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1 中国乳腺癌临床研究年度进展 ( ) 2015) 吴炅 复旦大学附属肿瘤医院

2 乳腺癌注册临床试验数 :6948 乳腺癌临床研究

3 乳腺癌临床研究在世界范围内分布

4 乳腺癌临床研究在东亚分布

5 乳腺癌临床研究 分子亚型和分类治疗临床研究 晚期乳腺癌全身治疗临床研究 影像学和病理学评估的临床研究 乳腺癌外科治疗的临床研究

6 分子亚型和分类治疗临床研究 HER2 overexpression cluster Luminal subtype B Basal subtype Normal-like group Luminal subtype A Proc Natl Acad Sci U S A 98: , 2001

7 Luminal Normal like TNBC Claudinlow HER2- enriched Basal-like BRCA1 BRCA1

8 II 期试验 :GP 单臂在 mtnbc 中疗效 (NCT ) N=64 非盲, 单中心,II 期临床研究 岁 病理学确认为转移性三阴性乳腺癌 (ER - /PR - /HER-2 - ) 无化疗史 局部复发且无法手术切除者 肝 肾功能良好 预计生存期 3 个月 可评估 / 可测量病灶 ECOG PS 1 顺铂 (IV) 25 mg/m 2, 第 1-3 天 + 吉西他滨 (IV) 第 1 天和第 8 天 21 天为一周期, 共治疗 8 周期治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性 主要终点 :PFS 计划目标样本量 64 例, 基于以下假设 : 顺铂联合吉西他滨 PFS 优于单用顺铂 次要终点 :OS 毒性 *30 例标本 IHC 程度基底样癌的标志 Zhang J, Zhonghua Wang, et al. Int J Cancer. 2015, 136(1):

9 PFS 0.8 S 中位 PFS:7.2 个月 95%CI: OS 中位 OS:19.1 月 95%CI: 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 中位 PFS:7.2 months (95% CI, months); 中位 OS:19.1 months (95% CI, months); ORR:62.5% (95%CI, ); 基底样亚型可独立预测生存 主要 III/IV 级不良反应 : 中性粒缺 血小板下降 恶心 / 呕吐 Zhang J, Zhonghua Wang, Zhang et al. J, Int et Jal. Cancer. Int J Cancer. 2015, 136(1): in press.

10 III 期临床研究 :CBCSG 006 Main criteria: years female TNBC by local assessment No prior CT for MBC RECIST 1.1 measurable disease ECOG PS 1 GP GEM 1250 mg/m 2 D1,8 DDP 75 mg/m 2 D1 q21d GT GEM 1250 mg/m 2 D1,8 PTX 175 mg/m 2 D1 PD, 8 cycles, or unacceptable toxicity Primary endpoint:pfs Secondary endpoint:orr,os, Safety Hu X et al. 360PD. ClinicalTrials.gov: NCT Hu X C, Zhang J, Xu B H, et al. Lancet Oncology, 2015, 16(4):

11 疗效总结 Hu X C, Zhang J, Xu B H, et al. Hu Lancet X al. 360PD. Oncology, ClinicalTrials.gov: 2015, 16(4): NCT Hu X et al. 360PD. ClinicalTrials.gov: NCT

12 生存分析 mitt 中位 PFS: GP 组 7.73 个月 GT 组 6.47 个月 HR = P = Hu X C, Zhang J, Xu B H, et al. Lancet Oncology, 2015, 16(4):

13 探索性亚组分析 新辅助和辅助中 : 使用过蒽环类大于 80%, 使用过紫杉类大于 60% Hu X C, Zhang J, Xu B H, et al. Lancet Oncology, 2015, 16(4):

14 阿帕替尼作为晚期三阴性乳腺癌的 II 期临床研究 Part 1:Phase IIa, 曾接受过蒽环类或紫杉类治疗 ; 三阴性 ; 复发转移性乳腺癌 ; n=25; 阿帕替尼 750mg/d 4 Weeks/cycle Part 2:Phase IIb, 多重解救治疗后, n=59; 阿帕替尼 500mg/d 4 Weeks/cycle 主要终点 :PFS; 次要终点 : 安全性 OS ORR CBR; NCT 阿帕替尼 口服 VEGFR2 TKI Xichun Hu,et al, Int J Cancer, 2014,135,

