; 95% CI = ). 在 HRT 组,11 例患者局部复发,12 例患者出现远处转移, 非 HRT 组分别有 15 例和 12 例 HRT 组和对照组分别有 14 例和 4 例对侧乳腺癌 (HR = 3.6; 95% CI = ; p = 0.013), 两组死亡率以及新发原发性恶性肿瘤没有差异 ( 见下图 ) 上图 : Stockholm 研究随访中任何乳腺癌复发及所有原因死亡事件的累计发生率,HRT 组与非 HRT 组均没有显著差异 7

8 HSD17B1_937_G 基因突变人群中激素替代治疗相关的乳腺癌风险降低题目 :Confirmation of the reduction of hormone replacement therapyrelated breast cancer risk for carriers of the HSD17B1_937_G variant 来源 :Breast Cancer Res Treat,Accepted: 6 February 2013 作者 : Ofure Obazee Christina Justenhoven Stefan Winter 摘要 : 17β 羟基脱氢酶 1 型 ((HSD17B1) 在 17β 雌二醇的生物合成中发挥重要作用该研究主要研究目的是明确同义 HSD17B1-937-A)G 基因多态性携带者应用 HRT10 年或以上的乳腺癌风险是否降低该研究选择来自澳大利亚德国以及瑞典的 4 个乳腺癌病例对照研究中的 5777 例患者和 8189 例年龄配比的对照人群, 利用基质辅助的激光解析 / 电离质谱法 (MALDI-TOF MS) 和 Taqman 技术进行基因分型, 通过交叉分析和主效应分析进行风险评估在 HRT 使用 10 年或以上的人群中, 主效应分析发现 HSD17B G 等位基因对乳腺癌有保护作用 (OR 0.86, 95 % CI: ;p = 0.048), 也就是说受 HSD17B1 调节的雌酮向更高生物活性的 17β 雌二醇的转化被降低, 从而降低了雌激素效应, 也就降低了长期 HRT 的乳腺癌风险 ESMO 2012 会议报道 8

9 会议报道 : - 第 15 届人类生殖世界大会 (15 th World Congress on Human Reproduction) 2013 年 3 月 13 日至 3 月 16 日, 国际人类生殖研究院 (International Academy of Human Reproduction, IAHR) 的第 15 届人类生殖世界大会 (WCHR) 在意大利水城威尼斯召开来自意大利的 Andrea Riccardo Genazzani 教授是本届大会的主席, 全球约 2000 名医生参会本届大会内容涉及人类生殖的所有方面, 包括青春期育龄期妊娠绝经以及衰老等各个生殖阶段多囊卵巢综合征子宫内膜异位症慢性盆腔痛异常子宫出血乳腺癌卵巢功能低下以及促性腺激素性性腺功能低下等疾病以及辅助生殖技术以及生育功能保留是本次大会上讨论的热点在绝经管理方面, 有关 HRT 中孕激素的作用, 包括其可能的额外获益或者潜在风险的争议都备受与会者的关注另外 HRT 对骨质疏松的预防以及对心血管和乳腺癌方面的影响等都有会议报告或者海报展示现代绝经管理 - 为什么孕激素的选择如此重要? 会议主题 :Modern Menopause Management-Why is Progestin Choice So Important? 信息点 : 基于大量的临床证据以及绝经指南的推荐, 越来越多的女性在绝经 3 年内或者绝经过渡期开始接受 HRT, 右图是来自比萨更年期中心的数据与美国早先的数据比较 : 观察性研究以及随机对照试验均证实在年龄 <60 岁或绝经 10 年启动 HRT 可以降低冠心病的发病和死亡风险 ; 早期启动绝经激素治疗对绝经相关症状的缓解绝经年数绝经年数骨折糖尿病结直肠癌心血管疾病以及总的死亡率方面的获益远大于风险 ; HRT 中不同类型的孕激素对子宫内膜和骨质的保护作用是相似的, 但是其对代谢心血管乳腺以及副作用等方面是不同的新的孕激素制剂如屈螺酮可以通过其抗雄和抗盐皮质激素的活性使孕激素的副作用降至最低, 见下表 : 9

10 表 : 不同孕激素的生物活性比较孕激素活性雄激素活性抗雄激素活性抗盐皮质激素活性糖皮质激素活性黄体酮 + (+) + 屈螺酮醋酸环丙孕酮 + ++ (+) 去氧孕烯 + (+) 地诺孕素 + + 孕二烯酮 + (+) (+) 左炔诺孕酮 + (+) 安宫黄体酮 + (+) (+) 炔诺酮 + (+) 诺孕酯 + (+) 替勃龙 + + 临床前研究显示, 屈螺酮与其他孕激素相比对乳腺癌细胞调节基因的表达以及对乳腺密度的影响更小, 因为具有抗盐皮质激素活性, 屈螺酮可以在受体水平作用于肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统, 降低水钠潴留, 抑制易感人群的血压升高动物研究及临床研究均证实含有屈螺酮的雌孕复方制剂可以降低血压, 改善血脂水平, 降低心血管疾病的发病和死亡风险来自比萨大学的心内科教授也指出在绝经后妇女降低其正常高限的血压可以明显的降低卒中及冠心病的发病率 - 收缩压下降 10-12mmHg, 舒张压下降 5-6mmHg, 即能降低 40% 的卒中风险和 25% 的冠心病风险含有 1mg17β 雌二醇和 2mg 屈螺酮的 HRT 药物 (E2/DRSG) 可以显著降低处于高限的血压值, 而对处于理想血压的患者的血压下降不明显, 如右图 : 尊敬的老师 : 非常感谢您阅读本期绝经激素治疗学术资讯, 如您需要该资讯中引用的文献全文, 请您与拜耳医学事务部联系! 邮箱 :medicalinformation@bayer.com 拜耳医学事务部将定期为您提供最新的学术资讯, 期待您的继续关注和宝贵建议! 拜耳医学事务部 2013 年 3 月 10

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