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1 抗菌素耐药性基本原则 P-A Beleil 生物监测单位 抗菌素耐药性 兽医及食品部门研讨会 2013 年 3 月 7 日, 中国 北京 要点 抗菌素耐药性, 全球威胁! 涉及食品安全的抗菌素耐药性 解决抗菌素耐药性问题! 1

2 要点 抗菌素耐药性, 全球威胁! 涉及食品安全的抗菌素耐药性 解决抗菌素耐药性问题! 抗菌素 (Antimicrbial agents)/ 抗菌素 ( Antimicrbials) 杀死或抑制微生物生长的化合物 无论是自然产生 合成还是半合成, 抗菌素 (Antimicrbials) 一词都用来指抗菌剂 (antibacterial agents) 用于治疗感染性疾病的主要工具 20 世纪 40 年代医学革命 肺炎 败血症 脑膜炎 伤口严重感染 众多现代医疗实践的支持工具 器官移植 癌症化疗 整形外科 2

3 抗菌素耐药性 (AMR) 食用动物使用的抗菌素常常与人类医学使用的抗菌素同类或属于同一类 使用抗生素的不良副作用 耐药性细菌克隆的连续积极选择 : 致病菌 共生菌 环境细菌 青霉素链霉素卡那霉素四环素红霉素 万古霉素 氟喹诺酮类药物 达福普丁 * 利奈唑胺 改造微生物种群结构 对人类健康具有不可预测的后果! 抗菌素耐药性各种耐药机制 渗透性 酶 药物 药靶 外排 生理学 3

4 抗菌素耐药性遗传介质 固有耐药性 染色体耐药性 : 脱氧核糖核酸 (DNA) 新型遗传基因突变 获得耐药性 基因水平转移 : 获得隐含耐药基因的迁移遗传成分 缺少药靶 低亲和性药靶 低渗透性 外排机制 改造药靶 药物失活 改造药靶 外排机制 垂直传播一般为单耐药 水平传播多重耐药性 抗菌素耐药性遗传物质的水平迁移 给体菌 质粒接合 游离 DNA 转移 受体菌 转座子整合子 转座 转导 负责这种耐药性的基因的能力, 使抗菌素耐药性 (AMR) 的流行病学更加复杂, 以在不同类型的细菌之间传播 4

5 临床耐药性对比生物耐药性临床耐药性 通常情况下, 抗菌素抑制某些类型的细菌时, 不再具有预期的效果 临床耐药分离菌 耐受可以体内获得的更高浓度 显示出的耐药性程度与治疗失败的高可能性相关 临床折点 以临床相关数据为背景来界定 治疗适应症 临床反应数据 给药日程 药物代谢动力学 药物效应动力学 可能会随环境变化而改变 如改变给药方案 药品处方 患者因素等 9 临床耐药性对比生物耐药性生物耐药性 野生型细菌种群 自然 易受影响的野生型种群 讨论中的抗菌素不存在获得性或突变性耐药机制 非野生型细菌种群 讨论中的抗菌素存在获得性或突变性耐药机制 对给定抗菌素的敏感性降低 环境变化没有改变流行病学截止值 达到最佳敏感性, 方便早期发现获得耐药性和耐药性的出现 ECOFFS 应该用于动物和食物中的动物传染病型生物和指示生物的 AMR 监测方案 10 5

6 耐药性的解释标准 欧洲共同体药敏试验委员会 (EUCAST) 界定了临床折点和流行病学截止值 (ECOFFs) 环丙沙星 / 大肠杆菌 抗菌素的野生型微生物分布 参考数据库欧洲共同体药敏试验委员会 (EUCAST) 流行病学截止值 :WT< mg/l 流行病学截止值 :WT mg/l 4416 个观测值 (6 个数据源 ) 临床折点 :S 0.5 mg/l,r>1 mg/l 11 抗菌素耐药性 单药耐药性细菌对一种抗菌化合物具有单药耐药性 共同耐药性细菌对几个同族化合物具有耐药性 交叉耐药性细菌具有一种降低对不同抗菌素族化合物敏感性的耐药性机制如多药外排泵可以导致各种结构异质性化合物的交叉耐药性, 包括抗菌素 多药耐药性细菌具有几种降低对不同抗菌素族敏感性的耐药性机制 交叉选择 / 共同选择 (+ 重金属, 杀菌剂 ) 6

