仿單中的藥物基因體學生物標誌新知 王蓉君 1 2 高純琇 前言 新英格蘭醫學雜誌期刊 (The New England Journal of Medicine) 於今 2011 年 3 月 24 日刊出由台灣研究團隊所證實, 用藥前實施基因篩檢可以有效預防卡巴氮平 (Carbamazepine) 所

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1 當代醫藥法規月刊第 011 期 國際醫藥法規新知 仿單中的藥物基因體學生物標誌新知 口服降磷藥物試驗設計參考要點 ( 草案 ) 美 歐 日與澳洲公開審查報告在化學製造管制部分之比較 醫藥健康科技評估政策形成與執行經驗國際研討會之與會心得 國際醫藥聞新知 ICH Q11:Development and Manufacture of Drug Substances 的主要內容與精神 歐盟 EMA 於 2011 年 7 月建議增加新的禁忌和警告, 以減少 pioglitazone 造成膀胱癌小幅增加的風險 美國 FDA 515 計畫倡議 515 Program Initiative : 重新分類 preamendments 第三等級 510(k)s 遵循英國 NICE 提出之建議可有助於減少藥品浪費國內醫藥法規重要政策 行政院衛生署 TFDA 於 2011 年 8 月公告 行政院衛 生署食品藥物管理局藥品專業諮詢輔導要點 台灣藥物法規資訊網法規公告 台灣藥物法規資訊網台灣藥品臨床試驗資訊 TFDA 通過案 出版日期 :2011 年 9 月 3 日 p.1-6 p.7-12 p p p.24 p.25 p.26 p p 年 7 月查驗登記用 IND 核准執行案件 p 法規科學研討會 原料藥主檔案法規科學說明會 ( 北部 ) 抗癌新藥臨床試驗設計法規科學訓練課 p.32 p.32 程 塗藥冠狀動脈血管支架技術基準業界說 p.32 明會 原料藥主檔案法規科學說明會 ( 中部 ) p ~ APEC Good Review Practice p.32 Workshop on Medical Products Joint the 9th Conference of APEC Network on Pharmaceutical Regulatory Science

2 仿單中的藥物基因體學生物標誌新知 王蓉君 1 2 高純琇 前言 新英格蘭醫學雜誌期刊 (The New England Journal of Medicine) 於今 2011 年 3 月 24 日刊出由台灣研究團隊所證實, 用藥前實施基因篩檢可以有效預防卡巴氮平 (Carbamazepine) 所引起的嚴重副作用 史蒂文生氏強生症候群 / 毒性表皮溶解症 (SJS/TEN) 之論文 (1) ; 為了減少國人嚴重藥物副作用的發生, 健保局近期修正 Carbamazepine 全民健康保險藥品給付規定, 並於今年 8 月 1 日開始實施, 要求醫師對於新病人處方藥物 Carbamazepine 之前, 應先確認病人之 HLA-B*1502 基因檢測結果 (2) 除了 Carbamazepine 之外, 行政院衛生署食品藥物管理局曾於今年 3 月間公告所有含 Warfarin 成分藥品之仿單應加刊注意事項, 亦即因 CYP2C9 和 VKORC1 基因多型性會影響 Warfarin 代謝, 亞洲人大多帶有 VKORC1 AA 基因型, 將致使 Warfarin 代謝降低, 建議起始治療劑量從較低劑量開始使用 (3) 2010 年 11 月公告含 Clopidogrel 成分藥品仿單加刊藥物之用法用量與警語, 說明肝臟酵素 CYP2C19 代謝功能不佳者 (poor metabolizers, PMs) 會降低 Clopidogrel 之抗血小板反應 (4) 而於 1999 年 7 月間曾公告含 Allopurinol 成分藥品仿單之加刊注意事項, 提醒於使用 Allopurinol 治療前宜考慮檢測是否帶有 LHA-B*5801 基因, 因其與嚴重 SJS/TEN 具有統計學上明顯的相關連性 (5) 仿單中的藥物基因體學生物標誌新知 美國食品和藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 自 2005 年 3 月公布 Guidance for Industry: Pharmacogenomic Data Submission 前, 即著手開始於藥物仿單之中加入相關之藥物基因體學的訊息 藥物基因體學於現今的臨床治療上已然扮演著重要的角色, 包括辨識病人對於治療藥物是否具有療效反應 避免嚴重副作用的產生 協助選擇最適當的藥物劑量等 在藥物仿單中所呈現的藥物 財團法人醫藥品查驗中心 1 2 執行長室執行長 RegMed 2011 Vol. 11 1

3 基因體生物標誌訊息, 則包含藥物暴露和臨床反應之間的差異性 副作用產生的風險性 特殊基因型之藥物投予劑量 藥物作用的機制 多型性的藥物標的和基因等 至 2011 年 8 月初, 美國 FDA 所公布於藥物仿單中之藥物基因體學訊息 (6), 吾人將之以臨床治療分類呈現如表 1, 這些藥物基因體學之生物標誌可以是基因的變異型 (gene variants) 或功能性缺失 (functional deficiencies) 或表現型的改變 (expression changes) 或染色體的異常 (chromosomal abnormalities) 等等 表 1: 美國 FDA 公布於藥品仿單中的藥物基因體學生物標誌 * 藥物治療分類藥物生物標誌 癌症腫瘤科藥品 Arsenic Trioxide PML/RARα Busulfan Ph Chromosome Capecitabine DPD Cetuximab EGFR; KRAS Dasatinib Ph Chromosome Erlotinib EGFR Fulvestrant ER receptor Gefitinib EGFR Imatinib C-Kit; Ph chromomsome; PDGFR; FIP1L1-PDGFRα Irinotecan UGT1A1 Lapatinib Her2/neu Mercaptopurine TPMT Nilotinib Ph Chromosome; UGT1A1 Panitumumab EGFR; KRAS Rasburicase G6PD Tamoxifen ER receptor Thioguanine TPMT Tositumomab CD20 antigen Trastuzumab Her2/neu 心臟血管疾病藥品 Carvedilol CYP2D6 Clopidogrel CYP2C19 Isosorbide and NAT1; NAT2 Hydralazine Metoprolol CYP2D6 Prasugrel CYP2C19 Propafenone CYP2D6 Propranolol CYP2D6 Ticagrelor CYP2C19 抗病毒藥品 Abacavir HLA-B*5701 Boceprevir IL-28b Maraviroc CCR5 Nelfinavir CYP2C19 Peginterferon alfa-2b IL-28b Telaprevir IL-28b 神經科藥品 Cabamazepine HLA-B*1502 Dextromethorphan and CYP2D6 Quinidine Tetrabenazine CYP2P6 新陳代謝內分泌科藥品 Atorvastatin LDL receptor RegMed 2011 Vol. 11 2

4 精神科藥品 Aripiprazole CYP2D6 Atomoxetine CYP2D6 Clozapine CYP2D6 Diazepam CYP2C19 Doxepin CYP2D6 Fluxetine CYP2D6 Fluoxetine and CYP2D6 Olanzapine Protriptyline CYP2D6 Risperidone CYP2D6 Thioridazine CYP2D6 Valproic Acid UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG) Venlafaxine CYP2D6 風濕科藥品 Azathioprine TPMT Flurbiprofen CYP2C9 鎮靜止痛藥品 Celecoxib CYP2C9 Codeine CYP2D6 Tramadol and Acetaminophen CYP2D6 腸胃科藥品 Dexlansoprazole CYP2C19 Esomeprazole CYP2C19 Rabeprazole CYP2C19 Sodium Phenylacetate UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG) and Sodium Benzoate Sodium Phenylbutyrate UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG) 皮膚科 / 牙科藥品 Cevimeline CYP2D6 Dapsone G6PD Fluorouracil DPD Tretinoin PML/RARα 抗傳染性疾病藥品 Chloroquine G6PD Rifampin, Isoniazid, and NAT1; NAT2 Pyrazinamide 抗瘧疾 / 抗心律不整藥品 Quinidine CYP2D6 抗黴菌藥品 Terbinafine CYP2D6 Voriconazole CYP2C19 血液科藥品 Lenalidomide 5q Chromosome Warfarin CYP2C9; VKORC1 婦產科藥品 Drospirenone and Ethinyl Estradiol CYP2P19 眼科藥品 Timolol CYP2D6 肺部治療藥品 Tiotropium CYP2D6 婦產科泌尿科藥品 Tolterodine CYP2D6 * 資料來源 :US FDA Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels ( 至 2011 年 8 月 5 日止 ) (6) RegMed 2011 Vol. 11 3

