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1 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 终 点 的 技 术 指 导 原 则 2007 年 5 月 美 国 FDA 发 布 2009 年 6 月 药 审 中 心 组 织 翻 译 百 健 艾 迪 艾 尔 斯 制 药 有 限 公 司 翻 译 北 核 协 会 审 核 药 审 中 心 最 终 核 准

2 目 录 I. 引 言...1 II. 背 景...1 A. 关 于 有 效 性 的 法 规 要 求...1 B. 抗 癌 药 物 审 批 终 点 的 回 顾...2 III. 关 于 终 点 的 一 般 性 考 虑...3 A. 总 生 存 期...5 B. 基 于 肿 瘤 评 价 的 终 点 无 疾 病 生 存 期 (Disease-Free Survival) 客 观 缓 解 率 (Objective Response Rate) 肿 瘤 进 展 时 间 (Time to Progression) 和 无 进 展 生 存 期 (Progression-Free Survival)....8 a. TTP 和 PFS...8 b. PFS 作 为 支 持 药 物 审 批 的 终 点...8 c. PFS 试 验 设 计 问 题...8 d. PFS 的 分 析 至 治 疗 失 败 时 间 (Time-to-Treatment Failure)...9 C. 涉 及 症 状 评 估 的 终 点 特 定 症 状 终 点 (Specific Symptom Endpoint) 症 状 数 据 (Symptom Data) 面 临 的 问 题...10 D. 生 物 标 记 物 (Biomarkers)...11 IV. 临 床 试 验 设 计 考 虑...11 A. 单 臂 试 验 (Single-Arm Studies)...11 B. 非 劣 效 性 研 究 (Studies Designed to Demonstrate Noninferiority)...11 C. 放 疗 保 护 剂 和 化 疗 保 护 剂 (Chemotherapy Protectants) 的 试 验 设 计 V. 结 论...12 附 录 1: 肿 瘤 测 量 数 据 采 集...13 附 录 2:PFS 分 析 中 需 考 虑 的 问 题...14 附 录 3:PFS 分 析 示 范 表...16

3 附 录 4: 肿 瘤 终 点 的 独 立 审 核 18

4 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 终 点 的 技 术 指 导 原 则 I. 引 言 本 指 导 原 则 是 计 划 制 定 的 肿 瘤 研 究 终 点 系 列 指 南 中 的 第 一 部 本 指 导 原 则 为 申 请 人 向 FDA 提 交 肿 瘤 临 床 试 验 终 点 提 供 了 参 考, 以 支 持 其 满 足 新 药 上 市 申 请 (NDAs) 生 物 制 品 许 可 申 请 (BLAs) 或 补 充 申 请 时 的 有 效 性 评 价 要 求 1 此 原 则 同 时 提 供 了 背 景 信 息 并 对 一 般 性 法 规 原 则 进 行 了 讨 论 本 指 导 原 则 中 讨 论 了 用 于 治 疗 已 患 癌 症 的 病 人 的 药 物 的 终 点 本 指 导 原 则 未 讨 论 用 于 预 防 或 降 低 癌 症 发 生 率 的 药 物 的 终 点 FDA 通 过 公 开 的 专 题 讨 论 会 及 在 FDA 肿 瘤 药 物 咨 询 委 员 会 (ODAC) 2 之 前 进 行 讨 论 等 程 序, 制 定 了 肿 瘤 学 终 点 指 导 原 则 后 面 每 一 个 指 导 文 件 将 集 中 讨 论 一 种 特 定 癌 症 类 型 ( 如 肺 癌 和 结 肠 癌 ) 的 终 点, 以 支 持 药 物 的 上 市 申 请 或 标 签 内 容 FDA 的 指 导 原 则, 包 括 本 指 导 文 件, 并 没 有 确 立 强 制 性 法 律 责 任, 相 反, 指 导 原 则 仅 反 映 了 当 前 FDA 对 某 一 问 题 的 考 虑, 应 该 仅 视 为 建 议, 除 非 引 用 了 明 确 的 法 规 或 法 律 要 求 FDA 指 导 原 则 中 所 用 的 应 该 (should) 意 味 着 建 议 或 推 荐, 而 非 要 求 II. 背 景 临 床 研 究 终 点 服 务 于 不 同 的 研 究 目 的 在 传 统 的 肿 瘤 药 物 的 研 发 中, 早 期 的 临 床 试 验 是 评 价 安 全 性 以 及 验 证 药 物 的 生 物 活 性, 如 肿 瘤 缩 小 后 期 的 有 效 性 研 究 通 常 评 价 药 物 是 否 能 提 供 临 床 获 益, 例 如 生 存 期 延 长 或 症 状 改 善 等 以 下 章 节 将 讨 论 有 效 性 的 一 般 性 法 规 要 求 及 其 对 抗 癌 药 物 审 批 过 程 中 终 点 的 选 择 会 产 生 什 么 影 响 后 面 的 章 节 详 细 描 述 了 这 些 终 点, 并 讨 论 了 在 不 同 的 临 床 试 验 中, 它 们 是 否 可 以 作 为 病 情 发 展 或 临 床 获 益 的 测 量 指 标 A. 关 于 有 效 性 的 法 规 要 求 对 新 药 有 效 性 的 要 求 是 以 联 邦 食 品 药 品 和 化 妆 品 法 1962 年 修 正 案 为 基 础 的 该 法 案 要 求 提 供 可 靠 证 据 证 明 药 物 的 有 效 性, 而 且 规 定 这 些 证 据 必 须 来 自 合 适 的 并 且 具 有 良 好 对 照 的 临 床 研 究 同 样, 公 众 健 康 服 务 法 也 要 求 生 1 2 本 指 导 原 则 中 所 提 到 的 药 物, 除 非 特 别 说 明, 均 包 括 人 用 药 品 和 生 物 制 品 此 文 件 可 从 下 载 1

5 物 制 品 必 须 安 全 的 符 合 纯 度 要 求 的 和 有 效 的 以 往 用 于 支 持 药 物 批 准 的 临 床 获 益 包 括 重 要 的 临 床 结 果 ( 如 生 存 期 延 长 和 症 状 改 善 ), 但 也 可 包 括 对 已 确 立 的 替 代 终 点 ( 如 血 压 和 血 清 胆 固 醇 ) 的 影 响 1992 年 公 布 的 加 速 审 批 法 令 ( 美 国 联 邦 法 规 第 21 卷 第 314 部 分 H 分 部, 以 及 美 国 联 邦 法 规 第 21 卷 第 601 部 分 E 分 部 ) 规 定, 用 于 治 疗 严 重 或 威 胁 生 命 的 疾 病 对 现 有 治 疗 有 所 改 进 或 填 补 某 种 疾 病 治 疗 空 白 的 药 物 或 生 物 制 剂 的 审 批, 可 以 采 用 其 他 终 点 据 此,FDA 可 能 同 意 采 用 能 够 合 理 预 测 临 床 获 益 ( 基 于 流 行 病 学 治 疗 学 病 理 生 理 学 或 其 他 证 据 ) 的 替 代 终 点 批 准 药 物 的 申 请 这 些 替 代 终 点 不 像 常 规 使 用 的 替 代 终 点 ( 如 心 血 管 疾 病 中 的 血 压 或 胆 固 醇 ) 是 经 过 充 分 验 证 的 如 果 药 厂 同 意 进 行 临 床 试 验 以 证 实 和 揭 示 药 物 的 实 际 临 床 获 益, 此 药 物 可 以 通 过 加 速 审 批 法 令 审 批 上 市 如 果 上 市 后 研 究 不 能 证 明 临 床 获 益, 或 者 申 请 者 在 进 行 所 要 求 的 研 究 时 没 有 恪 尽 职 守 的 话, 将 通 过 一 个 快 速 程 序 将 药 物 从 市 场 中 撤 销 在 下 文 的 讨 论 中, 常 规 审 批 表 示 在 证 明 临 床 获 益 的 基 础 上, 进 行 传 统 的 耗 时 较 长 的 药 品 审 批 途 径 而 加 速 审 批 则 与 之 不 同, 表 示 使 用 能 够 合 理 预 测 临 床 获 益 的 替 代 终 点 进 行 的 快 捷 审 批 途 径 支 持 药 物 审 批 的 关 键 证 据, 包 括 临 床 试 验 的 最 佳 数 量, 在 FDA 批 准 已 上 市 药 品 用 于 新 的 肿 瘤 治 疗 的 行 业 指 南 3 和 1997 年 的 FDA 现 代 化 法 4 中 进 行 了 讨 论 大 多 数 情 况 下,FDA 推 荐 至 少 需 有 两 个 充 分 的 且 具 有 良 好 对 照 的 临 床 试 验 某 些 情 况 下, 单 个 临 床 试 验 提 供 的 证 据 也 可 视 为 已 经 足 够 充 分 ( 如 以 下 情 况 : 一 个 多 中 心 研 究 已 提 供 了 高 度 可 信 的 有 效 的 和 论 据 充 分 的 统 计, 以 及 重 要 的 临 床 获 益 证 据, 如 对 生 存 期 的 影 响, 从 实 践 和 伦 理 学 的 角 度, 无 法 经 第 二 个 临 床 试 验 进 行 结 果 验 证 ) 如 果 药 品 已 被 批 准 用 于 某 一 恶 性 肿 瘤 的 某 个 特 定 分 期 治 疗, 那 么 在 对 此 类 肿 瘤 不 同 分 期 进 行 治 疗 时, 一 个 临 床 试 验 的 证 据 就 足 以 对 其 有 效 性 进 行 补 充 证 明 B. 抗 癌 药 物 审 批 终 点 的 回 顾 对 于 常 规 审 批, 申 请 人 需 要 展 示 临 床 获 益 的 直 接 证 据 或 临 床 获 益 替 代 终 点 的 改 善, 这 一 点 非 常 重 要 在 肿 瘤 学 中, 生 存 期 改 善 被 认 为 是 评 估 临 床 获 益 的 合 理 3 我 们 将 定 期 更 新 指 导 原 则, 以 保 证 您 拥 有 最 新 版 本 的 指 导 原 则 您 可 以 通 过 以 下 网 址 查 询 CDER 的 指 导 原 则