7 为什么 AMR 正在世界范围内增加 / 扩散? 选择压力 & 地理扩散 在世界任何地方, 人类和动植物使用抗菌素都影响着每一个人! 使用抗菌素 耐药分离菌的局部存活 耐药性的扩散 耐药细菌 人类旅行 动物和食物交易 环境污染 在各个部门 设置和地理边界的扩散 要点 抗菌素耐药性, 全球威胁! 涉及食品安全的抗菌素耐药性 抗菌素在食品生产中的使用 作为食品安全问题的抗菌素耐药性 解决抗菌素耐药性问题! 7

8 为什么食品生产要使用 AMR? 20 世纪 40 年代在兽医中引入 治疗 / 疾病预防 / 促进增长 同类抗菌素与人类药用一样用于动物! 总计 氨基糖甙类 酰胺醇类 β- 内酰胺 其它 β- 内酰胺 氟喹诺酮类 其它喹诺酮类 大环内酯类, 林可酰胺类和链阳菌素类 硝基呋喃衍生物 多粘菌素类 磺酰胺类和甲氧苄氨嘧啶 四环素类 其他抗菌素 为什么食品生产要使用 AMR? 食用动物 治疗集约化饲养动物的呼吸道和肠道感染 特别是在动物生命早期 肉鸡 / 断奶仔猪 / 肉用小牛 治疗细菌性病原体引起的动物个体感染 乳牛乳腺炎, 高奶产量乳牛常见感染 全球渔场养殖业增长 鱼类食品中添加抗菌素, 以治疗细菌感染 利用某些抗菌素, 控制不同的植物疾病 8

9 抗菌生长促进剂 (AGPs) 按照辅助治疗浓度, 在陆地食用动物的饲料中添加抗菌素, 以改善生长 全世界引进用于集约化饲养食用动物的日常使用 抗菌素的总体使用迅速增长 1969 年英国政府的 斯万报告 80 和 90 年代,AMR 的连续增加问题日益得到关注 由于耐药性通过食物链扩散, 食品动物中使用抗菌素可能会对人类健康造成危害 由于人类治疗用抗菌素交叉耐药性的发展和扩散, 抗菌生长促进剂 (AGP ) 的使用呈现出健康风险 抗菌生长促进剂 (AGPs) 阿伏帕星作为食用动物抗菌生长促进剂 (AGP) 休药 一种类似于万古霉素的糖肽, 人类医学抗菌素的最后手段 在欧洲, 阿伏帕星作为食品动物的抗菌生长促进剂 (AGP) 使用 共生菌群中的耐万古霉素肠球菌 (VRE): 食用动物及其肉类 健康人类 阿伏帕星和万古霉素之间的交叉耐药性 VRE 迁移自阿伏帕星开放性动物源食品 1997 年, 欧盟禁止使用阿伏帕星 自 2006 年以来, 所有抗菌生长促进剂 (AGPs) 均已从欧盟停止给药 9

10 抗菌生长促进剂 (AGPs) 抗菌生长促进剂 (AGPs) 休药后, 对耐药性出现所产生的影响 阿伏帕星 耐药分离菌,% 肉鸡 猪 活性化合物,kg 图 年丹麦肉用仔鸡和猪屎肠球菌的糖肽耐药性趋势, 以及生长促进剂阿伏帕星在动物中的消耗量 食用动物和一般人群耐万古霉素肠球菌 (VRE) 的减少 食用动物的抗菌素消耗量 食品动物经常采用抗菌素进行心脏治疗 暴露于抗菌素的频率通常较高, 特别是在使用抗菌生长促进剂 ( AGPs) 的场合 大部分动物种群在其大部分的生命期间暴露在外 兽医使用抗菌素的频率可能相对较低! 在欧洲, 北欧国家的经验 限制抗菌素用药和加强疾病预防政策 需要更好地了解抗菌素的使用情况! 大多数国家没有系统监测抗菌素在动物中的使用情况 缺乏可靠的可比数据 欧盟欧洲药品管理局 (EMA) 致力于开发出一种协调的方法 : 欧洲兽医抗菌消费的监视 (ESVAC) 10