5 藥物基因體學生物標誌之臨床應用 1. 有療效病人的篩選 藥物基因體學生物標誌之臨床應用, 首先, 可以協助吾人在臨床上篩選對於藥物治療有療效反應的病人進行治療 以表 1 中著名的癌症腫瘤藥品 Trastuzamab (HERCEPTIN) (7) 為例, 在臨床上用以治療轉移性乳癌 / 轉移性胃癌 ;Trastuzamab 經由 Herceptin-mediated ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) 的作用機轉, 對 HER2 overexpression 之癌症細胞的增生方具有抑制作用, 因此在評估病人是否接受 Trastuzamab 治療前, 須先檢測確認其為 HER2 overexpression 的病人, 所作治療才具有效果 Arsenic Trioxide (TRISENOX) (8) 乃用以治療急性前骨髓細胞白血病 (acute promyelocytic leukemia, APL) 之癌症用藥, 此藥物作用機轉可致使融合蛋白 PML/RAR-α 產生損害或降解反應 (damage or degradation), 因此 Arsenic trioxide 用於治療呈現 PML/RAR-α gene expression 或 t(15;17) translocation 的急性前骨髓細胞白血病 (APL) 病人有效 ;PML/RAR-α 因此成為篩選病人的生物標誌 Cetuximab (ERBITUX) (9) 用來治療大腸直腸癌和頭頸部癌症, 屬於表皮生長因子接受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 拮抗劑 ;Cetuximab 治療具有 EGFR-expressing 的移轉性大腸直腸癌患者有效, 但對於具有 KRAS 突變的腫瘤則無效, 因此 EGFR 和 KRAS 同為篩檢選擇病人的生物標誌 2. 避免嚴重副作用的產生 其次, 生物標誌之臨床應用可以協助吾人於臨床治療上, 避免嚴重副作 用的產生 以表 1 中治療 HIV-1 感染的抗病毒藥物 Abacavir (ZIAGEN) (10) 為例, 以 Abacavir 治療時約有 8% 病人會誘發嚴重甚至致死的過敏性反應 (hypersensitivity reaction, HSR), 這些 Abacavir HSR 的個案大多為 HLA-B*5701 者,US FDA 於評估研究文獻之後提出建議, 應於治療給藥前 先做 HLA-B*5701 的檢測篩選以避免嚴重 Abacavir HSR 的發生 神經科藥物 Carbamazepine (TEGRETOL) (1,2) 用藥前實施 HLA-B*1502 基因篩檢, 可以 有效預防由 Carbamazepine 所引起的嚴重副作用 史蒂文生氏強生症候群 / 毒性 表皮溶解症 (SJS/TEN) 則已於前文中論述 風濕科藥物 Azathioprine (IMURAN) (11) 的中間代謝產物為 6-MP (6-mercaptopurine),6-MP 有兩個主要代謝途 徑, 其一經由酵素 TPMT (thiopurine S-methyltransferase), 而 TPMT 活性 受基因多型性的影響, 當 TPMT 酵素活性很低或沒有活性時,6-MP 經由 RegMed 2011 Vol. 11 4

6 其它途徑之代謝產物將造成嚴重的骨髓細胞毒性 (myelotoxicity) 之副作 用 ; 實施 TPMT 的基因檢測可以篩檢並預防會發生嚴重之 Azatioprine 副作 用的病人 3. 選擇 ( 調整 ) 最適當之藥物劑量 再者, 藥物基因體學生物標誌, 還可以協助吾人選擇 ( 調整 ) 最適當的藥物 劑量 最著名的例子為抗凝血藥物 Warfarin (COUMADIN) (12),Warfarin 的作用機 轉乃是藉由抑制 C1 subunit of the vitamin K epoxide reductase (VKORC1) enzyme complex 以達到干擾凝血因子合成, 故其抑制的程度有一部分會受到病人 VKORC1 基因型表現的影響 ; 參與 Warfarin 代謝的酵素 cytochromep-450 2C9, 2C19, 2C, 2C18, 1A2, 3A4 中,S-enantiomer Warfarin 以 CYP2C9 為主要的代謝酵素, 帶有 CYP2C9 基因多型性之 CYP2C9 * 2 和 CYP2C9 * 3 alleles 者, 則會增加出血的危險性 ; 因此, 若檢測帶有生物標誌 VKORC1 基因型 CYP2C9 * 2 allele 和 CYP2C9 * 3 allele 者, 其 Warfarin 的起始劑量均需要調降 ; 此外, 研究顯示亞洲人大多帶有 VKORC1 AA 基因型, 亦建議起始劑量從較低劑量開始使用 Atomoxetine (STRATERA) (13) 乃是用於治療兒童或青少年注意力缺失或患有過動症狀 (attention-deficit/hyperactivity disorder) 的藥物,Atomoxetine 是一種肝臟 酵素 CYP2D6 抑制藥物, 對 CYP2D6 PMs (poor metabolizers) 者以及肝臟功 能不佳者的劑量均須調降, 以預防兒童或青少年 suicidal ideation 風險性 的增加 Clopidogrel (PLAVIX) (14) 為 P2Y 12 血小板抑制劑, 適應症為急性冠狀動脈 症候群 (acute coronary syndrome, ACS) 新近發生的心肌梗塞 中風 或周邊動脈 疾病 ;Clopidogrel 作用機轉乃是經由 CYP2C19 酵素代謝後, 成為具有活性的代謝 物作用在血小板的 P2Y 12 接受體 (platelet P2Y 12 receptor) 上 ; 若是病人為 CYP2C19 PMs 基因型者則因酵素代謝作用差,Clopidogrel 的抗血小板功能會降低, 因而治 療時會發生較高的心血管疾病機率 (cardiovascular event rates), 亦即 CYP2C19 PMs 者的療效差 ; 約 85% 白人和 99% 亞洲人的 PMs 者是因擁有無功能 (nonfunctional) 之 CYP2C19*2 and *3 alleles 之故, 研究已知帶有 CYP2C19 PMs 基因型的人口比例 在白人約占 2%, 黑人 4%, 中國人約佔 14%; 現今已有可供辨識 CYP2C19 基因 型的檢測 Codeine (15) 為類鴉片之鎮靜止痛藥物, 用以治療輕微至中等程度的疼 痛 ; 帶有 CYP2D6*2x2 基因型之超快速藥物代謝者 (ultra-rapid metabolizers, UMs), 可以很快的將 Codeine 代謝為具有藥理活性的 Morphine, 因此在哺育母 乳的婦女使用 Codeine 時應注意其體內快速完整之 Codeine 轉換成 Morphine 的 問題, 而 Codeine 和 Morphine 均可以透過乳汁到達嬰兒體內引起嚴重副作用, CYP2D6 UMs 者於哺育母乳時劑量須調整 ; 帶有 CYP2D6 UMs 基因型者, 在中國 人和日本人約占 0.5-1% 人口比例,Hispanics 約 0.5-1%, 高加索人約 1-10% RegMed 2011 Vol. 11 5

7 結語 藥物基因體學生物標誌的進展, 使得現今的臨床醫學邁入了個人化醫療 (personalized medicine) 的時代 ; 藥物基因體學研究的新知, 充份揭露於藥物仿單之中, 生物標誌於今所扮演的角色, 包括可以協助臨床醫師辨識病人對於治療藥物是否具有療效反應 避免嚴重副作用的產生 協助病人選擇最適當的藥物及劑量等, 除了提升研發新藥的療效之外, 同時也可以降低藥害事件發生率, 預期可將現行的事後救濟邁向事前預防的新階段 同時, 藥物基因體學的進步和新知識也間接帶動醫療產業的進展, 促成醫療檢驗方法 多標的陣列平台基因診斷試劑 生物晶片和諸多醫療器材研發的新興市場 參考資料 1. Pei Chen, Juei-Jueng Lin, Chin-Song Lu, et al: Carbamazepine-Induced Toxic Effects and HLA-B*1502 Screening in Taiwan. NEngl J Med 2011; 364: ( ) 2. 健保局 : 修正 Carbamazepine 藥品給付規定處方前宜先檢測過敏基因 ( ) 3. 行政院衛生署署授食字第 號公告 : 含 warfarin 成分藥品仿單加刊警語注意事項相關事宜 ( ) 4. 行政院衛生署署授食字第 號公告 : 含 Clopidogrel 成分藥品再評估相關事宜 ( ) 5. 行政院衛生署衛署藥字第 號公告 :Allopurinol 藥品仿單應加刊與藥物基因學相關之注意事項 ( ) 6. US FDA:Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels ( ) 7. Trastuzumab US FDA 仿單, 版本 8. Arsenic Trioxide US FDA 仿單, 版本 9. Cetuximab US FDA 仿單, 版本 10. Abacavir US FDA 仿單, 版本 11. Azathioprine US FDA 仿單, 版本 12. Warfarin US FDA 仿單, 版本 13. Atomoxetine US FDA 仿單, 版本 14. Clopidogrel US FDA 仿單, 版本 15. Codeine US FDA 仿單, 版本 RegMed 2011 Vol. 11 6

8 口服降磷藥物試驗設計參考要點 ( 草案 ) 賴怡君 1 徐麗娟 2 前言 對於慢性腎衰竭患者與透析患者而言, 使用口服降磷藥物以控制高血磷症是相當重要的課題 口服降磷藥物的作用機制在於結合食物中的磷, 以減少磷的吸收 以往使用含鋁製劑作為磷結合劑, 但因長期使用會造成累積毒性, 目前多改用含鈣之磷結合劑, 如碳酸鈣與醋酸鈣 ; 然此類藥物衍生的另一個問題為高血鈣症, 包括後續的併發症如 calciphylaxis 血管與軟組織的鈣化 為避免高血鈣症, 之後發展的藥物包括 sevelamer hydrochloride (Renagel ) sevelamer carbonate (Renvela ) 以及 lanthanum carbonate (Fosrenol ) 均不含鈣 ; 此外, 目前亦正在研發以含鐵成分作為磷結合劑 ( 如 Ferric citrate) 茲將國內核准不含鈣之磷結合劑整理於表一, 並附上 US FDA 與 EMEA 核准適應症供參 關於口服磷結合劑的臨床試驗設計, 國際上目前並無準則可循 ; 以下本文乃參考 Renagel Fosrenol 與 Renvela 於 US FDA 或 EMEA 之審查報告 1,2,3, 整理該 藥當初申請查驗登記時檢附之臨床試驗資料, 同時併入醫藥品查驗中心近年來審 查相關藥品之經驗, 提出此類口服降磷藥物試驗設計參考 試驗設計 有關 Renagel Renvela 與 Fosrenol 申請查驗登記時之主要臨床試驗資料, 以下根據 US FDA 或 EMEA 之審查報告, 整理於表二 表三 Renagel 與 Fosrenol 由於是新化學成分藥物 (new chemical entity, NCE), 需完整的臨床試驗流程以證實療效與安全性 ;Renvela 僅是將 Renagel 之 hydrochloride 改為 carbonate, 故僅執 行兩個小型臨床試驗以證實兩者降磷效果的相等性 下文針對試驗設計部分細項 加以探討 財團法人醫藥品查驗中心 1 臨床組 2 臨床組組長 RegMed 2011 Vol. 11 7