6 标 准 此 外, 厂 家 也 曾 采 用 其 他 的 肿 瘤 终 点 指 标 申 请 药 物 上 市 在 20 世 纪 70 年 代,FDA 通 常 以 放 射 检 查 或 体 检 等 肿 瘤 评 估 方 法 测 得 的 客 观 缓 解 率 (ORR) 为 依 据, 批 准 抗 癌 药 物 到 了 80 年 代 初 期, 经 与 肿 瘤 药 物 咨 询 委 员 会 (ODAC) 讨 论 后,FDA 认 为 抗 癌 药 物 的 审 批 应 该 基 于 更 直 接 的 临 床 获 益 证 据, 如 生 存 期 改 善 患 者 生 活 质 量 提 高 (QOL) 身 体 机 能 或 肿 瘤 相 关 症 状 减 轻 等 这 些 临 床 获 益 并 非 经 常 可 以 通 过 与 客 观 缓 解 率 或 与 其 相 关 的 方 面 进 行 预 测 在 随 后 的 十 年 里, 数 个 终 点 被 用 作 临 床 获 益 替 代 终 点 在 特 定 的 用 作 辅 助 药 物 的 情 况 下, 无 疾 病 生 存 期 (DFS) 的 改 善 就 可 以 支 持 药 物 批 准 在 这 种 情 况 下, 相 当 比 例 的 病 人 在 肿 瘤 复 发 时 伴 有 肿 瘤 症 状 在 白 血 病 中, 因 为 完 全 缓 解 与 减 少 感 染 出 血 和 血 制 品 的 支 持 疗 法 有 关, 所 以 持 续 完 全 缓 解 被 认 为 是 一 个 可 以 接 受 的 临 床 获 益 终 点 同 时, 对 于 某 些 实 体 肿 瘤, 已 经 证 实 的 较 高 ORR 可 以 支 持 常 规 审 批, 但 是 在 最 终 审 批 决 策 中, 还 需 要 考 虑 缓 解 应 答 持 续 时 间 肿 瘤 相 关 症 状 缓 解 及 药 物 毒 性 (O Shaughnessy 和 Wittes 等 人,1991; 抗 癌 药 物 在 临 床 试 验 中 的 安 全 性 和 疗 效 评 论, J Clin Oncol 9: ) 例 如, 乳 腺 癌 激 素 治 疗 药 物 的 随 机 研 究 使 用 ORR 作 为 支 持 常 规 审 批 的 终 点 在 多 种 临 床 条 件 下, 肿 瘤 相 关 症 状 的 缓 解 ORR 的 提 高 及 充 分 的 缓 解 期 可 联 合 支 持 药 物 的 常 规 审 批 快 速 审 批 的 替 代 终 点 必 须 能 够 合 理 预 测 临 床 获 益 ( 美 国 联 邦 法 规 第 21 卷 第 314 部 分 H 分 部, 以 及 美 国 联 邦 法 规 第 21 卷 第 601 部 分 E 节 ) 这 些 药 物 必 须 提 供 比 现 有 治 疗 更 好 的 临 床 获 益 ( 美 国 联 邦 法 规 第 21 卷 第 314 部 分 H 节, 以 及 美 国 联 邦 法 规 第 21 卷 第 601 部 分 E 节 ) 5 ORR 已 成 为 支 持 加 速 审 批 的 最 常 使 用 的 替 代 终 点 由 于 客 观 缓 解 率 可 直 接 归 因 于 药 效, 对 于 在 当 前 没 有 治 疗 方 法 的 难 治 性 肿 瘤 患 者 中 所 进 行 的 单 臂 研 究 可 以 准 确 评 价 客 观 缓 解 率 ; 所 以 肿 瘤 缓 解 被 肿 瘤 学 家 广 泛 接 受, 在 肿 瘤 治 疗 中 起 着 指 导 作 用 III. 关 于 终 点 的 一 般 性 考 虑 本 节 回 顾 了 抗 癌 药 物 研 发 中 的 一 般 性 问 题 对 常 用 的 肿 瘤 终 点 进 行 了 探 讨, 并 对 采 用 了 这 些 终 点 的 肿 瘤 临 床 试 验 设 计 中 的 相 关 问 题 进 行 了 讨 论 ( 未 来 的 指 导 文 件 将 根 据 特 定 的 适 应 证 终 点, 对 这 些 问 题 进 行 更 深 入 的 探 讨 ) 本 节 中 将 讨 论 的 终 点 包 括 总 生 存 期 基 于 肿 瘤 评 价 的 终 点 ( 如 无 疾 病 生 存 期 (DFS) ORR 完 全 缓 解 至 肿 瘤 进 展 时 间 (TTP) 无 进 展 生 存 期 (PFS)) 和 基 于 症 状 评 价 的 终 点 5 见 现 有 疗 法 的 行 业 指 南 ( 3

7 抗 癌 药 物 审 批 所 用 的 重 要 终 点 比 较 见 表 1 与 有 效 性 终 点 相 应 的 分 析 有 关 诸 多 问 题 已 在 ICH E9: 临 床 试 验 的 统 计 原 则 中 进 行 了 说 明 表 1. 抗 癌 药 物 重 要 审 批 终 点 的 比 较 终 点 法 规 证 据 研 究 设 计 优 点 缺 点 总 生 存 期 常 规 审 批 中 的 临 床 获 益 需 随 机 研 究 不 需 盲 法 广 为 接 受 的 临 床 获 益 直 接 衡 量 方 法 易 于 测 量 可 能 需 要 大 型 研 究 易 受 交 叉 治 疗 和 后 续 治 疗 的 影 响 可 精 确 测 量 包 括 非 癌 症 死 亡 症 状 终 点 ( 患 者 报 告 的 结 果 ) 常 规 审 批 中 的 临 床 获 益 随 机 盲 法 研 究 直 接 临 床 获 益 的 患 者 感 受 盲 法 通 常 难 以 进 行 数 据 丢 失 和 不 完 整 情 况 较 普 遍 小 变 化 的 临 床 意 义 不 清 楚 多 元 分 析 缺 乏 经 过 验 证 的 测 量 工 具 无 疾 病 生 存 期 加 速 审 批 或 常 规 审 批 中 的 替 代 终 点 * 需 随 机 研 究 首 选 盲 法 研 究 推 荐 进 行 盲 法 审 查 与 生 存 研 究 相 比 所 需 病 例 少 并 且 所 需 的 随 访 时 间 短 并 非 所 有 情 况 下 在 统 计 学 上 都 是 有 效 的 生 存 期 替 代 指 标 非 精 确 测 量, 存 在 评 价 偏 倚, 特 别 是 在 开 放 性 研 究 中 不 同 研 究 存 在 不 同 定 义 续 表 1. 续 终 点 法 规 证 据 研 究 设 计 优 点 缺 点 客 观 缓 解 率 加 速 审 批 或 常 规 审 批 中 的 替 代 终 点 * 可 用 单 臂 或 随 机 研 究 比 较 性 研 究 中 首 选 盲 法 推 荐 进 行 盲 法 审 查 可 在 单 臂 研 究 中 评 价 与 生 存 研 究 相 比, 可 较 早 并 且 在 研 究 规 模 较 小 的 研 究 中 评 价 有 效 性 归 因 于 药 物, 而 非 疾 病 的 自 然 进 程 不 是 临 床 获 益 的 直 接 测 量 不 是 对 药 物 活 性 的 综 合 测 量 受 益 仅 局 限 于 患 者 亚 组 完 全 缓 解 率 加 速 审 批 或 常 规 审 批 中 的 可 用 单 臂 或 随 机 研 可 在 单 臂 研 究 中 评 价 持 续 完 全 缓 解 可 表 明 并 非 全 部 病 例 获 益 的 直 接 测 量 4

