Microsoft PowerPoint - Apogen for v2

Size: px

Start display at page:

Download "Microsoft PowerPoint - Apogen for v2"

闵梅
7 years ago
Views:

1 Apogen / Apomivir 抑制流行性感冒病毒新藥開發遠東生物科技股份有限公司胡宜忱博士 2010 年 8 月 1 日研發歷程特殊微藻萃取物 : 製程確效有效成份分析活性測試 Since 1998 Since 2004 Since 2010 細胞毒性試驗動物毒理試驗 IND 申請通過病毒斑抑制試驗藥物比對試驗人體臨床試驗病毒中和試驗動物確效試驗 NDA 申請通過已測試之病毒 : 流感病毒 A 型 & B 型腸病毒 EV71 & CA16 輪狀病毒呼吸道融合病毒流感病毒測試 : 急毒與亞急毒試驗 Tamiflu 比較流感療效試驗流感預防試驗適應症訴求 : 預防流感縮短流感症狀期程

2 應用簡介原料 : FEM-101 藻粉中間物 : FEM-101 萃取物原料藥 : Apogen 粉末 Apogen 愛保清保健食品 : 調節免疫護肝抗氧化 Apogen 藻精蛋白複方粉末 : 食品添加物保健素材第一支抗流感新藥成品 : Apomivir 膠囊其他抗病毒新藥開發 : 抑制腸病毒抑制輪狀病毒抑制呼吸道融合病毒等具有抑制多種病毒之能力 Apogen 可有效抑制多種病毒, 包括腸病毒 Enterovirus 71 (EV71) 克沙奇病毒 Coxsackie A16 (CA16) 流行性感冒病毒 Influenza Virus A & B (FluA & Flu B ) 輪狀病毒 Rotavirus (RV) 與呼吸道融合病毒 Respiratory Syncytial Virus (RSV) The LC50 (50% Lethal Concentration) is much higher than IC50 (50% Inhibition Concentration). This indicates that the safety margin of Apogen is wide enough.

3 口服安全無毒依據 OECD425 口服急性毒理試驗規範, 進行極限劑量毒性試驗, 口服測試藥物 5000 mg/kg, 結果發現 Apogen 之 LD50 為 > 5000 mg/kg 依據國際 OECD407 規範, 以 SD 大鼠以灌食方式給予 3000 mg/kg/day, 進行連續 28 天亞急毒測試, 實驗結果顯示 : 在大鼠連續口服 Apogen 無任何毒性與副作用產生 Apogen / Apomivir 抑制流行性感冒病毒

4 年台灣流感病毒狀況流行性感冒病毒 (Influenza Virus) 簡介流感病毒屬於正黏液病毒 (Orthomyxoviridae), 在電子顯微鏡下呈球狀, 其直徑大約為 nm 其遺傳物質為分成八個節段的 RNA 流感病毒分為 A B C 三型 A 型經常有抗原性變異, 多數的流行是由 A 型所引起 B 型變異較少, 較少發生流行 C 型穩定, 只有散發性病例人群間相互流傳的流感, 通常是由 A 型引起現在發現有些禽流感病毒會感染人類現時所知人畜共通的病毒有 H5N1 型及 H9N2 型兩種

5 流感病毒生活史流感病毒的亞型是依據兩種重要抗原, 分別為血球凝集素 (Hemagglutinin, HA) 與神經胺酸酵素 (Neuraminidase, NA) 流感病毒藉由 HA 與呼吸道內細胞表面的 sialic acid 結合, 於是細胞將病毒吞噬進入 HA 病毒釋放出 RNA 及蛋白質, 最後這些物質進入宿主細胞核內, 開始病毒複 NA 製過程複製完成的病毒, 會利用 NA 離開宿主細胞, 繼續感染其他細胞抗流感藥物發展與問題第一代 : 阻斷 M2 蛋白組成的離子通道, 使病毒無法與宿主細胞融合僅對 A 型流感有效第二代 :NA inhibitor, 病毒在缺乏 NA 的作用下, 複製繁殖後的病毒無法離開宿主細胞, 而被限制傳播的能力有抗藥性問題第三代 =HA inhibitor= Apogen / Apomivir?