9 表一 國內現有不含鈣之磷結合劑與核准之適應症 藥品 Renagel Sevelamer HCl 衛署藥輸字第 號 核准適應症 適用於控制接受透析治療的成年慢性腎病患者的高磷血症 US FDA: RENAGEL is indicated for the control of serum phosphorus in patients with chronic kidney disease (CKD) on dialysis. The safety and efficacy of Renagel in CKD patients who are not on dialysis have not been studied. Renvela Sevelamer Carbonate 衛署藥輸字第 號 Fosrenol Lanthanum Carbonate 衛署藥輸字第 號 EMEA: Renagel is indicated for the control of hyperphosphataemia in adult patients receiving haemodialysis or peritoneal dialysis. Renagel should be used within the context of a multiple therapeutic approach, which could include calcium supplements, 1,25 dihydroxy Vitamin D3 or one of its analogues to control the development of renal bone disease 適用於控制接受透析治療的成年慢性腎病患者的高磷血症 US FDA: Renvela (sevelamer carbonate) is indicated for the control of serum phosphorus in patients with chronic kidney disease (CKD) on dialysis. The safety and efficacy of Renagel in CKD patients who are not on dialysis have not been studied. EMEA: Renvela is indicated for the control of hyperphosphataemia in adult patients receiving haemodialysis or peritoneal dialysis. Renvela is also indicated for the control of hyperphosphataemia in adult patients with chronic kidney disease not on dialysis with serum phosphorus > 1.78 mmol/l. Renvela should be used within the context of a multiple therapeutic approach, which could include calcium supplement, 1,25-dihydroxy Vitamin D3 or one of its analogues to control the development of renal bone disease. 適用於正在進行血液透析或連續性腹膜透析 (CAPD) 的慢性腎衰竭病人之高磷酸鹽血症的第二線治療 US FDA: FOSRENOL is indicated to reduce serum phosphate in patients with end stage renal disease. 一 主要受試族群 臨床上, 末期腎衰竭患者 ( 透析前 ) 血液透析與腹膜透析者多需使用口服磷 結合劑以降磷, 故建議主要受試族群宜包含以上三者, 可於不同試驗中驗證口服 降磷藥物的療效與安全性 此族群的選擇牽涉到後續適應症核可的範圍, 以 Renagel 與 Fosrenol 為例, 兩者均未針對透析前末期腎衰竭患者進行試驗, 是以 在國內取得的適應症僅限於已接受透析者 此外,Renagel 雖在查驗登記時未提 RegMed 2011 Vol. 11 8

10 供腹膜透析患者之資料 ( 參見表二 ), 但依據 US FDA 仿單,Renagel 後續有針對 143 位腹膜透析患者進行一活性對照 平行, 為期 12 週之臨床試驗 (section 14.3, 19 October 2007 版 ) Fosrenol 在一第二期臨床試驗 (LAM-IV-202) 中, 亦有納入腹膜 透析患者 表二 Renagel 與 Fosrenol 申請新藥查驗登記時第三期臨床試驗概要 試驗編號 / 設計 / 透析模式 Renagel GTC 開放性 隨機 交叉血液透析患者 GTC 開放性血液透析患者 GTC 開放性血液透析患者 Fosrenol LAM-IV-301 開放性 隨機血液透析患者 LAM-IV-302 雙盲 隨機血液透析患者 LAM-IV-307 開放性 隨機血液透析患者 組別 ( 人數 )/ 治療期間 1 : 所有受試者在 extension phase 均接受 Fosrenol -Renagel/Ca acetate (42): 2w washout Renagel 8w 2w washout Ca acetate 8w 2w washout -Ca acetate/renagel(42): 2w washout Ca acetate 8w 2w washout Renagel 8w 2w washout -Renagel (172): 2w washout Renagel 8w 2w washout -Renagel (192): 2w washout Renagel 44w 2w washout -Fosrenol(533): -Ca carbonate (267): 1-3w washout 5w dose titration period 20w treatment phase 24w extension phase 1 optional 2yr extension phase -Fosrenol (50): - 安慰劑 (44): 1-3w washout 6w open label dose titration 2 4w double blind randomization (either to Fosrenol or placebo) -Fosrenol (616): -Renagel or Ca acetate or Ca carbonate(612): 1-3w washout 6w dose titration 24m maintenance phase 主要療效指標 治療結束時與廓清期結束時血磷值的變化 治療結束時與廓清期結束時血磷值的變化為安全性試驗, 仍有分析治療結束時血磷值的變化 在 dose titration period 結束時, 血磷值 5.6mg/dl 之比例 在雙盲治療期結束時之血磷值 為安全性試驗, 仍有分析 dose titration period 結束時血磷值的變化 2 : 所有受試者均接受 Fosrenol 治療以使血磷 <5.9mg/dl 註 : Renagel 部份整理自 US FDA 與 EMEA 審查報告 ;Fosrenol 部份整理自 US FDA 審查報告 Renvela 在試驗 GD 中, 證實在血液透析患者使用 Renvela 具有與 Renagel 相等的降磷效果, 因此在 US FDA 與國內同樣取得透析患者的適應症 依 據 EMEA 審查報告,Renvela 針對透析前之末期腎衰竭患者有進行一個小型臨床 試驗 (SVCARB00105); 該試驗為單一組別 劑量調升試驗, 僅包含 49 人 EMEA RegMed 2011 Vol. 11 9

11 核准 Renvela 用於透析前之末期腎衰竭患者, 或許和廠商後續預執行上市後臨床 試驗有關 但原則上, 若欲核准用於未透析之末期腎衰竭患者, 宜提供該族群足 夠之療效與安全性資料 在收納透析患者時, 宜納入已達足量透析者 ; 因尚未達足量透析者, 血磷可 能因透析量增加後而降低, 以至於影響口服降磷藥物的療效評估 表三 Renvela 申請新藥查驗登記時主要臨床試驗概要 Renvela 試驗編號 / 設計 / 透析模式 GD 雙盲 隨機 交叉血液透析患者 (Sevelamer CO3 為錠劑 ) SVCARB00205 開放 隨機 交叉血液透析患者 (Sevelamer CO3 為粉劑 ) 組別 ( 人數 )/ 治療期間 Sevelamer HCl run in 5w randomized to Sequence 1 or 2: -Sequence 1: Sevelamer CO3 tablet 8w Sevelamer HCl 8w 2w washout (n=38) -Sequence 2: Sevelamer HCl 8w Sevelamer CO3 tablet 8w 2w washout (n=40) Sevelamer HCl run in 4w randomized to Sequence 1 or 2: -Sequence 1: Sevelamer CO3 powder 4w Sevelamer HCl 4w (n=17) -Sequence 2: Sevelamer HCl 4w Sevelamer CO3 powder 4w (n=14) 主要療效指標 time-weighted mean of serum phosphorous* 若比值之 90% CI 落於 (0.80, 1.25) 內, 則認定兩者相等 time-weighted mean of serum phosphorous* 若比值之 90% CI 落於 (0.80, 1.25) 內, 則認定兩者相等 *Calculated from last two weeks of each treatment period 註 : 上表資料整理自 US FDA 與 EMEA 審查報告 二 設計方式 建議以雙盲 隨機 平行試驗為優先考量 交叉試驗為另一選擇, 如 Renagel 之試驗 GTC , 但交叉試驗需處理遞延效應 (carry over effect) 另一個可採用的方式為退出型試驗 (withdrawal study), 如 Fosrenol 之試驗 LAM-IV-302: 在所有受試者均接受 Fosrenol 治療, 並使血磷下降至 <5.9mg/dl 後, 再隨機分配至 Fosrenol 組或安慰劑組, 比較兩組治療結束時之血磷值 三 療效指標的選擇 主要療效指標可採用血磷值的變化 (change from baseline) 或是達到控制的比例 (response rate); 如 Fosrenol 之試驗 LAM-IV-301, 即分析血磷 5.6mg/dl 之比例 而臨床上, 依據 NKF-KDOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease RegMed 2011 Vol