8 替 代 终 点 * 究 比 较 性 研 究 中 首 选 盲 法 临 床 获 益 与 生 存 研 究 相 比, 可 较 早 并 且 在 研 究 规 模 较 小 的 研 究 中 评 价 不 是 对 药 物 活 性 的 综 合 测 量 受 益 仅 局 限 于 患 者 亚 组 推 荐 进 行 盲 法 审 查 无 进 展 生 存 期,( 包 括 全 部 死 亡 病 例 ), 或 至 肿 瘤 进 展 时 间 ( 进 展 之 前 发 生 死 亡 病 例 被 撤 出 (censored)) 加 速 审 批 或 常 规 审 批 中 的 替 代 终 点 * 随 机 研 究 首 选 盲 法 推 荐 进 行 盲 法 审 查 与 生 存 研 究 相 比 所 需 病 例 少 并 且 所 需 的 随 访 时 间 短 包 括 对 稳 定 疾 病 的 测 定 不 受 交 叉 治 疗 和 后 续 治 疗 的 影 响 通 常 基 于 客 观 定 量 评 估 不 是 所 有 情 况 下 在 统 计 学 上 都 是 有 效 的 生 存 替 代 指 标 非 精 确 测 量, 受 试 者 的 评 价 存 在 偏 倚, 特 别 是 在 开 放 性 研 究 中 在 不 同 研 究 中 存 在 不 同 定 义 需 频 繁 进 行 影 像 学 和 其 他 评 估 包 括 各 治 疗 组 之 间 评 估 的 时 间 平 衡 * 是 否 适 合 作 为 加 速 审 批 或 常 规 审 批 中 的 有 效 替 代 终 点 高 度 依 赖 于 其 他 因 素, 如 疗 效 强 弱 疗 效 持 续 时 间 及 其 他 现 有 治 疗 的 临 床 获 益 等 详 见 正 文 A. 总 生 存 期 总 生 存 期 定 义 为 从 随 机 化 到 因 各 种 原 因 死 亡 的 时 间, 且 是 按 拟 定 治 疗 的 人 群 计 算 生 存 期 是 最 可 靠 的 癌 症 终 点, 当 研 究 能 充 分 评 价 生 存 期 时, 它 通 常 是 首 选 终 点 这 个 终 点 精 确 可 测, 并 有 死 亡 日 期 提 供 依 据 在 终 点 评 估 时 不 会 出 现 偏 倚 建 议 对 生 存 期 改 善 进 行 分 析, 作 为 评 估 临 床 获 益 的 风 险 - 效 益 分 析 总 生 存 期 应 在 随 机 对 照 研 究 中 评 价 历 史 性 研 究 中 关 于 时 间 依 赖 性 终 点 ( 例 如 总 生 存 期 PFS) 的 数 据 极 少 可 信 历 史 性 对 照 组 和 目 前 治 疗 组 间 除 使 用 药 物 治 疗 不 同 外, 其 他 因 素 的 差 异 还 包 括 病 例 的 选 择 影 像 技 术 或 支 持 治 疗 的 改 善, 都 将 导 致 结 果 出 现 显 著 差 别 随 机 化 研 究 通 过 进 行 直 接 结 果 的 比 较, 从 而 将 这 些 差 别 最 小 化 如 果 药 物 的 毒 性 可 以 接 受, 总 生 存 期 显 著 的 改 善 可 视 为 有 临 床 意 义, 通 常 也 能 支 持 新 药 的 批 准 实 施 和 分 析 生 存 期 研 究 中 存 在 的 困 难 包 括 大 型 试 验 随 访 期 较 长, 以 及 随 后 的 癌 症 治 疗 可 能 会 混 淆 生 存 期 的 分 析 B. 基 于 肿 瘤 测 量 的 终 点 5

9 在 本 节, 我 们 将 讨 论 几 种 基 于 肿 瘤 测 量 的 终 点 这 些 终 点 包 括 无 疾 病 生 存 期 (DFS) 客 观 缓 解 率 (ORR) 至 肿 瘤 进 展 时 间 (TTP) 无 进 展 生 存 期 (PFS) 和 至 治 疗 失 败 时 间 (TTF) 所 有 时 间 依 赖 性 终 点 的 数 据 收 集 和 处 理 均 基 于 间 接 的 评 价 计 算 或 估 算 ( 如 肿 瘤 的 测 量 ) 关 于 无 进 展 生 存 期 数 据 收 集 和 分 析 的 讨 论, 本 指 导 原 则 的 附 录 3 以 表 格 形 式 进 行 了 补 充 肿 瘤 测 量 终 点 的 选 择 应 包 括 两 项 判 断 : 首 先, 应 当 明 确 终 点 是 支 持 加 速 审 批 或 是 常 规 审 批 其 次, 应 针 对 终 点 在 肿 瘤 终 点 评 价 中 的 不 确 定 性 和 偏 倚 进 行 评 估 药 物 申 请 时 如 果 采 用 基 于 肿 瘤 测 量 的 终 点 作 为 有 效 性 的 唯 一 证 据, 那 么 通 常 应 提 供 来 自 第 二 个 试 验 得 到 的 确 凿 证 据 在 不 同 的 肿 瘤 试 验 中, 肿 瘤 测 量 的 精 确 性 相 差 甚 远 如 果 肿 瘤 没 有 明 确 边 缘 ( 例 如 恶 性 间 皮 瘤 胰 腺 癌 和 脑 瘤 ), 使 用 肿 瘤 测 量 方 法 获 得 的 缓 解 率 可 能 是 不 精 确 的 如 果 主 要 研 究 终 点 是 基 于 肿 瘤 测 量 ( 如 PFS 或 ORR), 通 常 应 由 对 研 究 治 疗 分 配 处 于 盲 态 的 中 心 审 核 人 验 证 终 点 评 价 ( 见 附 录 4) 如 果 试 验 本 身 未 设 盲 时, 该 测 量 特 别 重 要 FDA 可 能 会 抽 查 部 分 资 料 进 行 监 察 以 核 实 中 心 审 阅 程 序 其 他 关 于 资 料 收 集 的 细 节 见 附 录 1 当 随 机 研 究 采 用 盲 法 ( 除 非 发 生 不 良 事 件 使 得 研 究 实 际 上 已 被 揭 盲 ) 或 者 在 大 型 随 机 研 究 中 效 应 值 强 大, 并 且 敏 感 性 分 析 证 明 未 发 现 观 察 者 的 偏 倚 ( 尤 其 是 针 对 DFS), 肿 瘤 终 点 评 价 ( 尤 其 是 PFS 或 DFS) 可 不 需 要 进 行 集 中 独 立 审 核 1. 无 疾 病 生 存 期 无 疾 病 生 存 期 (DFS) 通 常 定 义 为 患 者 从 随 机 分 组 到 肿 瘤 复 发 或 由 任 意 原 因 引 起 死 亡 的 时 间 该 终 点 最 常 用 于 根 治 性 手 术 或 放 疗 后 的 辅 助 治 疗 当 大 部 分 患 者 化 疗 后 达 到 完 全 缓 解 时,DFS 也 可 以 作 为 一 个 重 要 终 点 尽 管 在 大 多 数 辅 助 治 疗 的 情 况 下, 总 生 存 期 是 一 个 传 统 的 终 点, 但 是 当 生 存 期 延 长 而 使 得 生 存 期 终 点 不 现 实 的 情 况 下,DFS 可 以 作 为 一 个 重 要 的 终 点 DFS 已 经 成 为 乳 腺 癌 辅 助 性 激 素 治 疗 结 肠 癌 辅 助 治 疗 以 及 乳 腺 癌 的 辅 助 性 细 胞 毒 治 疗 的 主 要 审 批 基 础 与 标 准 细 胞 毒 性 治 疗 相 比, 激 素 疗 法 所 产 生 的 副 作 用 最 小, 并 因 此 能 提 供 有 利 的 风 险 - 效 益 关 系 无 疾 病 生 存 期 可 以 是 临 床 获 益 的 替 代 终 点 或 者 可 以 为 临 床 获 益 提 供 直 接 证 据 这 一 决 定 取 决 于 疗 效 大 小 风 险 - 效 益 关 系 以 及 疾 病 情 况 然 而, 在 已 经 确 定 疾 病 生 存 期 获 益 的 情 况 下, 不 太 可 能 将 DFS 作 为 临 床 获 益 2003 年 12 月,ODAC 一 致 通 过, 如 果 DFS 延 长 的 获 益 超 过 了 辅 助 治 疗 的 毒 性, 它 的 延 6