11 抗耐药菌素性是一项食品安全问题 抗菌素的治疗性和非治疗性使用 陆地食品动物 ( 如家禽 牛 猪 ) 水产养殖 ( 如鱼 虾 ) 废水 土壤 接触到食用动物 ( 如农场居民 ) 野生动植物 水井 河流 溪流 食品 : 肉类和乳制品 鱼和虾 蔬菜和水果 同伴动物 废水 人类 抗菌素的作用至关重要 世界卫生组织 ( WHO ) 目录 抗菌素对人类医学至关重要 喹诺酮类 / 第 3 代和第 4 代头孢菌素类 / 大环内酯类药物 为了支持更全面的风险评估 动物病原体耐药性的潜在发展 耐药细菌或其基因从动物到人的潜在扩散 世界动物卫生组织 (OIE) 目录 抗菌素具有兽医重要性 : 抗菌素类别与世界卫生组织 ( WHO ) 目录共享 抗菌素对于治疗和控制传染性动物疾病至关重要 动物健康对食品安全与食物保障有实质性影响, 两者都显著影响人类健康 抗菌素是人类医学和兽医学的公共财产资源 11

12 沙门氏菌种的抗菌素耐药性 (1) 食品可能是耐药性沙门氏菌的重要储存宿主 牛肉 猪肉 家禽制品 乳制品 蛋和新鲜农产品 耐药沙门氏菌引起的食源性疾病资料完备欧盟家禽行业的国家沙门氏菌防治规划 (NCPs) 喹诺酮耐药性 源于动物和食物的沙门氏菌喹诺酮耐药性增加 后续人类感染的增加 头孢菌素耐药性 产沙门氏菌的超广谱 β 内酰胺酶 (ESBL) / 头孢菌素酶 (AmpC) 上升问题 人类感染耐头孢菌素沙门氏菌与出国旅行有关 耐药性沿食物链迁移的现象越来越普遍 沙门氏菌种的抗菌素耐药性 (2) 多药耐药鼠伤寒沙门氏菌生物 自 1960 年初以来, 出现了几个鼠伤寒沙门氏菌无性繁殖系个体 耐各种抗菌素, 包括对人类医学至关重要的抗菌素 定形的噬菌体型 (DTs)29,204,193 和 104 自 20 世纪 90 年代末以来, 出现了单相鼠伤寒沙门氏菌 对人类健康的不利后果 更高的住院频率和住院时间 不再生病侵入性感染风险更高 分离菌百分比 1993 年 11 月恩诺沙星获得动物使用资格证书 死亡风险更高 鸡牛猪人 12

13 弯曲杆菌的抗菌素耐药性 弯曲杆菌病是一种非常常见的食源性动物传染病 需要治疗时, 使用大环内酯类和氟喹诺酮类药物 弯曲杆菌容易获得抗菌素耐药性 喹诺酮耐药性 引入使用氟喹诺酮药物 耐药性出现和上升 耐喹诺酮弯曲菌感染的不良健康和经济影响 食品动物中使用氟喹诺酮类药物 人体弯曲杆菌耐药性 大环内酯耐药性 家禽空肠弯曲菌对比猪大肠弯曲菌 大环内酯类药物耐药性引起治疗延误和失败, 以及需要使用抗生素替代品 大肠杆菌的抗菌素耐药性 大肠杆菌菌株可以储存耐药基因, 在通过肠道时, 耐药基因可能迁移到人类改造细菌或病原体 治疗失败 : 疾病持续时间延长, 严重程度增加 产超广谱 β 内酰胺酶 (ESBL) 的大肠杆菌 显示出对第 3 代和第 4 代头孢菌素类的可转移耐药性 可能显示出对其它一线抗菌素, 氟喹诺酮类药物的耐药性 已经出现在世界各地的医院和社区 与食品动物隔离 : 牛 家禽 肉鸡 鸡肉和环境可能是重要的来源 13