6 可抑制流感病毒之病毒斑形成未加 Apogen 組加入 Apogen 組使用 MOI = 2 的 Flu A/WSN (H1N1) ( 約 PFU/ml) 由左到右, 由上到下, 依序做 10 倍稀釋後感染細胞使用的 Apogen 濃度為 1.56 mg/ml (~IC100) 感染等量的人類流感病毒, 比較加入及未加 Apogen 的組別之病毒斑, 可清楚看出 Apogen 確實具有抑制流感病毒的能力可抑制多種流感病毒可抑制多種病毒, 包括 A 型 H1N1 及 H3N2,B 型流感病毒對於 Tamiflu 抗藥性病毒及新流感病毒也有抑制效果

7 功效試驗 Flu A 實驗動物 : 5 週大的 Balb/c 雌鼠實驗病毒 : 人類 A 型流感病毒 (human influenza A virus /WSN) 病毒用量 : 3.4 x 10 4 pfu 餵食方式 : 施與病毒前 4 小時餵食 1 次, 感染後 6 小時再餵食 1 次, 之後每天灌食 2 次, 持續 5 天餵食劑量 : Apogen : 25 mg/kg/day,tamiflu: 10 mg/kg/day 觀察結果 : 連續觀察 16 天中的體重變化及死亡狀況, 結果顯示 Apogen 可增加實驗動物存活率功效試驗 Flu B 實驗動物 : 5 週大的 Balb/c 雌鼠實驗病毒 : 人類 B 型流感病毒 (human influenza B virus) 病毒用量 : 3.5 x 10 5 pfu 餵食方式 : 施與病毒前 4 小時餵食 1 次, 感染後 6 小時再餵食 1 次, 之後每天灌食 2 次, 持續 5 天餵食劑量 : Apogen : 25 mg/kg/day,tamiflu: 10 mg/kg/day 觀察結果 : 連續觀察 16 天中的體重變化及死亡狀況, 結果顯示 Apogen 可增加實驗動物存活率, 症狀也較輕微

8 以上實驗結果確認 Apogen 可抑制人類流感病毒動物口服即可達到治療效果了解 Apogen 作用標的及作用機制作用時間點測試病毒 (MOI = 2) 吸附細胞前加入 Apogen ( ~IC100 = 1.56 mg/ml), 可抑制病毒生長達 90% 以上病毒感染細胞 3 小時內給予 Apogen, 也可抑制病毒生長達 60% 以上結果顯示 Apogen 可抑制流感病毒感染細胞的早期主要作用在病毒上

9 可抑制流感病毒與細胞表面受體結合紅血球控制組紅血球 + 流感病毒紅血球 + 流感病毒 + Apogen Apogen 具有阻礙病毒 HA 與細胞表面 sialic acid 作用的能力預防人類流感試驗實驗動物 : 4 週大的 Balb/c 雌鼠實驗病毒 : 人類 A 型流感病毒 (human influenza A virus /WSN) 餵食方式 : 施與病毒前 7 天餵食 Apogen 劑, 感染後不再餵食, 餵食方式為每天 2 次, 持續 7 天餵食劑量 : Apogen : 100 & 25 mg/kg/day,tamiflu: 10 mg/kg/day 死亡率 :Virus only: 67%, Tamiflu: 33%, Apogen-A-25: 17%, Apogen-A-100: 0 臨床症狀 :Virus only > Tamiflu > Apogen-A-25 > Apogen-A-100

10 以上實驗結果說明 Apogen 可早期預防流感病毒感染了解 Apogen 對流感病毒突變株的作用流感病毒的抗藥性問題 2009 年初美國疾病管制中心表示, 篩檢了 1362 株 A 型 H1N1 病毒株後發現, 其中 1291 株對藥物 Tamiflu 具有抗藥性, 抗藥性幾近 100% 抗病毒藥 Adamantanes 即金剛胺病毒抗藥性總表人類流感病毒株 H1N1 H3N2 B 仍有效抗藥性 ~ 100% Oseltamivir 即克流感 Tamiflu 抗藥性 ~ 100% 仍有效仍有效 Zanamivir 即樂瑞沙仍有效仍有效仍有效

11 新藥開發潛力無窮 Apogen / Apomivir =HA inhibitor, 能在致病機轉中更早阻斷發病流程, 先前試驗也證明 : 不僅具有治療的功效, 也可預防流感對於已具抗藥性的病毒也有效果預訂計畫申請台灣及美國 IND 並通過, 進入人體臨床二期試驗人體臨床二期試驗完成, 進入人體臨床三期試驗人體臨床三期試驗人體臨床三期試驗完成提出 NDA 申請 NDA 申請通過獲得藥證預估效益 IND 許可獲得可吸引資金投注完成二期臨床試驗後 (2011 年 ), 相關技術之價值經鑑價業者評估可達 6.5 億元新台幣完成臨床三期試驗後 (2012 年 ), 相關技術之價值經鑑價業者評估可達 25 億元新台幣第三代抗病毒新藥可抑制抗藥性病毒 Thank You for Your Attention