10 长 代 表 了 临 床 获 益 2004 年 5 月,ODAC 建 议 在 作 为 外 科 手 术 后 辅 助 治 疗 的 情 况 下,DFS 是 结 肠 癌 治 疗 药 物 的 可 以 接 受 的 终 点 6 如 果 将 DFS 作 为 一 个 可 能 终 点, 需 要 考 虑 的 重 要 问 题 有 估 计 的 疗 效 大 小 和 已 经 证 明 的 标 准 治 疗 方 法 的 获 益 试 验 方 案 应 详 细 说 明 DFS 的 定 义 以 及 随 访 研 究 和 随 访 的 时 间 安 排 许 多 原 因 可 能 导 致 计 划 外 评 价, 各 试 验 组 之 间 计 划 外 评 价 的 频 率 时 间 和 原 因 存 在 差 异, 而 这 些 差 异 可 能 会 导 致 偏 倚 如 果 可 行, 可 通 过 研 究 人 员 和 患 者 的 双 盲 操 作, 使 这 种 潜 在 的 偏 倚 最 小 化 可 以 通 过 对 随 访 期 间 事 件 发 生 的 总 数 ( 不 管 事 件 发 生 的 时 间 ) 进 行 比 较 分 析, 从 而 评 估 由 于 计 划 外 的 评 价 而 产 生 的 可 能 偏 倚 影 响 无 疾 病 生 存 期 的 定 义 可 能 比 较 复 杂, 尤 其 是 当 死 亡 发 生 而 没 有 预 先 对 肿 瘤 进 展 情 况 进 行 记 录 时 这 些 事 件 可 记 录 为 疾 病 复 发, 或 作 为 已 撤 出 的 事 件 尽 管 所 有 关 于 死 亡 的 统 计 分 析 方 法 均 有 一 定 的 局 限 性, 但 将 所 有 原 因 导 致 的 死 亡 均 认 为 由 疾 病 复 发 所 致 可 以 将 偏 倚 降 至 最 低 这 种 定 义 的 局 限 性 在 于 过 度 估 计 了 DFS, 尤 其 是 对 于 长 期 失 访 后 死 亡 的 患 者 如 果 在 各 研 究 组 中 长 期 随 访 的 频 率 不 一 致 或 是 因 为 药 物 毒 性 而 产 生 的 非 随 机 脱 落, 偏 倚 将 会 产 生 某 些 分 析 将 肿 瘤 相 关 死 亡 认 为 是 DFS 事 件, 并 撤 出 了 非 癌 症 死 亡 病 例, 这 种 方 法 可 能 在 判 断 死 亡 原 因 时 产 生 偏 倚 另 外, 任 何 撤 出 患 者 的 方 法 ( 无 论 是 针 对 死 亡 还 是 末 次 随 访 ) 都 会 认 为 被 删 除 的 患 者 与 未 被 撤 出 的 患 者 具 有 相 同 的 复 发 风 险 2. 客 观 缓 解 率 客 观 缓 解 率 (ORR) 是 指 肿 瘤 体 积 缩 小 达 到 预 先 规 定 值 并 能 维 持 最 低 时 限 要 求 的 患 者 比 例 缓 解 期 通 常 是 指 从 开 始 出 现 疗 效 直 至 证 实 出 现 肿 瘤 进 展 的 这 段 时 间 FDA 一 般 定 义 客 观 缓 解 率 为 完 全 缓 解 加 上 部 分 缓 解 之 和 采 用 这 种 定 义 后, 客 观 缓 解 率 是 一 种 直 接 衡 量 药 物 抗 肿 瘤 活 性 的 指 标, 可 以 在 单 臂 试 验 中 进 行 评 价 疾 病 稳 定 不 应 该 是 客 观 缓 解 率 的 组 成 部 分 疾 病 稳 定 可 以 反 映 疾 病 的 自 然 进 程, 而 肿 瘤 缩 小 则 是 直 接 疗 效 同 样, 疾 病 稳 定 可 通 过 TTP 或 PFS 分 析 ( 见 下 ) 进 行 更 精 确 的 评 价 如 果 可 能, 应 采 用 标 准 化 的 指 标 以 确 定 疗 效 包 括 如 RECIST 标 准 (Therasse 和 Arbuck 等 人,2000; 评 估 实 体 瘤 治 疗 缓 解 的 新 指 导 原 则,J Natl Cancer Inst, 92:205-16) 在 内 的 许 多 疗 效 判 断 标 准 已 被 证 明 是 合 适 的 缓 解 标 准 应 在 试 验 开 始 前 的 方 案 中 提 前 定 义 客 观 缓 解 率 可 以 其 显 著 性 缓 解 持 续 时 间 以 及 6 副 本 获 得 可 见 : 7

11 完 全 缓 解 率 ( 没 有 可 测 量 的 肿 瘤 证 据 ) 进 行 评 估 3. 至 肿 瘤 进 展 时 间 和 无 进 展 生 存 期 至 肿 瘤 进 展 时 间 (TTP) 和 无 进 展 生 存 期 (PFS) 已 被 用 作 药 物 批 准 的 主 要 终 点 指 标 TTP 定 义 为 从 随 机 分 组 直 至 肿 瘤 客 观 进 展 的 时 间 ;TTP 不 包 括 死 亡 PFS 定 义 为 从 随 机 分 组 直 至 肿 瘤 客 观 进 展 或 死 亡 的 时 间 关 于 肿 瘤 进 展 的 明 确 定 义 非 常 重 要, 应 在 方 案 中 进 行 详 细 描 述 a. TTP 和 PFS 与 TTP 相 比,PFS 是 更 常 选 用 的 替 代 终 点 因 为 PFS 包 括 死 亡, 因 此 与 总 生 存 期 有 更 好 的 相 关 性 在 对 TTP 的 分 析 中, 无 论 是 在 死 亡 时 还 是 相 对 较 早 的 随 访 期 间, 死 亡 均 被 撤 出 ( 试 验 中 的 非 随 机 脱 落 ) PFS 可 假 设 患 者 的 死 亡 与 肿 瘤 进 展 有 着 随 机 的 联 系 然 而, 当 大 多 数 死 亡 与 癌 症 不 相 关 的 情 况 下,TTP 也 可 以 是 一 个 合 适 的 终 点 b. PFS 作 为 支 持 药 物 审 批 的 终 点 表 1 列 出 了 用 PFS 作 为 支 持 抗 癌 药 物 审 批 终 点 的 优 点 和 缺 点 PFS 反 映 了 肿 瘤 的 生 长, 又 可 以 在 证 实 生 存 期 获 益 之 前 进 行 评 价 不 会 受 到 后 续 治 疗 的 混 淆 对 于 指 定 的 样 本 量,PFS 受 到 的 影 响 可 大 于 总 生 存 期 受 到 的 影 响 然 而 对 于 许 多 不 同 种 类 的 恶 性 肿 瘤 来 说, 作 为 生 存 期 的 替 代 终 点,PFS 的 正 式 确 认 是 比 较 困 难 的 通 常 没 有 足 够 的 数 据 对 生 存 期 和 PFS 的 相 关 性 进 行 评 价 癌 症 临 床 试 验 规 模 通 常 较 小, 已 有 药 物 的 生 存 获 益 通 常 比 较 小 在 不 同 的 癌 症 治 疗 试 验 中, 用 于 支 持 审 批 的 PFS 终 点 所 起 的 作 用 是 不 同 的 无 进 展 生 存 期 的 延 长 是 否 直 接 代 表 临 床 获 益 或 仅 是 临 床 获 益 的 替 代 终 点, 取 决 于 这 种 新 治 疗 方 法 的 疗 效 大 小 以 及 与 现 有 治 疗 相 比 的 风 险 - 效 益 比 c. PFS 试 验 设 计 问 题 在 试 验 方 案 和 统 计 分 析 计 划 (SAP) 中 应 详 细 描 述 评 价 测 量 和 分 析 PFS 的 方 法 学 同 样, 在 试 验 方 案 中 仔 细 对 肿 瘤 进 展 标 准 进 行 定 义 也 很 重 要 现 在 尚 没 有 标 准 法 规 对 肿 瘤 进 展 作 出 定 义, 申 请 者 使 用 了 许 多 种 不 同 的 标 准, 包 括 RECIST 标 准 除 了 公 认 的 PFS 标 准 中 列 出 的 大 纲, 试 验 方 案 和 统 计 分 析 计 划 应 增 加 其 他 细 节 在 两 个 试 验 组 中, 随 访 和 放 射 评 价 必 须 是 均 衡 的, 以 求 避 免 系 统 偏 倚 研 究 应 尽 量 采 用 盲 法 如 果 将 患 者 或 研 究 者 评 价 作 为 进 展 终 点 的 一 个 因 素, 则 设 盲 显 得 尤 其 重 要 至 少, 应 由 处 于 盲 态 的 独 立 裁 定 小 组 ( 一 般 包 括 影 像 学 家 和 临 床 医 师 ) 进 行 评 价 FDA 和 申 请 者 应 在 以 下 方 面 提 前 达 成 一 致 意 见 : 8