12 Outcomes Quality Initiative) 於 2003 年公佈的準則, 血磷值應維持在 3.5 至 5.5mg/dl (Guideline 3); 故若選擇達成率 (response rate) 為主要療效指標, 建議達到控制的標準為血磷值 5.5mg/dl 者 對於血磷的檢測, 宜於透析前採血 ; 若可規範採血時間 ( 如均為每週的第一次透析 ), 並在空腹採血, 則可將血磷的干擾因素 (confounding factor) 降至最低 次要療效指標部分, 可分析血鈣 鈣磷乘積與副甲狀腺素 (intact parathyroid hormone) 對於新的口服降磷藥物, 期望可避免高血鈣症的發生, 故血鈣的比較 有其必要性 ; 此外, 透析液鈣濃度宜維持恆定, 以避免干擾血鈣的分析 所提供的療效資料, 除可支持短期降磷的效果外, 宜有長期使用的療效資 料, 以證實長期使用的降磷效果 ;Renagel 與 Fosrenol 均有將近一年的療效資料 (Study GTC 與 Study LAM-IV-307) 四 對照組的選擇 安慰劑或活性對照均可考慮 若選用安慰劑為對照組, 為避免影響受試者權 益, 時間不宜過長, 且應設定適當的退出條件, 如血磷過高則應退出試驗 若選 用活性對照組, 則目前核可之口服降磷藥物均可接受 然活性對照組的選擇牽涉 到的議題為統計上的比較, 目前並沒有適當的不劣性界線 (non-inferiority margin),renagel 與 Fosrenol 之活性對照試驗中, 均非嚴謹之不劣性設計 (non-inferiority design) 安全考量 一 長期使用是否有吸收疑慮 口服降磷藥物需要考慮長期使用的吸收問題, 除非可確認該品不被人體吸收 ( 如 Renagel ) 若可被人體吸收, 則需證實長期使用的安全性, 包括是否會堆積於組織中 例如 Fosrenol 就有鑭 (lanthanum) 沉積的疑慮, 所以在仿單中的警語與注意事項段特別註明, 目前缺乏鑭在骨骼以外組織沉積的臨床資料, 長期使用的安全性仍需審慎評估 另一個發展中的口服降磷藥物,Ferric citrate, 預期可以克服此長期吸收的 問題 Ferric citrate 可溶於水, 其中鐵的部份可與腸道中的磷結合, 而後由糞便 RegMed 2011 Vol

13 排出 血液透析患者經常以靜脈注射方式補充鐵劑 ; 故長期使用 Ferric citrate, 若有吸收, 亦有助於鐵的補充 此外, 體內鐵濃度的監測 ( 藉由抽血檢測 transferrin saturation ferritin 等 ) 也較鑭的監測容易, 可減少過量的風險 二 長期使用的人數要求 Fosrenol 有 600 餘位使用 1 年的資料,Renagel 有近 200 位使用一年的資料 前文所提之 Ferric citrate, 依據 Keryx 公司網站的資料, 該公司之 Ferric citrate( 商 品名 Zerenex) 與 US FDA Special Protocol Assessment 的結果, 包括一個 4 週之短期 療效試驗 (150 人 ), 以及一個為期 52 週 300 人之長期療效與安全性試驗, 該長 期試驗中須有 200 人使用 Zerenex( 其餘 100 人使用原有口服降磷藥物 ) 長期使用的人數要求, 與藥物特性有關, 若有全身吸收的疑慮 ( 如 Fosrenol ), 則應有足夠人數長期使用的安全性資料, 以支持長期使用的安全性 結語 對於口服降磷藥物, 目前發展的趨勢是以新的物質取代鈣, 以結合食物中的 磷而減少磷的吸收 ; 但該物質是否可能引發新的安全議題, 如全身吸收後的安全 性等, 均需充分資料以支持該物質長期使用之安全性 參考資料 1. Renagel US FDA 與 EMEA 之審查報告 2. Renvela US FDA 與 EMEA 之審查報告 3. Fosrenol US FDA 之審查報告 4. Renagel US FDA 仿單,19 Oct 2007 版 ;EMEA 仿單,14 Jan 2010 版 ; 國內仿單,2005 年 7 月版 5. Renvela US FDA 仿單,19 Oct 2007 版 ;EMEA 仿單,13 Aug 2009 版 6. Fosrenol US FDA 仿單,26 Oct 2004 版 ; 國內仿單,2007 年 2 月版 7. NKF-KDOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH E Keryx 公司網站資料 &highlight=) RegMed 2011 Vol

14 美 歐 日與澳洲公開審查報告在化學製造管制部分之比較 孫懿真 * 我國於 99 年 8 月 10 日署授食字第 號函公告我國新成分新藥審查報告內容格式, 其中針對中 英文版化學製造管制 (CMC) 評估之摘要, 包括主成分與成品兩方面 化學製造管制在藥品研發與品質管制上, 多處屬機密, 因此在公開審查報告, 應特別謹慎, 目前在國際上對於藥品公開資訊之規範, 歐盟提出對公告商業機密資料刪減之原則 (Principles to be Applied for the Deletion of Commercially Confidential Information for the Disclosure of EMEA Documents), 澳洲對處方藥之公告報告亦提出一準則 (TGA Australian Public Assessment Report (AusPAR) for Prescription Medicines Guidance), 這些規範均有助於我國公告 CMC 審查報告時, 作為尺度拿捏之參考 歐盟對 商業機密資料 之認定原則 對 商業機密資料 一詞, 歐盟認為包括兩方面 : 一為具機密性之智慧財產 實際經驗與商業機密, 包括配方 製程 未公開之商標與專利等 ; 另一為公司結構與開發計劃 據此定義, 在品質部分可從三方面說明可公開與非公開之內容 : 一 藥品之組成與開發 藥物發展沿革為商業上之機密資料, 此部分包括配方 製造 檢驗步驟與確 效 除對於公共健康上之需要 ( 如部分之生物製劑 ), 主成分與賦形劑之製造商或 供應商均為機密資料, 但藥品定性方面之配方 ( 即組成 ), 則非屬機密 二 主成分 關於主成分的合成或製造之詳細資料具機密性, 此部分亦包括其副產物與分 解產物之定性與定量資料, 及合成或製造之確效等詳細資料均屬商業機密 另, * 財團法人醫藥品查驗中心基礎醫學組 CMC 小組組長 RegMed 2011 Vol

15 多晶型與顆粒大小之研究細節, 亦均屬機密, 然而描述多晶型與顆粒大小之研究 結果, 則非屬機密資料 此外, 主成分結構其詳細鑑定之細節屬機密資料, 而其 作為結構鑑定之儀器等一般性資料非屬商業機密, 主成分之結構亦非屬機密 三 成品 製造過程與管控之詳細描述與確效 成品管控之詳細檢驗方法及定量方面之接受基準 分解產物定性與定量之描述 及新穎包裝等資料均視為機密資料 ; 檢驗方法之項目與規格適當性之描述非屬機密性資料, 若檢驗方法依照藥典執行亦非屬機密資料 澳洲法規單位對處方藥物公告內容之態度 澳洲法規單位對處方藥物公告之內容, 採納與歐盟相同的態度, 亦認為具機 密性之智慧財產 實際經驗與商業機密均為機密文件, 包括配方 產品製程 未 公開之商標與專利 公司結構與開發計劃等, 上述所認定為機密資料之部分, 澳 洲法規單位在公告審查報告時均應刪除, 然而資料只要在公共領域 (public domain) 可查詢到的, 將不認為具商業機密, 但若公開資訊因違反法律之緣故, 則不在此 (2) 表一 澳洲法規單位對處方藥物主成分相關之機密與非機密資料的區別 項目商業機密非商業機密 結構 主成分之結構 合成 詳細描述合成步驟 特定不純物之名稱 多晶型與顆粒大小 多晶型與顆粒大小研究之細部資料 多晶型與顆粒大小研究結果之一 不純物與分解產物 檢驗方法 規格 接受基準 不純物與分解產物定性與定量之描述 ( 對公共健康之考量而須揭露者除外 ) 詳細之檢驗方法 規格及接受基準定量之描述 ( 符合歐洲藥典之特定 般性敘述 檢驗方法之項目與規格之合理性 章節者除外 ) 發酵與純化 操作參數與物質品管內容 一般性資料 製造 主成分製造過程之詳細確效資料 製程與管控已完成確效之敘述 結構鑑定 鑑定過程之細節 結構經鑑定之一般性敘述 結構經合適確認之敘述 生技產品 細胞庫 基本之結構特性, 如胺基酸之數量 醣化位置 及所用於生產之細胞, 如大腸桿菌 CHO 細胞 確立主細胞庫或工作細胞庫之一般敘述與細胞庫之安定性 RegMed 2011 Vol