15 PFS: 3.3 months (95% CI months); OS: 10.6 months (95% CI months); ORR:10.7%; CBR: 25%; 不良反应多为轻 - 中度 : III/IV 度多在 10% 以下 : 血小板降低 粒缺 贫血 ; 手足综合征 蛋白尿 高血压 ALT 升高 ; 建议使用阿帕替尼 500mg/d 治疗复发转移性三阴性乳腺癌 Xichun Hu,et al, Int J Cancer, 2014,135,

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17 一项对中国乳腺癌女性患者内分泌治疗十年回顾 ( ) 选取全国不同地理范围内七家医院, 年 激素受体检查率为 83.8%(3529/4211), ER/PR 阳性率为 67.9%,ER 或 PR 阳性使用辅 助内分泌治疗的比例为 60% 地理分布, 居住地, 化疗及手术史均为影响内 分泌治疗的独立因素 (P<0.001) 居住在发达地区, 脑力劳动者, 有化疗及手术 病史的人群更易接受内分泌治疗 Zhou C, Zhang P, et al. Plos One, 2014, 9(7):e

18 戈舍瑞林联合依西美坦在晚期乳腺癌中的 II 期研究 Phase II, 绝经前局部晚期或复发转移性乳腺癌 ; n=44; 戈舍瑞林 3.6mg, Q4w; 依西美坦 25mg, QD; 中位 PFS:13 months (2-42 months); 中位 DOR: 8 months (2-40 months); ORR:38.6%;CBR:65.9% 最常见的 3 度不良反应 : 关节痛 (18.2%), 皮疹 (6.8%), 肌肉痛 (4.5%) Wang J, Xu BH, et al. Medicine, 2015, 94.

19 降钙素在阿那曲唑导致骨痛上的作用 鲑鱼降钙素 200IU/day+ 钙尔奇 D 600mg/day 绝经后使用辅助 AI 人群 (n=91) 钙尔奇 D 600mg/day 评估方式 : 骨痛评分, 骨密度, 血清骨钙素, 碱性磷酸酶, 钙, 磷 91 名接受阿那曲唑治疗同时有治疗导致的骨痛患者随机分组 ; 治疗持续 3 个月后进行评估 Liu P, D.Q. Yang, et al. Genetics & Molecular Research Gmr, 2014, 13(3):

20 降钙素能缓解阿那曲唑治疗导致的骨痛, 但对骨量减少无作用 Liu P, D.Q. Yang, et al. Genetics & Molecular Research Gmr, 2014, 13(3):

21 一项前瞻性 随机临床研究对比他莫昔芬对比阿那曲唑的肝毒性 绝经后早期乳腺癌 ; n=353; 随机化病例入组时间 09/ /2011; 阿那曲唑 1mg/d; n=164; 3 年随访 他莫西芬 20mg/d; n=178; 主要终点 : 肝脂肪病变 ; 次要终点 : 肝功能异常 ; 治疗失败 ; 肝脂肪病变 : 他莫西芬更易发生 ; 阿那曲唑 vs 他莫西芬,14.6% vs 41.1%,P<0.0001; RR=0.30 (95% CI ); 肝功能异常发生率无明显差异 ; 治疗失败 : 他莫西芬更易发生 ; 阿那曲唑 vs 他莫西芬,32.6% vs 73.1%; Lin Ying, Shenming Wang, et al. Cancer Science, 2014, 105(9):

22

23 Ki67 指数是 HER2 阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药后拉帕替尼治疗的预后因子 回顾性研究 既往使用过赫赛汀失败的患者 56 名, 均使用卡培他滨 + 拉帕替尼 Ki67 指数和肝转移是独立预后因子 曲妥珠单抗有效时间 肝转移 转移灶数量预测拉帕替尼疗效 Ki67 小于 40% 的患者比 Ki67 大于 40% 的患者,PFS 的相对危险度降低 59% Li Bian, Ze-fei Jiang, et al. Cancer Biology & Therapy 15:4,