12 研 究 设 计 疾 病 进 展 的 定 义 记 录 在 CRF 表 上 的 数 据 SAP 缺 失 数 据 的 处 理 办 法 和 数 据 撤 出 办 法 如 适 用, 独 立 终 点 审 核 委 员 会 (IRC) 的 操 作 规 程 ( 见 附 录 4) d. PFS 的 分 析 由 于 有 数 据 缺 失 等 现 象,PFS 的 分 析 变 得 比 较 困 难 试 验 方 案 应 针 对 每 位 患 者 定 义 何 为 一 个 充 分 的 评 价 随 访 ( 即, 在 此 次 随 访 中 完 成 了 所 有 约 定 的 肿 瘤 评 价 ) 分 析 计 划 应 概 括 比 较 各 治 疗 组 的 随 访 充 分 性 方 案 应 详 细 说 明 如 何 分 析 不 完 整 和 / 或 缺 失 的 随 访 数 据, 以 及 数 据 撤 出 的 方 法 分 析 计 划 应 明 确 说 明 主 要 分 析, 以 及 一 个 或 多 个 敏 感 性 分 析, 以 评 价 结 果 的 可 靠 性 虽 然 所 有 含 缺 失 数 据 的 分 析 都 存 在 一 定 问 题, 但 只 要 敏 感 性 分 析 和 主 要 分 析 都 支 持 结 论, 那 么 结 果 就 是 正 确 的 评 价 中 应 该 包 括 长 期 失 访 患 者 的 死 亡 人 数 这 类 死 亡 会 造 成 过 度 估 计 随 访 较 少 的 治 疗 组 的 无 进 展 生 存 期, 从 而 导 致 PFS 的 测 定 产 生 偏 倚 由 于 可 以 从 多 个 时 间 多 种 来 源 获 得 病 情 进 展 数 据 ( 包 含 计 划 外 随 访 的 身 体 检 查 和 各 种 类 型 的 影 像 学 扫 描 ), 因 此 每 次 评 价 随 访 进 行 的 数 据 收 集 有 必 要 在 随 访 前 后 限 定 的 较 短 时 间 内 进 行 在 较 长 时 间 内 收 集 数 据 时, 难 以 确 定 事 件 日 期 和 撤 出 日 期 我 们 建 议, 如 果 之 前 不 存 在 缺 失 的 评 价, 将 最 早 观 察 到 病 情 进 展 的 时 间 标 记 为 进 展 日 期, 并 将 确 定 无 进 展 的 末 次 放 射 评 价 日 期 确 定 为 截 止 日 期 附 录 3 提 供 了 一 套 主 要 分 析 或 敏 感 性 分 析 中 可 用 于 PFS 的 表 格, 我 们 建 议 在 2 期 临 床 试 验 结 束 后 与 FDA 讨 论 PFS 数 据 的 收 集 和 分 析 计 划, 在 专 门 的 方 案 评 估 中 进 行 核 实 4. 治 疗 失 败 时 间 治 疗 失 败 时 间 (TTF) 是 一 个 复 合 的 终 点 指 标, 即 从 随 机 化 到 无 论 何 种 原 因 ( 包 括 疾 病 进 展 治 疗 毒 性 和 死 亡 ) 导 致 治 疗 终 止 的 时 间 根 据 其 定 义, 建 议 不 要 将 TTF 作 为 药 物 批 准 的 终 点 TTF 不 能 将 有 效 性 与 其 他 变 量 进 行 充 分 区 分 一 个 合 理 的 法 规 终 点 应 当 能 清 楚 地 将 有 效 性 和 药 物 毒 性 患 者 或 医 师 退 出 或 患 者 不 耐 受 区 分 开 C. 涉 及 症 状 评 估 的 终 点 9

13 症 状 改 善 被 认 为 是 临 床 获 益 FDA 药 物 审 批 已 经 使 用 患 者 症 状 评 价 和 / 或 代 表 症 状 改 善 的 体 征 ( 例 如 体 重 增 加 渗 出 减 少 ) 作 为 主 要 有 效 性 终 点 但 是, 全 面 健 康 相 关 的 生 活 质 量 (HRQL) 评 估 尚 未 用 作 肿 瘤 药 物 审 批 中 的 主 要 有 效 性 终 点 HRQL 工 具 及 其 验 证 方 法, 在 FDA 有 关 病 例 报 告 结 果 的 指 导 草 案 ( 医 疗 产 品 研 发 中 的 使 用 以 支 持 标 签 内 容 ) 中 有 单 独 论 述 7 使 用 症 状 和 体 征 的 改 善 或 者 QOL 评 估 作 为 支 持 抗 癌 药 物 审 批 的 主 要 终 点 时,FDA 应 能 够 区 分 是 肿 瘤 症 状 的 改 善 还 是 药 物 毒 性 的 缺 失 以 全 面 HRQL 工 具 为 基 础 的 明 显 有 效 性 优 势 仅 能 说 明 毒 性 较 低 而 不 能 证 明 药 物 的 有 效 性 1. 特 定 症 状 终 点 与 至 肿 瘤 进 展 时 间 (TTP) 相 似, 至 癌 症 症 状 进 展 时 间 是 临 床 获 益 的 直 接 测 量 指 标 而 不 是 潜 在 替 代 终 点 如 上 文 所 述, 疾 病 进 展 测 量 中 存 在 的 问 题 ( 例 如 评 估 缺 失 ) 同 样 存 在 于 至 症 状 进 展 时 间 的 评 估 中 因 为 仅 有 少 量 肿 瘤 试 验 是 设 盲 的, 因 而 评 价 带 有 偏 倚 其 次, 肿 瘤 的 发 展 和 肿 瘤 症 状 开 始 之 间 会 出 现 间 隔 通 常 在 达 到 症 状 终 点 前, 治 疗 进 行 调 整, 从 而 混 淆 了 分 析 结 果 此 外, 许 多 癌 症 试 验 中 采 用 的 是 癌 症 症 状 极 小 的 患 者 另 外, 很 难 将 肿 瘤 症 状 和 药 物 毒 性 区 分 开 复 合 症 状 终 点 的 成 分 应 当 具 有 相 似 的 临 床 重 要 性, 并 且 其 结 果 不 应 当 仅 仅 归 因 于 一 个 成 分 例 如, 基 于 复 合 获 益 终 点, 批 准 了 用 于 治 疗 癌 症 骨 转 移 患 者 的 药 物, 这 些 与 骨 骼 相 关 的 事 件, 被 定 义 为 病 理 性 骨 折 骨 放 射 性 治 疗 骨 外 科 手 术 和 脊 髓 压 迫 选 择 恰 当 的 研 究 人 群 是 证 明 症 状 获 益 的 关 键 对 于 在 研 究 基 线 时 即 有 症 状 的 患 者, 可 利 用 分 类 的 症 状 缓 解 分 析 评 价 对 于 在 基 线 时 无 症 状 的 患 者, 应 分 析 至 首 次 发 生 症 状 的 时 间 即 使 患 者 终 止 使 用 研 究 药 物 或 开 始 使 用 一 种 新 药, 如 果 随 访 持 续 到 首 次 出 现 症 状, 仍 可 评 价 症 状 的 进 展 2. 症 状 数 据 面 临 的 问 题 数 据 缺 失 以 及 评 价 不 充 分 可 能 使 症 状 数 据 的 评 价 更 复 杂, 特 别 是 对 于 开 放 性 研 究 而 言 因 药 物 毒 性 或 肿 瘤 进 展 而 退 出 研 究 是 症 状 数 据 丢 失 的 一 个 原 因 理 想 的 情 况 是, 当 患 者 停 止 治 疗 时 应 该 继 续 收 集 可 供 分 析 的 信 息 基 于 多 样 性 考 虑, 应 进 行 多 种 症 状 的 前 瞻 性 数 据 收 集, 并 且 需 要 在 SAP 中 详 细 说 明 必 要 的 统 计 学 修 7 最 终 版 的 指 南 将 代 表 FDA 当 前 对 该 主 题 的 观 点. 需 获 得 最 新 版 本 的 指 南, 可 从 CDER 的 指 南 网 页 获 得 : 10