16 限 一般而言, 製造發展之資料是機密資料, 包含主成分 配方 製程 檢驗步 驟與確效, 而成品之組成則不具商業機密 在化學製造管制部分, 澳洲法規單位 對具商業機密與不具商業機密之文件, 分別針對主成分與成品提供表一 表二參 考 (2) 表二 澳洲法規單位對處方藥物成品相關之機密與非機密資料的區別 項目商業機密非商業機密 分解產物 檢驗方法 規格 接受基準 製造 安定性試驗 分解產物定性與定量之描述 ( 對公共健康之考量而須揭露者除外 ) 詳細之檢驗方法 規格及接受基準定量之描述 ( 符合歐洲藥典之特定章節者除外 ) 製造過程之詳細確效資料 成品之製造與管控之詳細描述 檢驗方法之項目與規格之合理性 安定性試驗之結果 表一與表二所述與前述歐盟之原則相同 另, 關於新賦形劑之部分, 成品中 若含新賦形劑, 其可公開之資料與藥品可公開之資料, 具相同原則 以 Agomelatine( 商品名 Valdoxan) 一案為例, 歐盟與澳洲均有本品上市並公開之報告, 查驗中心過去亦審查過此案, 其比較可見表三, 歐盟與澳洲所公開之內容, 均依循歐盟對公告文件商業機密資料刪減之原則與澳洲對處方藥物公告報告之準則 ; 查驗中心之報告僅作內部使用, 欲對該案品質作適當之評估並作為未來相關案件之參考, 需撰寫較完整之報告, 置於比較表中為參考之用 另表四以日本 美國所公開之同一審查案件與查驗中心內部審查報告作一比較,Ezetimibe 10 mg 錠劑 ( 商品名 Ezetrol 或 Zetia) 一案, 廠商均曾向 PMDA FDA 與我國申請, 以此為例, 因歐盟公開之報告無此藥品, 故以最新幾個月歐盟所公告之 Ticagrelor ( 商品名 Brilique) 為例 檢視日本 美國與歐盟所公開之內容, 亦未超過歐盟對公告文件商業機密資料刪減之原則 ; 整體來說, 美國與日本所公開之內容, 似乎較歐盟保守, 歐盟之報告在製造發展沿革方面, 揭露主成分因溶解度較低需考量粒徑大小 賦形劑之選擇 規格與功用 及製程以 ICH Q8 之原則設計等有所說明 比較表三與表四 EMA 公開報告之內容, 兩份報告均為新成分新藥之案件, 表三 Agomelatine 於 2008 年 11 月公告, 表四 Ticagrelor 於 2011 年 1 月公告, 兩案公告之時間有兩年多之差異, 其公告之內容也有差異, 較晚公告者, 所揭露之資料較為豐富, 對於影響品質之因素, 如晶型與顆粒大小之分佈, 有所探討 ; 所揭露之內容, 並未超過歐盟公告文件商業機密資料刪減之原則, 未來查驗中心在擬新成分新藥公開報告之細部內容, 將參照歐盟與澳洲之規範及精神為之 RegMed 2011 Vol

17 (7-9) 表三 以 Agomelatine 為例, 比較 EMA 與 TGA 公開報告及 CDE 內部報告 項目 EMA 公開報告 TGA 公開報告 CDE 內部報告 商品名 非專屬名稱 申請商 申請日期 劑型 有效成分 化學結構 化學名稱 分子式 分子量 物化性質 製造 揭露製程經適當管控, 且 完成確效之敘述 結構鑑定 揭露作結構鑑定之 光譜儀器 規格揭露檢測項目 容器封裝系統 安定性 成品 揭露執行長期 中間與加 速試驗之條件 檢測時 間 檢測項目與結果 配方揭露成品組成揭露成品組成 賦形劑 規格與功用 製造發展沿革 製造 規格 揭露所使用之賦形劑與 規格 揭露賦形劑選擇與成品 製造原則 揭露製造過程之原則與 完成確效之敘述 僅揭露檢測項目與分析 之儀器 容器封裝系統揭露包裝容器與方式揭露包裝容器與方 安定性 揭露安定性試驗測試項 目且分析方法經確效 審查評估針對品質作整體評估 : 資料揭露 ; : 無資料揭露 ; 揭露部分資料者, 在表格中說明 式 RegMed 2011 Vol

18 (3-6) 表四 PMDA FDA EMA 公開報告與 CDE 內部報告之比較 項目 PMDA 公開報告 FDA 公開報告 CDE 內部報告 EMA 公開報告 商品名 非專屬名稱 申請商 申請日期 劑型 ( 內容包括用於臨 床試驗之劑型 ) 有效成分化學結構 化學名稱 公司代號 分子式 分子量 物化性質 ( 含外觀 熔 點 pka 溶解度) 製造 結構鑑定 關鍵字均刪除, 僅揭露製備經四步驟 蒸餾 加熱回流等字眼僅揭露作結構鑑定之光譜儀器 ( 含外觀 熔點 溶解度 ) ( 描述廠商針對物化性質所執行 之項目 ) 製造流程包括溶 揭露製造過程需 劑 試劑等 注意之原則, 製造 過程不影響立體 結構與晶型 僅揭露作結構鑑 定之光譜儀器 規格 僅揭露檢測項目 僅揭露檢測項目 揭露檢測項目與接受基準 僅揭露檢測項目與分析之儀器 容器封裝系統 安定性 僅揭露執行長期 中間 加速與虐性試驗之條件 時間與結果 僅揭露提供 8 批資料與再驗期 僅揭露執行長期 中間與加速試驗之條件 時間與結果 成品 配方 揭露成品組成 賦形劑 規格與功用製造發展沿革 製造 揭露所使用之賦形劑與規格 揭露賦形劑之功用 揭露主成分需考 量之部分 賦形劑 之選擇方式 製程 設計之原則 僅揭露製造之步驟為混合 造粒 乾燥 過篩與打錠 規格 僅揭露檢測項目 僅揭露部分檢測項目 容器封裝系 揭露包裝容器 揭露包裝容器與 統 方式 僅揭露製造廠 僅揭露製造過程 之八項步驟 僅揭露檢測項目與分析之儀器 RegMed 2011 Vol

19 安定性 審查評估 揭露安定性試驗測試條件 執行時間 測試項目 結果與架儲期 針對主成分合成之管控與含水量規格, 及成品含量均一性與溶離率適當性之疑問與廠商回覆 揭露架儲期 揭露安定性試驗測試條件 執行時間 測試項目與結果 針對主成分顆粒大小適當性之評估 報告頁數 5 頁 3 頁 8 頁 5 頁 : 資料揭露 ; : 無資料揭露 ; 揭露部分資料者, 在表格中說明 針對品質之整體評估 參考資料 1. Principles to be Applied for the Deletion of Commercially Confidential Information for the Disclosure of EMEA Documents April 15, 2007 Doc. Ref. EMEA/45422/ TGA Australian Public Assessment Report (AusPAR) for Prescription Medicines Guidance Document Version PMDA Report on the Deliberation Results on Zetia Tablets 10 mg. 4. FDA Chemistry Review for NDA Zetia Tablets 10 mg. 5. CDE CMC Review Report for 92NDA02011 Ezetrol Tablets 10 mg. 6. EMA Assessment Report for Brilique Tablets Doc. Ref: EMA/7143/ EMA Assessment Report for Valdoxan Tablets Doc. Ref: EMEA/655251/ Australian Public Assessment Report for Agomelatine No: PM CDE CMC Review Report for 98NDA01006 Valdoxan Tablets 25 mg. RegMed 2011 Vol

20 醫藥健康科技評估政策形成與執行經驗國際研討會之與會心得 廖芷嫻 * 由陽明大學衛生福利政策研究中心主辦, 醫藥品查驗中心協辦之 醫藥健康科技評估政策形成與執行經驗國際研討會 於 2011 年 7 月 5 日舉行, 會中邀請美國學者 Lou Garrison 教授 英國專家 Francis Ruiz 先生 澳洲學者 Jennifer Whitty 博士與 Tracy Comans 博士, 及韓國學者 Bong-Min Yang 教授來台, 分享美 加 英 澳 韓五國發展健康科技評估 (Health Technology Assessment, 以下簡稱 HTA) 之經驗, 以下簡要說明各國 HTA 制度與經驗 美國 : 因應多元保險 HTA 制度分散, 著重療效研究 Lou Garrison 教授任教於美國 Washington 大學, 首先, 他在簡短的演講時間內, 完整且精闢的回顧美國與加拿大 HTA 之經驗 美國的健康照護體系是多元且分散的 (decentralized), 且公 私保險並存 ; 部分私人保險公司已全面導入 HTA( 意即達到 scoping topic selection assessment appraisal 與 implementation 五個步驟 ), 而公部門則是導入部分 HTA 程序於衛生政策制定, 例如 Medicare 保險之醫療服務收載建議係委託 Agency for Healthcare Research and Quality 及其外部之 Evidence-based Practice Centers 協助評估 整體而言, 成本效果分析 (cost-effectiveness analysis, 以下簡稱 CEA) 在政策制定的應用仍有限, 發展著重於相對療效研究 (comparative effectiveness research) 臨床資料分析(real world data) 與實證發展給付協議 (coverage with evidence development) 等 加拿大 :CADTH 整合 HTA 制度與資源 加拿大的健康照護體系雖應各州而異, 但為落實整合研究資源 減少重複 作業曠日費工等問題, 其國家衛生福利部自 1989 年成立 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health( 以下簡稱 CADTH) * 財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 RegMed 2011 Vol