14 要点 抗菌素耐药性, 全球威胁! 涉及食品安全的抗菌素耐药性 解决抗菌素耐药性问题! 解决抗菌素耐药性问题! 需要采取行动, 迫在眉睫! 保持抗菌素的有效性 包含 AMR 的努力 减少不必要的抗菌素使用 加强抗菌素使用和耐药性的监测 提倡谨慎使用 中断耐药菌株的扩散 提高感染控制和预防措施 预防接种 卫生 生物安全 促进创新和新药物研究 14

15 用于治疗各种人类和动物传染病的物质 它们 : 杀死微生物阻止微生物生长和繁殖 例如 : 抗生素 根据 2010 年关于人畜共患以及人 动物和食物指示菌抗菌素耐药性的 欧盟总结报告 对环丙沙星 ( 氟喹诺酮类 ) 最大值 最小值 最大值 欧盟平均值 欧盟平均值 微生物抵御抗菌素治疗的能力 例如 : 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 通常出现在人类的皮肤和粘膜中 对红霉素 ( 大环内酯类 ) 最小值对环丙沙星 ( 氟喹诺酮类 ) 对头孢噻肟 ( 第 3 代头孢菌素 ) 人和动物耐药性的解释标准是不同的, 通常导致较人类更高的动物和食物耐药性水平 (EFSA) 为风险管理师提供抗菌素耐药性可能通过食物链或从动物出现 传播和迁移到人和动物的独立科学支持和建议 由于它是整个食物链关注的热点, (EFSA) 包含许多科学工作组和单位 (EFSA) 与其他欧盟相关机构有着密切的合作关系 : 欧洲疾病预防控制中心 (ECDC), 协调抗菌素耐药性监测, 以更好的比较对人类健康的影响 欧洲药品管理局 (EMA), 分析抗菌素使用与耐药性出现之间的关系 (EFSA) 是有关食品和饲料安全欧盟风险评估的关键机构 EFSA 与各国家权威机构密切合作, 并与股东协商, 在现有和新兴风险方面, 提供独立的科学建议和清楚的沟通 风险评估生物危害转基因生物饲料 过度使用抗生素滥用抗生素通过不同路径传播 使治疗无效, 对公众健康构成严重风险 监测是理解抗菌素耐药性形成和传播的前提条件 环丙沙星 环丙沙星 危害与进度监控生物监测人畜共患病数据收集工作组 红霉素 头孢噻肟 欧洲对抗 抗菌素耐药性的行动 何谓抗菌素耐药性 (AMR)? 何谓抗菌素? 何谓抗菌素耐药性? 为何耐药性正在增长? 耐药性增长的影响? 动物和人耐药性水平概览 成员国和欧盟动物对特定微生物的 AMR 水平 欧盟人对特定抗生素的 AMR 水平 感谢您的关注! 空肠弯曲杆菌 沙门氏菌 弯曲杆菌 沙门氏菌 ( 所有非伤寒血清型 ) EFSA 如何对抗 AMR? 科学支持与建议 决策者成员欧洲委员会欧洲议会布鲁塞尔布鲁塞尔 / 国斯特拉斯堡 科学建议欧洲疾病预防控制中心 (ECDC) 斯德哥尔摩 通过综合方法 通过紧密合作 欧洲药品管理局 (EMA) 伦敦 (EFSA) 帕尔马 EFSA 对抗 AMR 专家 15

目录 一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果 二 按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流 骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5

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