14 正 D. 生 物 标 记 物 虽 然 血 液 和 尿 液 中 异 常 蛋 白 水 平 测 定 可 作 为 骨 髓 瘤 缓 解 终 点 的 一 部 分, 但 是, 通 常 测 定 血 液 或 体 液 中 的 生 物 标 记 物 并 不 作 为 批 准 抗 癌 药 物 的 主 要 终 点, 而 需 要 做 进 一 步 的 研 究 证 实 现 有 测 试 方 法 的 有 效 性, 并 确 定 是 否 生 物 标 记 物 改 善 能 预 测 临 床 获 益 FDA 已 接 受 肿 瘤 标 记 物 作 为 复 合 终 点 的 一 个 成 分 在 卵 巢 癌 患 者 中, 当 伴 随 CA-125 上 升 的 某 些 特 定 临 床 事 件 ( 如 体 力 状 况 明 显 下 降 或 肠 梗 阻 ) 被 认 为 是 患 者 病 情 进 展 此 外, 生 物 标 记 物 还 用 于 确 定 预 后 因 素 患 者 选 择, 以 及 在 试 验 设 计 中 需 要 考 虑 的 分 层 因 素 IV. 临 床 试 验 设 计 考 虑 依 照 相 关 法 律 (21 CFR ),FDA 批 准 新 药 上 市 必 须 基 于 充 分 且 良 好 对 照 的 研 究 的 有 效 性 证 据 支 持 研 究 必 须 与 一 个 对 照 组 进 行 有 效 比 较, 必 须 就 药 物 的 疗 效 提 供 足 够 充 分 的 评 价 用 于 证 明 有 效 性 的 最 可 靠 的 方 法 是, 在 盲 法 随 机 对 照 试 验 中, 有 临 床 意 义 的 终 点 显 示 出 统 计 学 显 著 改 善 下 面 我 们 将 讨 论 几 个 关 于 支 持 药 物 上 市 的 癌 症 临 床 试 验 设 计 的 问 题 A. 单 臂 试 验 如 果 当 前 没 有 其 他 治 疗 方 法, 并 且 根 据 推 测 肿 瘤 的 明 显 缩 小 可 归 因 于 试 验 药 物,FDA 有 时 会 接 受 在 单 臂 研 究 中 所 观 察 到 的 客 观 缓 解 率 和 缓 解 持 续 时 间 作 为 支 持 加 速 审 批 的 实 际 证 据 例 如 在 急 性 白 血 病 等 疾 病 中, 已 经 使 用 缓 解 率 作 为 常 规 审 批 终 点, 因 为 在 这 些 疾 病 中, 完 全 缓 解 与 输 液 需 求 量 减 少 感 染 降 低 和 生 存 期 增 加 相 关 单 臂 试 验 不 能 充 分 体 现 时 间 - 事 件 终 点, 如 生 存 期 TTP 和 PFS 因 为 各 种 类 型 肿 瘤 的 自 然 进 程 变 异 性 很 大, 因 此 需 要 进 行 随 机 研 究, 对 时 间 - 事 件 终 点 进 行 评 价 B. 非 劣 效 性 研 究 非 劣 效 性 (NI) 试 验 的 目 的 是 通 过 一 个 预 先 规 定 值 ( 非 劣 效 性 界 值 ) 论 证 一 个 新 药 的 疗 效 不 低 于 标 准 药 物 (Temple 和 Ellenberg,2000; 评 估 新 疗 法 的 安 慰 剂 对 照 试 验 和 阳 性 对 照 试 验, 第 1 部 分 : 伦 理 和 科 学 问 题,Ann Intern Med, 133(6):455-63) 9 非 劣 效 性 界 值 不 得 超 出 阳 性 对 照 药 的 范 围, 必 须 在 临 床 可 接 受 9 也 见 ICH 指 导 原 则 E10 临 床 试 验 的 对 照 组 选 择 及 相 关 问 题 (E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials)( 11

15 的 损 失 范 围 内 标 准 药 物 必 须 有 明 确 的 临 床 获 益 ( 生 存 获 益 ) 如 果 一 个 新 药 的 疗 效 低 于 阳 性 对 照 ( 二 者 之 间 的 差 距 大 于 非 劣 效 性 界 值 ), 则 表 明 其 是 无 效 的 非 劣 效 性 试 验 是 基 于 外 部 ( 历 史 性 ) 数 据 确 定 阳 性 对 照 药 物 的 疗 效 大 小 在 癌 症 试 验 中, 通 常 没 有 充 分 描 述 该 疗 效 非 劣 效 性 试 验 也 依 赖 于 恒 定 假 设 该 假 设 包 括 : 历 史 研 究 和 当 前 研 究 中 活 性 对 照 药 物 的 疗 效 是 恒 定 的 活 性 对 照 的 有 效 性 来 源 于 历 史 数 据 和 当 前 试 验, 这 一 假 设 包 括 两 者 均 具 有 不 变 的 患 者 人 群 特 点 支 持 治 疗 方 法 评 价 方 法 阳 性 对 照 药 疗 效 的 估 计 值 应 基 于 对 历 史 研 究 进 行 全 面 的 荟 萃 分 析 这 些 研 究 应 重 新 证 实 与 安 慰 剂 相 比 阳 性 对 照 的 有 效 性 执 行 非 劣 效 性 试 验 的 困 难 包 括 如 何 评 估 阳 性 对 照 药 物 疗 效 大 小 以 及 确 定 需 要 保 持 的 效 应 值 (NI 界 值 ) 与 优 效 性 试 验 相 比, 非 劣 效 性 试 验 是 为 了 得 出 有 意 义 的 结 论, 通 常 需 要 许 多 病 例, 并 且 包 含 临 床 试 验 结 果 的 重 现 性 此 外, 后 续 治 疗 和 阳 性 对 照 组 的 交 叉 可 以 干 扰 各 种 非 劣 效 性 分 析 使 用 生 存 期 之 外 其 他 终 点 的 非 劣 效 性 试 验 有 很 大 难 度 C. 放 疗 保 护 剂 和 化 疗 保 护 剂 的 试 验 设 计 放 疗 保 护 剂 和 化 疗 保 护 剂 是 专 门 用 于 减 轻 放 疗 或 化 疗 毒 性 的 药 物 这 些 药 物 的 试 验 评 价 通 常 有 两 个 目 标 第 一 个 是 评 价 保 护 剂 是 否 达 到 预 期 减 轻 抗 癌 药 物 毒 性 的 目 的 第 二 个 试 验 目 的 是 确 定 保 护 剂 是 否 危 及 抗 癌 疗 效 第 二 个 目 的 经 常 检 验 替 代 终 点, 如 客 观 缓 解 率 (ORR) 或 者 至 肿 瘤 进 展 时 间 (TTP), 而 非 总 生 存 期 V. 结 论 尽 管 本 指 导 原 则 的 总 体 原 则 应 该 是 帮 助 申 办 者 选 择 上 市 申 请 的 终 点, 但 是 我 们 建 议 申 办 者 在 申 报 方 案 支 持 NDA 或 BLA 上 市 申 请 之 前 应 和 FDA 进 行 商 谈 FDA 将 确 保 这 些 会 议 有 多 学 科 的 FDA 专 家 参 加, 包 括 肿 瘤 统 计 临 床 药 理 和 外 部 专 家 顾 问 申 办 者 可 以 在 这 些 会 后 申 报 方 案, 要 求 FDA 对 方 案 进 行 特 殊 评 估, 以 便 确 认 用 于 支 持 药 物 上 市 申 请 的 终 点 和 方 案 设 计 是 合 格 的 10 最 后, 上 市 审 批 并 不 仅 仅 取 决 于 临 床 试 验 设 计, 还 取 决 于 FDA 对 药 物 上 市 申 请 中 所 有 研 究 结 果 和 数 据 的 审 核 10 见 指 导 原 则 特 殊 方 案 评 价 (Special Protocol Assessment) ( 12