21 目前 CADTH 主要的核心功能包括以下三點 :(1) 健康科技評估 (HTA) (2) 共同藥物審查 (Common Drug Review, 以下簡稱 CDR) 與 (3) 加拿大藥物合理處方及用量服務 ( Canadian Optimal Medication Prescribing and Utilization Service, 以下簡稱 COMPUS) 由於我國發展 HTA 制度之初, 係學習英 加 澳三國之經驗, 特別是向 CADTH 多所借鏡, 所以目前新藥收載評估與決策程序與加國最為相似 ( 詳如表一 ); 惟 CADTH 之作業時間較為充裕, 評估與評值共歷時 20 到 26 週, 單就 CDR 的評估作業約 13 週 ( 我國現行 42 天 ), 其評估內容包括兩部分 :(1) 以系統性文獻回顧 (systematic review) 評估療效證據, 及 (2) 審查廠商提供之經濟評估報告 表一 : 比較加拿大與我國之新藥收載程序與執行機構加拿大我國新藥收載程序 評估 (assessment) CADTH 3 /CDR 4 clinical reviewers and experts CDE 1 /Division of HTA clinical reviewers economic reviewers economic reviewers 評值 (appraisal) CADTH/CEDAC 5 BNHI 2 /Drug Committee [Abbreviations] 1 Center for Drug Evaluation; 2 Bureau of National Health Insurance; 3 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 4 Common Drug Review 與 Canadian Expert Drug Advisory Committee 5 英國 :NICE 整合收載建議與臨床指引, 決策程序廣納各方意見 接著由來自 NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) 的資深顧問 Francis Ruiz 先生介紹英國的 HTA 制度與經驗 英國主要的健康照護體系是全民共享的 National Health Service( 以下簡稱 NHS), 其財源為稅收, 自 90 年代起 NHS 的預算逐漸吃緊, 因此 Department of Health 於 1999 年成立 NICE, 以統一建議具成本效益的臨床照護或健康政策 近年來 NICE 在規模與功能上均有明顯的成長, 目前的核心功能可分為以下的三個部分 :(1) 健康科技評值 : 包括 1999 年開始實施的 MTA(multiple technology appraisal, 評估健康主管機關選定之議題並形成建議, 耗時約 14 個月 ) 與 2006 年開始實施的 STA(single technology appraisal, 評估廠商申請之個別產品並形成建議, 耗時約 6 個月 );(2) 發展臨床指引 (clinical guidelines): 英國 NICE 將 HTA 流程中 implementation 步驟落實在臨床指引 ;(3) 其他業務 : RegMed 2011 Vol

22 包括評估醫療服務 (interventional procedures) 醫材與診斷器材 (medical devices & diagnostics) 與公共衛生政策, 發展品質指標 (quality standards) 等 總結 NICE 在發展各項建議或指引時, 均將成本效益列入考量因素 ; 但成本 效益並不是唯一的依據, 而是通盤考量資源分配的公平性 給付條件對次族群 的公平性 成本效益分析所未列計之其他效益 臨終生命的價值等因素 我國現行的 HTA 制度較偏重於新藥收載政策, 對照 NICE STA 的執行方式, 兩者均是由廠商提出申請, 申請資料交由專業團體審查 ( 我國 CDE/Division of HTA; 英國 External Review Groups, 以下簡稱 ERGs), 最後再交由委員會形成建議 ( 我國 BNHI 藥事小組會議 ; 英國 appraisal committee) 就我國 HTA 制度發展的脈絡來看, 英國 HTA 經驗最值得學習的特色是廣納利害關係人 (stakeholders) 與各方意見 : 首先, 其利害關係人包括健康照護體系中的供給者 ( 醫療專業團體及管理式照護計畫 ) 消費者( 病人及照護者 ) 付費者 ( 政府 健康保險 國民及雇主 ) 主管機關 評鑑或督導團體, 及健康產業 ; 其次, 在 HTA 程序中廣納各方建議, 例如 scoping 時公開徵求健康議題 邀請病友團體向決策委員會說明病人觀點之意見 形成最終建議前公開徵求利害關係人之意見等 澳洲 : 全面落實 HTA 制度於藥品 醫材與醫療服務收載政策 其後,Jennifer Whitty 博士與 Tracy Comans 博士介紹澳洲的 HTA 制度與經驗 澳洲的健康照護體系與英國相似, 是由稅收挹注之全民健康照護制度為基礎, 提供基層醫療 藥品補助 (Pharmaceutical Benefits Scheme, 以下簡稱 PBS) 與醫院服務 澳洲之 HTA 制度所評估的醫療介入最為廣泛, 分為以下四大類 :(1) 藥物及疫苗 : 由 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee( 以下簡稱 PBAC) 進行評值, 建議 PBS 與 National Immunisation Program 的收載品項 (2) 醫療服務與醫材 : 由 Medical Services Advisory Committee( 以下簡稱 MSAC) 進行評值, 建議 Medical Benefits Scheme( 以下簡稱 MBS) 的給付範圍 (3) 醫療諮詢 : 由 MBS Quality Framework 進行評值, 建議 MBS 的給付範圍 (4) 植體 : 由 Prostheses List Advisory Committee( 以下簡稱 PLAC) 進行評值, 建議 Prostheses List 的收載項目 在藥品申請 PBS 收載的部份, 其評估作業係委託外部專業團體 (evaluation RegMed 2011 Vol

23 groups) 進行審查, 提供相關建議給 PBAC 的 Economics Subcommittee( 以下簡稱 ESC), 而 PBAC 是根據 ESC 與 Drug Utilisation Subcommittee 的意見形成收載建議 ; 最後, 建議收載的藥品另委由 PB Pricing Authority 與廠商議價, 再由 Department of Health and Aging(DoHA) 頒布實施 對照我國 HTA 制度, 兩者均是由委員會提出收載建議 ( 我國藥事小組委員會 ; 澳洲 PBAC), 再由衛生主管機關決定最終的收載規定 ( 我國 BNHI; 澳洲 DoHA); 惟我國藥事小組同時提供給付藥價的建議, 而澳洲則是另委由 PB Pricing Authority 提供藥價建議 就我國 HTA 制度發展的進程來看, 澳洲 HTA 經驗最值得學習的特色是涵蓋的健康介入最為完整 : 首先, 在醫療技術 處置 診斷檢查等各項醫療服務, 自 2010 年起已陸續採行 HTA 程序 : 委託外部專業團體執行評估, 包括以系統性文獻回顧評估療效 成本效益與預算衝擊, 耗時約 18 個月 ; 最後再由 MSAC 或 MBS Quality Framework 提供收載建議, 評估與評值共歷時 19 到 48 個月 其次, 針對已獲 MBS 收載醫療服務所需的植體等醫療器材, 則由 PLAC 評估療效並提出收載建議 韓國 : 藥物給付政策劇烈變革,HTA 制度快速導入 最後, 由韓國學者 Bong-Min Yang 教授介紹韓國近年來 HTA 制度的變革與執行經驗 韓國的健康照護體系也是以全民健康保險為基礎, 與亞洲各國同樣面臨藥費比例高且急劇增加的財務壓力, 因此 2007 年頒布 Drug Expenditure Rationalization Plan( 以下簡稱 DERP), 將藥物收載目錄改為正面表列, 並由 National Health Insurance Corporation( 以下簡稱 NHIC) 執行收載藥品訂價, 同時回顧已獲給付藥品之成本效益 目前韓國的藥品收載程序, 係由 Health Insurance Review and Assessment service( 以下簡稱 HIRA) 評估臨床療效 藥物經濟學 其他國家收載狀況 臨床指引 預算衝擊等資料, 再由 HIRA 的 Drug Reimbursement Evaluation Committee 形成收載建議 ; 建議收載的藥品由 NHIC 提供藥價建議, 最後由 Ministry of Health and Welfare( 以下簡稱 MOHW) 頒布實施, 整個程序約耗時 270 天 回顧 DERP 實施後, 約有 25% 的藥品申請未獲收載, 其中八成的案件係因為缺乏成本效益證據, 足以窺見 CEA 在韓國藥品收載政策的重要性 ; 不過講者也提出 CEA 並非 HTA 程序中唯一的考量, 必須同時兼顧社會 倫理等面向 其次, 目前韓國也開始實施價量協議 (price-volume arrangement) 以控制藥費, 然整體 HTA 制度的主要目的是輔助提升醫療資源的分配效率, 而非藥費控制 RegMed 2011 Vol

24 結語 回顧本次會議所學, 雖然各國的健康照護體系與政策有所差異, 但是各國 的 HTA 制度仍不斷地調整與成長 將各國經驗回饋至我國現行政策, 配合全民 健康保險法修法 1,2 ( 俗稱二代健保 ), 短期目標是擴張 HTA 功能到醫療服務之給 付收載建議, 同時廣納決策利害關係人之參與決策或提供意見 ; 而我國 HTA 制 度的長期發展, 則可以英國 Michael Drummond 教授等人所提出發展 HTA 的 15 點原則 ( 詳如表二 ) 為圭臬, 逐步調整並發展適用於我國的制度, 以協助提升 醫療資源的分配效率 促進全民健康 表二 : 發展 HTA 制度的 15 點原則 15 Principles of HTA HTA 制度的結構 1 HTA 制度的目標與範圍應該有外顯的明確定義, 且名符其實 2 HTA 運作應避免偏誤, 並確保資訊透明 3 HTA 應將所有相關的健康介入納入評估 4 存在一個明確制度以排序 HTA 各項工作的優先順序 HTA 執行方法 5 HTA 應採取適當方式以評估介入的成本與效益 6 HTA 應廣納各項證據與實證結果 7 HTA 應採用社會觀點進行評估 8 HTA 應定義並估計決策相關的不確定性 9 HTA 應考量並描述外推性 (generalizability) 與可轉移性 (transferability) 的議題 HTA 執行流程 10 HTA 應主動廣納所有利害關係人之參與 11 HTA 應主動尋求所有可得的證據與資料 12 應監控 評估 HTA 之研究結果是否落實到政策實施或臨床照護 HTA 在政策制定的應用 13 HTA 應及時 14 應採適當方式與所有決策制定者溝通 HTA 之研究結果 15 HTA 之研究結果與政策制定流程的連結, 需要透明且明確定義 [Source] Drummond MF, Schwartz JS, Jonsson B, et al. Key principles for the improved conduct of health technology assessments for resource allocation decisions. Int J Technol Assess Health Care. 2008;24: 全民健康保險法 ( 修正日期 100 年 6 月 29 日 ) 第五章保險給付, 第 41 條 醫療服務給付項目及支付標準, 由保險人與相關機關 專家學者 被保險人 雇主及保險醫事服務提供者等代表共同擬訂, 報主管機關核定發布 藥物給付項目及支付標準, 由保險人與相關機關 專家學者 被保險人 雇主 保險醫事服務提供者等代表共同擬訂, 並得邀請藥物提供者及相關專家 病友等團體代表表示意見, 報主管機關核定發布 ( 略 ) 於保險人辦理醫療科技評估時, 其結果並應於擬訂前公開 2 承上, 第 42 條 前項醫療服務給付項目及支付標準之訂定, 保險人得先辦理醫療科技評估, 並應考量人體健康 醫療倫理 醫療成本效益及本保險財務 ; 藥物給付項目及支付標準之訂定, 亦同 RegMed 2011 Vol