24

25 甲减是法米替尼 ( 一种新型 VEGFR-2 抑制剂 ) 在 MBC 应用的潜在指标 首要研究终点为客观缓解率 (ORR) 每四周评估甲状腺功能 28 名患者入组本研究,ORR=14.3% 最常见的 3-4 度不良反应为手足综合征 蛋白尿 高血压 TSH 升高的患者 PFS 时间比 TSH 不升高者 PFS 时间显著延长 (107 天 vs 53 天,P=.002) Cao J, Hu XC, et al. Cancer Chemotherapy & Pharmacology, 2014, 74(2):

26 肿瘤退缩的 9 名患者在疾病进展时大多表现为 TSH 的突然升高或正常化 TSH 升高 (>4.94mIU/L) 组比未升高组 PFS 时间显著延长 Cao J, Hu XC, et al. Cancer Chemotherapy & Pharmacology, 2014, 74(2):

27 蒽环紫衫类耐药后使用 S1 治疗 MBC 的 II 期多中心临床研究 评估 S1 作为 MBC 二线化疗方案的 有效性和安全性 7 家中心, 首要研究终点 PFS 33 名患者入组本研究,PFS= 个 月,RR=33.3%, 疾病控制率 =72.7% 4 名患者出现 3 度不良反应 ( 高胆红 素血症, 呕吐, 厌食症 ), 无 4 度不 良反应 Yuan P, Xu BH, et al. International Journal of Clinical & Experimental Medicine, 2015, 8:

28 口服足叶乙苷在蒽环紫衫治疗后 MBC 的 II 期试验 Phase II, 多中心, 单臂临床研究经治转移性乳腺癌 ; n=75; 足叶乙苷 60mg/m2/d 服用 d1-d10,q3w 临床获益率 (CBR):21.3%; 中位 PFS: 4.5 months ( months); 最常见的 3-4 度不良反应 : 白细胞减少 (13.3%), 中性粒细胞减少 (17.9%%), 呕吐 (2.6%), 脱发 (1.3%) Yuan P, Xu BH, et al. Medicine, 2015, 94(Issue).

29 非内脏转移患者的中位 PFS 显著优于内脏转移患者 (6.5 个月 vs3.0 个月 ) Luminal 型患者的中位 PFS 显著优于非 Luminal 型 (9.7 个月 vs1.5 个月 ) 三线以上经治患者 CBR 达 13.2% Yuan P, Xu BH, et al. Medicine, 2015, 94(Issue).

30 间歇性大剂量质子泵抑制剂增强 MBC 化疗效果 评估 PPI 增强多西他赛 + 顺铂方案疗效的有效性 L-ESOM: 艾美拉唑 80mg bid;h-esom: 艾美拉唑 100mg bid 首要研究终点 :Response Rate Wang BY, Hu XC, et al. J Exp Clin Cancer Res Aug 22;34(1):85.

31 94 名患者入组本项研究 ; Response Rate:A 组为 46.9%,B 组为 71%,C 组为 64.5%; 联合 ESOM 与不联合 ESOM 组中位 TTP:9.7 个月 vs 8.7 个月 (P=0.045);OS: );OS:29 9 个月 vs 19.2 个月 (P=0.090) 三阴性乳腺癌中联合与不联合 ESOM 中位 TTP:10.7 个月 vs 5.8 个月 Wang BY, Hu XC, et al. J Exp Clin Cancer Res Aug 22;34(1):85.

32 顺铂促进白蛋白紫杉醇周疗在 MBC 中的抗肿瘤活性 评估单周白蛋白紫杉醇联合顺铂在转移性乳腺癌中疗效的单中心,II 期临床研究 ; 73 名患者入组本研究 白蛋白紫杉醇 75mg/m2 d1.d8,d15; 顺铂 75mg/m2 d1, q28d 主要研究终点 :ORR ORR 67.1%, 中位 PFS 9.8 个月, 中位 OS 26.9 个月 既往使用过紫杉类中位 OS 16.9 个月, 未使用过紫杉类未 达到统计标准 Sun S, Hu XC, et al. Int J Nanomedicine, 2014, 9(1):

33

34 高危女性行钼靶或超声筛查的多中心随机试验 年间 14 个中心共入组 例 岁乳腺癌高危中国女性 S Shen, Y Zhou, Q Sun, et al. British Journal of Cancer, DOI: /bjc