16 附 录 1: 肿 瘤 测 量 数 据 采 集 11 以 下 是 有 关 肿 瘤 测 量 数 据 的 重 要 注 意 事 项 我 们 推 荐 如 下 : CRF 表 和 电 子 数 据 记 录 治 疗 前 基 线 随 访 时 鉴 定 的 靶 病 灶 这 类 病 灶 的 回 顾 性 鉴 定 将 被 认 为 是 不 可 靠 的 肿 瘤 病 灶 可 用 指 定 的 字 母 或 数 字 标 识 这 样 的 标 识 可 区 分 同 一 解 剖 位 置 发 生 的 多 个 肿 瘤, 并 可 对 基 线 和 随 访 期 观 测 的 肿 瘤 作 匹 配 比 对 要 有 一 套 机 制 确 保 随 访 期 间 关 键 时 间 的 全 部 数 据 收 集 CRF 表 应 保 证 每 次 随 访 时 对 受 试 者 所 有 靶 病 灶 进 行 评 估, 并 且 在 基 线 和 随 访 期 间 采 用 同 样 的 影 像 学 或 测 量 方 法 完 成 所 要 求 的 全 部 检 测 CRF 包 括 的 数 据 应 显 示 每 次 随 访 中 是 否 进 行 了 影 像 学 扫 描 检 查 当 病 灶 完 全 治 愈 时, 应 标 记 为 0 否 则, 病 灶 消 失 不 能 与 缺 失 值 区 别 随 访 期 检 查 应 对 在 病 灶 的 初 始 部 位 以 及 新 发 部 位 出 现 的 新 发 病 变 进 行 及 时 检 测 新 发 病 变 的 出 现 和 部 位 应 记 录 在 CRF 表 中, 并 提 交 为 电 子 数 据 11 本 节 中 的 肿 瘤 资 料 指 的 是 SAS 传 输 文 件 中 的 数 据, 而 不 是 图 像 图 像 通 常 不 用 提 交 给 NDA/BLA, 但 在 评 审 过 程 在 可 能 被 FDA 审 查 13

17 附 录 2: PFS 分 析 中 需 考 虑 的 问 题 研 究 方 案 和 统 计 分 析 计 划 应 能 详 细 地 体 现 无 进 展 生 存 期 (PFS) 的 主 要 分 析 其 中 包 括 终 点 的 详 细 描 述, 评 价 肿 瘤 的 方 法, 评 价 肿 瘤 进 展 情 况 时 最 小 化 偏 倚 的 方 法, 例 如 建 立 独 立 终 点 评 审 委 员 会 通 过 一 两 次 的 次 要 分 析 评 价 临 床 实 验 中 预 期 的 问 题 以 及 评 价 结 果 是 否 可 靠 以 下 列 举 一 些 需 要 考 虑 的 重 要 因 素 进 展 日 期 的 定 义 生 存 分 析 使 用 确 切 的 死 亡 日 期 进 行 分 析 但 是 在 PFS 分 析 中, 确 切 的 进 展 日 期 不 可 知 以 下 是 在 PFS 分 析 中 用 来 定 义 已 记 录 进 展 日 期 (PDate) 的 两 种 方 法 1. 一 个 方 法 是 将 能 够 证 明 进 展 的 第 一 时 间 定 为 PDate: 以 新 病 灶 的 出 现 作 为 进 展 的 标 准,PDate 指 的 是 首 次 观 察 到 可 测 定 的 新 病 灶 的 日 期 如 果 在 不 同 的 时 间 进 行 多 次 基 于 靶 病 灶 总 和 的 评 价,PDate 是 指 对 靶 病 灶 进 行 最 后 一 次 观 察 或 影 像 学 检 查 的 日 期, 可 以 显 示 出 靶 病 灶 总 和 的 增 加 达 到 预 定 的 阈 值 2. 另 一 个 方 法 是 将 PDate 定 义 为 在 所 有 影 像 学 检 查 完 成 后 ( 综 合 证 明 存 在 进 展 ), 即 按 方 案 计 划 进 行 的 临 床 随 访 的 日 期 撤 出 日 期 的 定 义 撤 出 日 期 的 定 义 适 用 于 在 数 据 截 止 或 中 途 退 出 之 前 没 有 进 展 记 录 的 患 者 在 这 些 患 者 中, 撤 出 日 期 定 义 为 有 足 够 证 据 证 明 进 展 情 况 的 最 终 日 期 一 个 可 行 的 方 法 是 采 用 最 后 评 价 的 日 期 多 次 放 射 学 实 验 也 可 以 用 来 评 价 进 展 的 确 定 另 一 个 可 行 的 方 法 是 采 用 与 影 像 学 检 查 相 应 的 临 床 随 访 日 期 充 分 的 PFS 评 价 的 定 义 对 于 无 证 据 证 明 病 情 进 展 的 病 人,PFS 的 撤 出 通 常 取 决 于 最 后 对 肿 瘤 进 行 充 分 评 价 的 日 期 充 分 的 肿 瘤 评 价 的 精 确 定 义 包 括 充 14

18 分 的 靶 病 灶 的 评 估 及 用 于 评 价 非 靶 病 灶 和 寻 找 新 病 灶 的 充 分 的 影 像 学 检 查 部 分 缺 失 肿 瘤 数 据 的 分 析 当 在 充 分 肿 瘤 评 价 随 访 期 间 出 现 数 据 部 分 缺 失 时, 分 析 计 划 应 当 描 述 计 算 进 展 状 态 的 方 法 肿 瘤 数 据 完 全 缺 失 未 收 集 数 据 的 随 访 评 价 有 时 紧 随 着 死 亡 或 发 现 进 展 的 随 访 评 价 之 后 出 现 在 其 它 情 况 下, 后 续 评 价 显 示 没 有 进 展 对 于 后 者, 研 究 中 继 续 治 疗 和 继 续 监 测 进 展 证 据 看 似 可 以 接 受, 但 是 这 个 方 法 依 靠 后 续 事 件 区 别 对 待 缺 失 数 据 并 反 映 多 信 息 的 撤 出 因 此 另 一 个 可 行 的 方 法 是 包 括 来 自 后 续 PFS 评 价 之 后 的 数 据 当 评 价 较 频 繁 并 且 仅 有 一 次 随 访 缺 失 时 是 可 行 的 但 是 当 有 两 个 或 更 多 的 随 访 缺 失 时, 应 在 最 后 一 次 充 分 肿 瘤 评 估 后 撤 出 可 能 更 合 理 为 评 价 缺 失 数 据 的 潜 在 效 应, 统 计 分 析 计 划 (SAP) 详 述 主 要 和 次 要 的 PFS 分 析 至 关 重 要 脱 落 原 因 应 被 具 体 体 现 在 决 定 撤 出 程 序 和 进 展 状 态 例 如 就 主 要 分 析 而 言, 因 为 未 被 证 实 的 临 床 进 展 抗 癌 治 疗 的 改 变 或 体 力 状 态 的 恶 化 而 退 出 研 究 的 患 者 应 在 最 后 充 分 的 肿 瘤 评 价 时 撤 出 次 要 的 敏 感 性 分 析 会 将 这 些 脱 落 视 为 进 展 事 件 尽 管 进 展 后 的 随 访 可 能 很 困 难, 但 应 尽 全 力 保 证 能 对 发 生 疾 病 进 展 的 患 者 进 行 随 访, 而 不 必 在 意 缺 失 的 随 访 次 数 无 法 测 量 疾 病 的 进 展 如 果 可 能, 进 展 标 准 应 对 每 一 个 评 价 形 态 特 征 的 方 法 进 行 描 述 ( 如 CT 扫 描 骨 扫 描 ) 通 过 一 个 处 于 盲 态 的 复 审 委 员 会, 核 实 无 法 测 量 而 影 像 学 扫 描 证 实 进 展 的 疾 病, 并 可 由 FDA 进 行 确 证 是 非 常 重 要 可 疑 病 灶 在 分 析 期 间, 对 于 指 定 的 进 展 状 态, 应 对 不 明 确 的 病 灶 提 供 评 价 和 随 访 的 计 算 方 法 15