12 預防及抑制腸病毒 71 型腸病毒 (Enterovirus, EV) 簡介所謂的腸病毒其實是一群病毒的總稱, 此類病毒以 ribonucleic acid (RNA) 為其主要遺傳物質, 隸屬於 Picornaviridae 其種類多達六十餘種, 包含有 23 種 A 型克沙奇病毒 6 種 B 型克沙奇病毒 3 種小兒麻痺病毒 30 種伊科病毒與第 68~71 型腸病毒腸病毒感染的潛伏期大約 2~10 天, 大多數感染者沒有臨床症狀或臨床症狀極為輕微, 而大部分病例過了幾天之後就會自然痊癒腸病毒感染的典型症狀為口腔手掌腳掌出現水泡潰瘍 ( 手足口症 ), 可能合併發燒, 病程為 7~10 天極少數個案, 有可能發生無菌性腦膜炎腦炎心肌炎心包膜炎肺炎麻痺等併發症甚至也會導致死亡重症的狀況為先有手足口症狀, 發燒三四天後, 突然變昏睡煩躁, 然後呼吸急促, 心跳加快, 並很快的心肺衰竭休克, 而死亡

13 腸病毒 71 型腸病毒 71 型 ( EV71 ) 是造成幼兒手足口症的主要原因之ㄧ EV71 最早是在 1969~1973 年自美國加州一些腦膜炎以及小兒麻痺似症狀的病患分離出來的一種新的腸病毒幾次已知與 EV71 相關的大流行包括 : 1975 年在保加利亞, 有記錄的 705 例中,21% 發生小兒麻痺似症狀, 其中 44 例死亡 1978 年在日本爆發另一次手足口症流行, 有 692 名幼童受 EV71 感染, 其中也有併發腦膜炎腦炎, 但沒有造成死亡病例 1978 年在東歐的匈牙利也有大流行, 造成 45 個死亡病例 1987 年在中國湖北省爆發 EV71 流行, 有大量神經發炎病例, 包括腦膜炎腦炎與小兒麻痺樣症狀 1997 年在馬來西亞爆發一次嚴重的 EV71 疫情, 而且合併嚴重的中樞神經系統感染有 4 例屍體解剖可見腦幹脊髓發炎, 並分離出 EV 年在台灣發生 EV71 大流行, 超過 10 萬名孩童受到感染, 其中有 78 名不幸死亡之後在 2000 年及 2001 年也分別造成 25 及 26 個重症死亡病例 2005 年在馬來西亞沙勞越, EV71 造成 31 名嬰幼兒死亡腸病毒的感染及複製 1: attachment 2-3: penetration & decapsidation 4: synthesis of polyproteins 5: replication 6: assembly with capsid 7: virions release 目前臨床研究發現 : 腸病毒會先在腸胃道或呼吸道複製, 之後再進入血液, 進而入侵其他器官

14 Allophycocyanin (APC) 是 Apogen 中抑制腸病毒 71 型的有效成分研發成果已在國際知名期刊上發表 Apogen 可延緩 EV71 複製的循環病毒外殼蛋白質 VP1 之 RNA, 在細胞被感染後 8 小時即可被偵測出然而, 加入 APC 可以有效的延緩病毒蛋白質 RNA 形成 V: 受感染的細胞 D+V: 加入 APC 到受感染的細胞

15 Apogen 可降低 EV71 對宿主 DNA 之傷害分析感染病毒後再持續培養 48 小時之 RD 細胞的 DNA 降解情形 M N D M T1 T2 I T3 T4 M:Marker N: 正常的 DNA D: 受損的 DNA T1 and T2: 未感染的 RD 細胞加入 μm 及 μm APC I: 感染的 RD 細胞未加 APC T3 and T4: 受感染的 RD 細胞加入 μm 及 μm APC Apogen 抑制腸病毒 EV71 結果給予同劑量的 Apogen 時, 在宿主細胞被腸病毒感染前給予 Apogen, 對宿主細胞會有較佳的保護效果, 可見 Apogen 作用在病毒感染細胞的過程中 Apogen 可預防病毒斑形成 Apogen 可有效抑制病毒所引起細胞病變效應對於已感染腸病毒的細胞,Apogen 可延緩病毒之核酸合成及抑制細胞凋亡目前動物實驗模式已較成熟, 未來將安排進行動物實驗, 並且列為公司重點開發的新藥項目

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation 見李 Enterovirus 20 25-30nm 流行年例年率易數歷年年年年年年年年便力力便都力狀數臨狀臨狀了數咽咽不狀六狀療行類流行肋復都見都不類 40 10.00 9.00 8.00 35 7.00 6.00 5.00 30 4.00 3.00 2.00 1.00 25 0.00 90 年