35 经过 1 年随访, 共 30 人确诊乳腺癌 : 钼靶组 5 人 (0.72 ), 超声组 11 人 (1.51 ), 联合组 14 人 (2.02 )(P=0.12) 联合组超声敏感度及诊断准确性均高于钼靶 诊断 1 例癌症, 超声 钼靶 联合组的费用分别为 $7876, $45253, $21599 中国女性高危人群的筛查中超声优于钼靶 S Shen, Y Zhou, Q Sun, et al. British Journal of Cancer, DOI: /bjc

36 MRI 及肿瘤分子标志物对乳腺癌新辅助治疗疗效评价与预测的多中心前瞻研究 北京 3 家医院的多中心研究,N=202 动态增强 MRI 评价有效和组织病理评价有效 (Miller-Payne G2-G5) 之间的 符合率为 94,55%(P<0.001) PR 阴性 Her-2 阳性及高 Ki-67 指数与新辅助治疗 pcr 显著相关 (P<0.05) 辛灵, 刘倩, 江泽飞, 刘萌华等. 中华医学杂志, 2014 年 7 月 8 日第 94 卷第 26 期.

37 术中冰冻切片病理检验的 10 年多中心研究 共入组 4211 例病例 2283 例 (54.22%) 行术中冰冻病理检验 根据 IFSE 使用目的分组,A 组以 肿瘤分级为目的,B 组以明确 SLN 转移及切缘累及为目的 不同社会经济学状态的地区的 IFSE 决策情况不同 患者受教育情况 职业 肿瘤大 小 术前体检及影像学检查均影响选择行 IFSE 的目的 Ke Wang, Xie XM, et al. World Journal of Surgical Oncology 2014, 12:225.

38 中国与高加索乳腺癌转录组学广泛相似性 对比 78 例中国上海汉族乳腺癌及 97 例意大利高加索人乳腺癌标本, 发现转录组数据高度一致 这种跨种族的转录相似性可以简化转化医学和临床实践的发展进程 相比于高加索人, 中国汉族乳腺癌中 Luminal A 型较少,IHC 及基因表达中 ER 阳性比例均较低 Xiaoyan Huang, Jiong Wu, et al. Cancer Medicine, 2015: doi: /cam4.442.

39 对表达谱数据进行分组分析, 发现中国与高加索亚组有相同的基因及 microrna 表达谱, 提示具有相同的组织分化和分子生物进程 Xiaoyan Huang, Jiong Wu, et al. Cancer Medicine, 2015: doi: /cam4.442.

40

41 乳腺恶性病变根治术方式沿革 :10 年回顾性分析 年间单中心 4211 例 入组病例中,3335 例 0-III 期 病例行全乳切除术或保乳手术 (BCS) 全乳切除率下降, BCS 率上升 术前诊断性钼靶 超声 MRI 及病理活检的使用率均上升 职业女性 高学历 未婚 年 轻及早期病理分期的患者更倾 向于选择 BCS Bailin Zhang, Xiang Wang, et al. The Oncologist 2015;20:

42 中国乳腺癌术后乳房重建现况调查报告 陈颖, 陈嘉健, 吴炅, 等. 中国乳腺癌术后乳房重建现况调查报告. 中华肿瘤杂志, 2014,36(11).

43 全乳切除手术量 : 全乳切除后乳腺重建手术量 : 1120 (4.5%) 乳房重建的时机 乳房重建的方式 陈颖, 陈嘉健, 吴炅, 等. 中国乳腺癌术后乳房重建现况调查报告. 中华肿瘤杂志, 2014,36(11).

44 并发症发生率为 18.2% 术后放疗对重建乳房的美观度有一定的影响, 化疗对重建乳房无影响或仅轻度影响 大多数医师和患者对重建乳房的美观度表示满意 陈颖, 陈嘉健, 吴炅, 等. 中国乳腺癌术后乳房重建现况调查报告. 中华肿瘤杂志, 2014,36(11).