25 ICH Q11:Development and Manufacture of Drug Substances 的主要內容與精神 梁丕偉 國際藥品法規協和會 (International Conference on Harmonization, ICH) 在 2011 年 5 月發佈 ICH Q11: 原料藥的開發和生產 ( 化學產品和生物產品 ) (Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)) 文件 從標題上可以看出,ICH Q11 主要是針對原料藥主成分 API 的開發和生產, 並且提出了 CTD 檔案中需要提供哪些內容 此外, 提供對於在 ICH Q8( 藥物開發 ) Q9( 品質風險管理 ) 和 Q10( 藥物品質系統 ) 中提到的關於原料藥開發和生產的原則和理念做進一步的說明 ICH Q11 主要內容涵蓋了 :(1) 物料特性及製程參數對於原料藥 (drug substance) 關鍵品質屬性 (Critical Quality Attributes 簡稱為 CQAs) 的聯結 (2) 使用品質風險管理方式以支持製程參數對藥物生命週期 (lifecycle) 的管理 (3) 生物產品單元操作的設計空間 (Design Space) (4) 選擇合適的起始物料 (5) 選擇 CQA 的管控因素概述, 傳統藥物的開發方式中, 參數和操作範圍通常經過證明製程的可重複性來得到 ; 在新的製程管控中, 會運用風險工具和經驗來選擇 CQA 並建立設計空間 在本指導原則中, 用術語 傳統方法 和 改進方法 來區別兩種可能不同的原料藥開發方法 在傳統方法中, 製程參數的設定點及操作範圍是經過確認好的, 典型的原料藥的控制策略是證明製程的可重複性以及測試產品是否符合已建立好的可接受的規格標準 在改進方法中, 風險管理和更廣泛的科學知識被用來選擇可能影響關鍵品質屬性的製程參數和單元操作, 並且在進一步研究中對其評估, 以建立在整個原料藥生命週期中都可應用的設計空間和控制策略 如 ICH Q8 中製劑產品一樣, 對原料藥及其生產製程的更多的理解可以成為建造一個更具有彈性空間的藥政法規管理方法 法規的彈性程度通常取決於 為了申請產品上市而提供的資料中, 其相關科學知識的程度 可以使用傳統的方法或者改進的方法或者同時使用兩種方法來開發原料藥 資料來源 :ICH Q11:Development and Manufacture of Drug Substances, Current Step 2 version ( ) RegMed 2011 Vol

26 歐盟 EMA 於 2011 年 7 月建議增加新的禁忌和警告, 以減少 pioglitazone 造成膀胱癌小幅增加的風險 張櫻馨 歐盟 (CHMP) 委員已在七月完成含有 pioglitazone 降糖藥物和其膀胱癌發生的審查, 證實這些藥物對某些病人與第 2 型糖尿病患仍然是一個有效的治療方法, 但患者服用這些藥物有一個小幅增加膀胱癌的風險 然而,CHMP 得出結論指出能夠經由適當病人的選擇和排除而降低小幅風險的增加, 包括要求定期審查個別病人治療的療效和安全性 現患或曾患有膀胱癌之患者, 以及有不明血尿的病人, 不宜使用含有這些藥物的處方 在使用 pioglitazone 治療前應先評估膀胱癌的危險因子, 鑑於與年齡相關的風險, 應慎重考慮中老年人於治療起始之前及治療過程中, 這兩者在利益和風險之間的平衡 醫師處方在 pioglitazone 治療的患者在三至六個月後 ( 並定期之後 ) 應以重新檢討, 以確保只有得到足夠利益的病人才能繼續服用 CHMP 從臨床前研究 臨床研究 流行病學研究和自發性報告之所有可用數據, 來加以審查膀胱癌的發生, 並參考科學諮詢小組 (Scientific Advisory Group on Diabetes/Endocrinology) 的意見 CHMP 發現使用 pioglitazone 有小幅增加膀胱癌的風險 由最近流行病學研究 ( 北加州 Kaiser Permanente 的世代研究 法國 CNAMTS 世代研究 GPRD 病例對照研究 ) 的數據指出, 糖尿病患者以 pioglitazone 治療會有小幅增加膀胱癌的風險 ( 相對危險度從 ), 特別是在患者接受較長時間治療和最高的累積劑量 此外, 隨機對照臨床研究的 meta-analysis 分析中, 短期治療的可能風險不能被排除在外, 因為有 0.15% 的患者服用 pioglitazone 得到膀胱癌, 而 0.07% 未服用 pioglitazone 的患者得到膀胱癌 與 SAG 建議一致,CHMP 歸納結論說明部分不能從其他治療方法得到照護的患者將可從 pioglitazone 治療中受益 醫師應慎重選擇患者並監測治療反應 CHMP 認為以 pioglitazone 治療的糖尿病患者, 其膀胱癌的類型 演變和嚴重程度與不以 pioglitazone 治療相比, 有必要作進一步分析 目前尚不清楚其影響為一個早期的或是長時間使用 / 高累積劑量的風險 因此 CHMP 要求上市許可持有者應進行全歐洲的流行病學研究, 用以告知風險最小化的措施之證據基礎 資料來源 : EMA European Medicines Agency recommends new contra-indications and warnings for pioglitazone to reduce small increased risk of bladder cancer ( ) RegMed 2011 Vol

27 美國 FDA 515 計畫倡議 515 Program Initiative : 重新分類 preamendments 第三等級 510(k)s 陳佳燕 美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 管理醫療器材係依 據其風險等級由低至高分為三類 (Class I Class II 或 Class III) 第一等級 (Class I) 和第二等級 (Class II) 之醫療器材通常是低或中度風險, 上市申請查驗登記途徑 為上市前通告 (premarket notification (PMN) 或 510(K)) 第三級 (Class III) 之醫 療器材, 則因往往是高風險, 其上市申請查驗登記途徑為上市前批准 (premarket approval (PMA) FDA 的醫療器材管理始於 1976 年, 當時 FDA 將部份已上市販售之第三等級醫療器材, 通過 510(k) 計畫予以監管 ( 備註 : 這些第三等級醫療器材因此被稱為 preamendments 第三等級 510(k)s ); 由於是暫時性的權宜措施且隨著時間的推移,FDA 決定將這些第三等級醫療器材重新分類為第一等級 第二等級, 或維持在第三等級, 並要求這些醫療器材重新辦理查驗登記, 相關過程亦描述於美國 聯邦食品 藥品和化妝品法 第 515 節 (Section 515 of the Federal Food, Drug and Cosmetic Act), 多年來 FDA 並已取得相當進展, 但是截至 2009 年, 仍有 26 品項醫療器材停留在此過渡狀態等待其最後的分類 因此, 在 2009 年年底,FDA 啟動了 515 計畫倡議, 以促進這些 preamendments III 其餘的第三等級 510(k)s 之分類調整工作 最後有關 FDA 醫療器材與輻射健康中心 (CDRH) 之 CDRH 行動計畫 -510(k) 和科學, 其目的是促進美國的醫療器材創新以及保證美國醫療科技使用的安全性和有效性, 相關概述意見 總結, 和決策, 以及建議執行與採取步驟, 請由以下網頁的訊息和科學報告連結 :CDRH Plan of Action for 510(k) and Science 資料來源 :FDA 515 Program Initiative ( ) RegMed 2011 Vol