19 附 录 3: PFS 分 析 示 范 表 正 如 III.B 节 所 讨 论 的, 敏 感 性 分 析 有 助 于 确 定 PFS 分 析 是 否 可 靠 但 是, 敏 感 性 分 析 是 探 索 性 的, 支 持 主 要 分 析 的 结 果, 并 且 有 效 性 不 可 能 仅 仅 基 于 敏 感 性 分 析 就 确 立 下 表 描 述 了 不 同 的 敏 感 性 分 析 方 法 以 说 明 如 何 指 定 进 展 日 期 以 及 进 展 数 据 的 撤 出 日 期 下 列 3 个 表 分 别 描 述 了 3 种 不 同 的 敏 感 性 分 析 方 法 : a. 表 A 标 示 了 一 个 仅 包 括 已 有 文 件 依 据 的, 并 能 够 证 实 的 进 展 事 件 的 敏 感 分 析 其 它 数 据 被 撤 出 表 A 进 展 日 期 为 : 仅 基 于 由 独 立 审 查 委 员 会 (IRC) 核 实 的 放 射 性 评 价 临 床 进 展 不 能 作 为 进 展 终 点 第 一 次 记 录 肿 瘤 进 展 的 时 间 密 切 随 访 患 者 的 死 亡 时 间 但 是, 遗 漏 两 次 或 两 次 以 上 随 访 后 发 生 的 死 亡, 在 最 后 一 次 随 访 时 被 撤 出 表 A. PFS1( 仅 包 括 有 记 录 的 进 展 ) 情 况 进 展 或 撤 出 日 期 结 果 无 基 线 肿 瘤 评 估 随 机 化 撤 出 预 定 随 访 的 过 程 中 证 实 有 进 展 最 初 的 发 现 : 影 像 学 检 查 发 现 新 的 病 灶 ( 如 果 进 展 的 标 准 是 新 的 病 灶 ) 日 期 ; 或 多 个 可 测 量 病 灶 的 末 次 的 影 像 学 检 查 日 期 ( 如 果 进 展 的 标 准 是 可 测 量 的 多 个 病 灶 面 积 之 和 ) 进 展 无 进 展 可 测 量 病 灶 的 末 次 影 像 学 检 查 日 期 撤 出 无 证 据 表 明 进 展 而 停 止 治 疗 可 测 量 病 灶 的 末 次 影 像 学 检 查 日 期 撤 出 因 毒 性 或 其 他 原 因 停 止 治 疗 可 测 量 病 灶 的 末 次 影 像 学 检 查 日 期 撤 出 开 始 采 用 新 的 抗 癌 治 疗 可 测 量 病 灶 的 末 次 影 像 学 检 查 日 期 撤 出 首 次 PD 评 估 之 前 死 亡 死 亡 日 期 进 展 充 分 的 评 估 过 程 中 死 亡 死 亡 日 期 进 展 遗 漏 一 次 以 上 随 访 后 死 亡 或 进 展 可 测 量 病 灶 的 末 次 影 像 学 检 查 日 期 撤 出 表 B 中 的 敏 感 性 分 析 通 过 指 定 撤 出 日 期 以 及 预 定 随 访 日 期 的 事 件 以 纠 正 肿 瘤 评 16

20 价 随 访 进 度 中 的 潜 在 偏 倚 但 是, 如 果 在 邻 近 最 后 一 次 随 访 时 发 生 进 展, 这 一 方 法 可 能 引 入 偏 倚, 特 别 是 对 于 开 放 试 验 而 言 这 一 方 法 最 好 应 用 于 随 机 盲 法 的 研 究 中 表 B. PFS2( 进 展 和 评 估 日 期 一 致 ) 情 况 进 展 或 撤 出 日 期 结 果 无 基 线 肿 瘤 评 估 随 机 撤 出 预 定 随 访 的 过 程 中 证 实 有 进 展 下 次 随 访 日 期 进 展 无 进 展 末 次 经 过 适 当 评 估 随 访 的 日 期 撤 出 无 证 据 表 明 进 展 而 停 止 治 疗 末 次 经 过 适 当 评 估 随 访 的 日 期 撤 出 因 毒 性 或 其 他 原 因 停 止 治 疗 末 次 经 过 适 当 评 估 随 访 的 日 期 撤 出 开 始 采 用 新 的 抗 癌 治 疗 末 次 经 过 适 当 评 估 随 访 的 日 期 撤 出 首 次 PD 评 估 之 前 死 亡 死 亡 日 期 进 展 充 分 的 评 估 过 程 中 死 亡 死 亡 日 期 进 展 遗 漏 一 次 以 上 随 访 后 死 亡 或 进 展 末 次 经 过 适 当 评 估 随 访 的 日 期 撤 出 b. 表 C 中 的 敏 感 性 分 析 则 根 据 研 究 者 的 评 价 来 评 价 PFS 但 是, 如 果 在 邻 近 最 后 一 次 随 访 时 发 生 进 展, 这 一 方 法 可 能 引 入 偏 倚, 特 别 是 对 于 开 放 试 验 而 言 这 一 方 法 最 好 应 用 于 随 机 盲 法 的 研 究 中 表 C PES3 ( 包 含 研 究 者 要 求 ) 情 况 进 展 或 撤 出 日 期 结 果 无 基 线 肿 瘤 评 估 随 机 化 撤 出 预 定 随 访 的 过 程 中 证 实 有 进 展 下 一 次 预 定 随 访 进 展 无 进 展 有 适 当 评 估 的 末 次 随 访 日 期 撤 出 研 究 者 声 称 有 临 床 进 展 预 定 随 访 ( 如 在 随 访 之 间 则 为 下 次 预 定 随 访 ) 进 展 因 毒 性 或 其 它 原 因 中 止 有 适 当 评 估 的 末 次 随 访 日 期 撤 出 新 的 抗 癌 治 疗 开 始 并 且 无 临 床 进 展 有 适 当 评 估 的 末 次 随 访 日 期 撤 出 首 次 PD 评 估 之 前 死 亡 死 亡 日 期 进 展 充 分 的 评 估 随 访 或 者 患 者 缺 失 一 次 评 估 随 访 后 死 亡 长 期 失 访 ( 二 次 或 以 上 错 过 评 估 ) 后 死 亡 死 亡 日 期 有 适 当 评 估 的 末 次 随 访 日 期 进 展 撤 出 17

21 附 录 4: 肿 瘤 终 点 的 独 立 审 核 申 办 者 和 FDA 应 能 够 核 实 支 持 药 品 审 批 的 临 床 试 验 结 果 在 单 臂 研 究 中 确 定 的 客 观 缓 解 率 可 以 通 过 对 有 限 数 量 的 影 象 学 检 查 予 以 核 实 但 是, 当 药 物 批 准 是 基 于 无 进 展 生 存 期 的 测 量 时, 需 要 缜 密 的 计 划 以 减 小 偏 倚, 并 允 许 申 办 者 和 FDA 核 实 结 果 独 立 的 终 点 审 查 委 员 会 (IRC) 在 进 行 影 像 学 判 定 解 释 和 独 立 评 价 时, 应 将 偏 倚 降 低 到 最 小 在 启 动 研 究 之 前, 应 拟 定 一 个 清 晰 描 述 IRC 职 责 和 进 行 过 程 的 书 面 计 划 大 纲 ( 做 独 立 评 价 章 程 ), 并 获 得 FDA 的 同 意 计 划 应 规 定 如 何 保 证 委 员 会 的 独 立 性, 如 何 收 集 贮 藏 和 运 输 结 果 还 应 包 括 不 同 解 释 的 差 异 如 何 消 除, 以 及 临 床 数 据 的 最 终 解 释 和 监 察 程 序 IRC 的 作 用 会 在 医 学 成 像 药 物 和 生 物 制 品 研 发 的 指 导 原 则 的 第 3 部 分 : 临 床 试 验 的 设 计 分 析 和 解 释 中 进 一 步 讨 论 18