45 中国南部 例乳腺癌重建的 15 年单中心报告 回顾性分析了 共 例患者的 例乳腺癌手术 全乳切除占 81%, 每年手术的增长速度是 16%, 保乳占 15%, 重建手术 718 例, 仅占 34% 3.4%. 自体皮瓣重建占比更大, 但是近年来假体重建率迅速增长 仅 13.2% 重建病人术后平均 月后行乳头重建 Chen Jia-jian, Wu Jiong et al. Medicine, MD-D

46 Chen Jia-jian, Wu Jiong et al. Medicine, MD-D

47 预测型 Nomogram :1-2 枚阳性 SLN 的中国乳腺癌患者中非前哨淋巴结转移情况 共收集 480 例 1-2 枚 SLN 阳性并行腋窝清扫的患者建模 (SCC-NSLN 模型 ), 独立验证组入组 481 例患者 独立预后因子包括淋巴脉管侵袭 阳性 SLN 数量 阴性 SLN 数量 SLN 转移灶大小,AUC= 当阈值为 10% 时, 验证组中假阴性率 3.54%, 阴性预测值为 94.15% Jia-ying Chen, Jiong Wu, et al. World J Surg DOI /s z.

48 乳腺癌内乳前哨淋巴结活检新型示踪技术验证研究 新型示踪技术 : 术前 3-18h 将核 素示踪剂超声引导下注射于乳晕区外周 6 点和 12 点的腺体层内, 术前 1h 行 ECT, 存在放射性活性患者行 IM-SLN 同时术前 5min 将荧光示踪剂 ( 吲哚菁绿 ) 注射于瘤周腺体, 术中使用荧光显像系统确定前哨淋巴结 162 例患者入组,110 例成功行 IM-SLN,94 例确定核素示踪剂和荧光示踪剂定位于同一 IM-SLN, 2 种示踪剂的相关性和吻合度有统计学意义 丛斌斌, 王永胜等. 中华内分泌外科杂志

49 GeneSearch TM BLN 检验替代术中 SLN 冰冻切片及细胞印片检验 GeneSearch TM 是一种检验 0.2mm 以上淋巴结转移情况的实时逆转录 PCR, 经过约 10 例样本学习后, 该方法平均 35 分钟即可完成 6 个中心共入组 479 例患者 共获得 1046 枚 SLN, 另有部分患者术中接受冰冻切片 (FS) 和细胞印片 (TIC) 检验 与术后石蜡比较, 该术中检验方法准确性 91.4%, 敏感性 87.5%, 特异性 92.9%; 敏感性与术中 FS 无差异 (84.8%,P=0.885); 显著高于 TIC(70.0%,P=0.007); 0.007); 在不同中心间结果无显著差异 Yong-sheng Wang, et al. Breast Cancer(2014)21:

50 术中 SLN 转移快速诊断方法 : 逆转录环介导等温扩增 (RT-LAMP) 在 5 家医院入组 101 例患者的 174 例 SLN 样本 这项 30 分钟可完成的术中诊断方法优化了先前的 SLN 检测方式, 在上皮特异 CK19 的基础上增加了内部控制基因 PBGD 乳腺癌特异 PIP 两个靶点, 三者的反应阈值时间分别为 16/20/20 分钟 该方法与 FDA 推荐的 BLN 检验一致性达到 95.4%(166/174), 两种方法具有一致性 (kappa=0.890,p<0.001) 与病理结果比较, 该方法敏感性 81.3%, 特异性 89.7%, 与 BLN 相应结果相似, 值得在临床实践中推广 Xiaopeng Hao,Chengze Yu et al. Virchows Arch (2015) 466:

51 乳腺癌临床研究受到广泛关注 ; 研究水平逐渐提高, 但是与庞大的患者群体不相匹 配 ; 开始注重分类治疗的研究设计, 但是缺乏创新原研 药物和技术 ; 开始注重多中心合作, 但是合作机制尚有待完善 ; 开始出现高水平研究, 希望不是昙花一现

52 谢谢

巩 雪 宿 燕 岗 潘 文 志 崔 洁 潘 翠 珍 王 蔚 柏 瑾 秦 胜 梅 葛 均 波 舒 先 红 中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2011年 1 月第 5卷第 2期 370 Ch in J C lin icins( E lectron ic Ed ition ), Jnury 15, 2011, V o.l 5, N o. 2 12例, 有效率 61% ( 43 / 70) 术前一般情况如年龄

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