28 遵循英國 NICE 提出之建議可有助於減少藥品浪費 吳慧敏 英國國民醫療保健制度 (National Health Service, 以下簡稱 NHS) 目前正致力於透過各種方式, 希望能在 2015 年以前透過提供更有效率的醫療服務達成節省 200 億英鎊醫療費用的目標 除了先前英國審計委員會 (Audit Commission) 所預估經由刪除無療效或臨床價值較低的治療給付可節省約 5 億英鎊的醫療支出外, 英國衛生部 (Department of Health) 亦委由 York Health Economics Consortium 及倫敦大學的藥學院針對藥品浪費 (waste medicines) 的問題進行探討, 並尋求可能的改善措施, 以進一步減少醫療的浪費 該項研究報告已於 2010 年 11 月公布, 結果指出在 NHS 的基層醫療及社區護理之處方藥品中, 每年約有價值 3 億英鎊的藥品未被使用, 也就是在基層醫療及社區護理在藥品及相關方面每支出 25 英鎊就有 1 英鎊被浪費 但研究同時指出, 其中大部份的藥品浪費其實是無可避免的, 例如由於病人病情狀況改變 ( 如提早痊癒或惡化等 ) 使得原本已處方但尚未服用的藥物不再合適 據估計, 僅有不到 1.5 億英鎊的藥品浪費是可透過具成本效益的措施來避免, 若再扣除這些改善措施本身的成本, 預估每年約只能因此節省約 50 萬英鎊 雖然能節省的醫療費用相對而言並不多, 該研究建議這些改善措施仍應該被執行, 但應將目標重心由降低浪費轉而放在改善病患的健康效益上, 因為藥品浪費的成本並不單只是財務上的, 同時還有來自因病患未被妥善治療而導致之健康效益損失 在此研究報告公布之後, 英國衛生部隨即邀集包括病人代表 醫藥專家 NHS 及業界代表等召開圓桌會議 (round table), 針對該研究結果作討論, 集思廣益找出能夠減少浪費 增進藥品使用及促進健康的下一步策略 此外, 並將成立由專家及病人代表所組成的督導小組, 訂於明年初公布其首份報告 而在改善病患之服藥順從性 (medicine adherence) 方面, 英國國家臨床卓越研究院 (National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE) 於 2009 年年初所公布的臨床指引中 (NICE clinical guideline 76) 即已對此做出了建議, 其核心概念在於如何增進病人於醫師處方決策時的參與, 而該份臨床指引所作之建議在這一系列的研究與討論中, 更顯其重要性 詳細內容請參考資料來源 資料來源 : 1. Nice advice could help in drive to cut medicines wastage ( ) 2. NHS could save 500 milion by cutting out ineffective treatments ( ) 3. NICE clinical guideline 76: Medicines adherence Involving patients in decisions about prescribed medicines and supporting adherence ( ) RegMed 2011 Vol

29 4. York Health Economics Consortium & School of Pharmacy, University of London. Evaluation of the scale, causes and costs of waste medicines ( ) 5. Making best use of medicines: Report of a Department of Health roundtable event hosted by the King s Fund ( ) 行政院衛生署 TFDA 於 2011 年 8 月公告 行政院衛生署食品藥物管理局藥品專業諮詢輔導要點 編輯委員 行政院衛生署食品藥物管理局 (TFDA) 為協助我國製藥產業之發展, 對國內準備上市或研發中之新藥 ( 含生物藥品 ) 進行輔導, 特訂定本諮詢輔導要點, 並自 2011 年 8 月 2 日公告日即日生效 藥品專案諮詢輔導目標, 旨在協助專案達到研發各階段之里程碑 : 例如 First-in-Human 進入下一期臨床試驗 進入 Phase III 樞紐性試驗 申請查驗登記 取得藥證許可 技轉 獲得國外法規單位核准執行臨床試驗 獲得生計獎章等 案件申請依研發進度分為兩類, 即一般輔導案件與積極輔導案件 TFDA 將就產品的 創新程度 貢獻程度 早收程度 與 滿足法規程度 四項評估指標對申請案件進行評選 ; 詳細之輔導要點流程圖與案件申請表請參考資料來源 資料來源 : 行政院衛生署食品藥物管理局藥品專案諮詢輔導要點.pdf RegMed 2011 Vol

30 查驗登記用 IND 核准執行案件 (100 年 7 月 ) 董淑敏 廠商名稱 DOH 發文 藥品名稱 試驗計畫名稱 台灣百靈佳殷格翰股份有限公司 2011/06/30 BI 針對末期實體癌症病患進行之 BI 第一期劑量調升試驗 : 對顯現臨床助益功效之病患持續用藥 ( 每週靜脈輸注一次 ) 台灣百靈佳殷格 2011/06/30 Linagliptin / 一項隨機分派 雙盲 平行組別的試 翰股份有限公司 Pioglitazone 驗 : 針對飲食控制與運動皆無法有效控制血糖的第二型糖尿病患者, 先以 linagliptin 5 毫克 + pioglitazone 15 毫克 30 毫克或 45 毫克之初始併用治療或者以 pioglitazone (15 毫克 30 毫克或 45 毫克 ) 或 linagliptin 5 毫克之單一治療, 每日一次治療 30 週 ; 接著以 linagliptin 5 毫克 +pioglitazone30 或 45 毫克或者以 pioglitazone30 或 45 毫克或 linagliptin 5 毫克之單一治療, 以盲性方式治療 54 週, 比較上述各療法的療效與安全性 台灣百靈佳殷格翰股份有限公司 2011/06/30 Volasertib (BI 6727) 第 II/III 期 隨機分配 開放性試驗, 於目前無有效療法之復發性或難治型急性骨髓性白血病成人病患中, 以靜脈輸注 volasertib 併用皮下注射 cytarabine 或是使用試驗主持人選定之抗白血病治療, 比較兩者的療效和安全性 (POLO-AML 1) 美商亞培股份有限公司台灣分公司 2011/06/30 ABT-627 RADAR: Reducing Residual Albuminuria in Subjects with Diabetes and Nephro- Pathy with Atrasentan-A Phase2b, Prospective,Randomized,Double-Blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate Safety and Efficacy. RegMed 2011 Vol

31 德英生物科技股份有限公司委託晉加股份有限公司 GlaxoSmithKlineR &D, Ltd. 委託百瑞精鼎國際股份有限公司 UCB Japan Co. Ltd. 委託百瑞精鼎國際股份有限公司 ALCON Research Ltd. 委託昆泰股份有限公司 ALCON Research Ltd. 委託昆泰股份有限公司 2011/07/25 SR-T100 隨機 雙盲 平行 賦形劑對照之第三期臨床試驗, 評估外用 SR-T100 凝膠於治療日光角化症患者之療效及安全性 2011/07/07 Fluticasone 一項臨床結果試驗, 針對患有中度慢性 Furoate/ 阻塞性肺部疾病 (COPD) 及心血管疾病 Vilanterol 病史或風險增加的受試者, 比較 Inhalation Fluticasone Furoate/ Vilanterol Powder Inhalation Powder 100/25mcg 與安慰劑 100/25mcg 對於存活率的影響 2011/07/22 Olokizumab A randomized, double-blind, placebo- (CDP6038) controlled, dose ranging study to evaluate the efficacy and safety of CDP6038 administered subcutaneously for 12 weeks to subjects with active rheumatoid arthritis having previously failed TNF blocker therapy (Phase2) 2011/07/18 Brinzolamide Safety and IOP-Lowering Efficacy of 10 mg Brinzolamide 10mg/mL/Brimonidine /ml/brimoni 2mg/mL Fixed Combination Eye Drops, dine 2mg/mL Suspension compared to Brinzolamide 10 Fixed mg/ml Eye Drops, Suspension and Combination Brimonidine 2mg/mL Eye Drops, Eye Drops, Solution in Patients with Open-Angle Suspension Glaucoma or Ocular Hypertension. 2011/07/19 Brinzolamide Efficacy and Safety of Brinzolamide mg /ml / mg/ml/brimonidine 2mg/mL Eye Brimonidine2 Drops, Suspension Compared to mg/ml Fixed Brinzolamide 10mg/mL EyeDrops, Combination Suspension plus Brimonidine 2mg/mL Eye Drops, Eye Drops, Solution in Patients with Suspension Open-Angle Glaucoma or Ocular Hypertension RegMed 2011 Vol

32 昆泰股份有限公司台灣必治妥施貴寶股份有限公司 BioMarin PharmaceuticalIn c. 委託新加坡商愛恩希科技股份有限公司台灣分公司 BIAL-Portela & Cª, SA 委託台灣法瑪特股份有限公司 2011/07/19 Tarceva Film -Coated tablets ( 得舒緩 膜衣錠 ) A randomized, double-blind, placebo- Controlled Phase III study of first-line Maintenance Tarceva vs Tarceva at the Time of disease progression in patients With advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who have not progressed Following 4 cycles of platinum-based chemotherapy. 2011/07/08 BMS 針對患有中度至重度類風濕性關節炎 且對 Methotrexate 反應不佳的受試 者, 在有 / 無併用 Methotrexate 情況下 評估 BMS 皮下注射療效與安全 性的第 2B 階段 隨機分配 多中心 雙盲 劑量範圍評估 安慰劑 / 活性對 照試驗 2011/07/25 BMN 110 一項評估黏多醣貯積症 IVA 型 ( 莫奎歐 氏症 A 型 ) 患者使用 BMN110 所得長期 療效與安全性的多中心 多國延伸研究 2011/07/19 Eslicarbazepi ESLICARBAZEPINE ACETATE (BIA 2-093) 用 ne Acetate 於難治型局部癲癇發作之兒童作為輔 助治療的療效與安全性 : 一項雙盲 隨 機分配 安慰劑對照 平行分組 多中 心臨床試驗 RegMed 2011 Vol

33 原料藥主檔案法規科學說明會 ( 北部 ) 預告 抗癌新藥臨床試驗設計法規科學訓練課程 預告 塗藥冠狀動脈血管支架技術基準業界說明會 原料藥主檔案法規科學說明會 ( 中部 ) 預告 ~ APEC Good Review Practice Workshop on Medical Products Joint the 9th Conference of APEC Network on Pharmaceutical Regulatory Science RegMed 2011 Vol