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1 安立生坦片处方和制备工艺研究孙霞 1,2, 陈保来 1,2, 郭庆明 1,2, 萧伟实验室, 江苏连云港 ) 1,2* (1. 江苏康缘药业股份有限公司, 江苏连云港 ;2. 中药制药过程新技术国家重点摘要 : 目的筛选安立生坦片的最佳处方方法通过原料辅料的相容性试验筛选辅料, 采用正交试验考察不同处方对颗粒流动性外观溶出度的影响, 确定最优处方, 与市售安立生坦片在 4 种溶出介质中进行累积溶出曲线对比研究, 并考察制剂的加速稳定性结果加速试验结果与 0 个月时比较无明显变化结论关键词 : 安立生坦片 ; 处方研究 ; 溶出曲线 ; 稳定性开发出最优处方, 产品与市售安立生坦片在 4 种溶出介质中溶出曲线相似,6 个月的该处方设计合理制备工艺可靠中图分类号 :R944.4 文献标志码 :B 文章编号 : (2015) DOI: /j.cnki.issn Investigation of Formulation and in-process Parameters of Ambrisentan Tablets SUN Xia 1,2, CHEN Baolai 1,2, GUO Qingming 1,2, XIAO Wei 1,2* (1.Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang , China; 2.State Key Laboratory of New-tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Process, Lianyungang , China) ABSTRACT: OBJECTIVE To optimize the prescription of ambrisentan tablets. METHODS Drug excipients interactions were evaluated to determine the type of excipients, orthogonal design was used to observe the appearance and dissolution of tablets then to determine the optimal prescription, and to compare the dissolution curves in four different ph mediums. And the accelerated stability test was also carried out. RESULTS The optimized rescription of ambrisentan tablets were determined. In various dissolution media with different ph value, the dissolubility curves of ambrisentan tablets between self-prepared preparations and reference VOLIBRS were similar. Result of 6 month accelerated test was not significant different from that of 0 month accelerated test. CONCLUSION The formulation is reasonable, and the preparation is stable. KEY WORDS: ambrisentan tablet; prescription research; dissolubility curves; stability 安立生坦, 化学名称为 :(+)-(2S)-2-[(4,6- 二甲基嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基 3,3- 二苯基丙酸 [1], pka 为 4.0, 在水 0.1 mol L 1 盐酸溶液中几乎不溶, 在 0.1 mol L 1 氢氧化钠溶液中溶解 [2] 该药物于 2007 年 6 月获得美国 FDA 批准, 商品名为 Letairis, 口服用于治疗肺动脉高血压 [3] 安立生坦适用于治疗有 WHO Ⅱ 类或 Ⅲ 类症状的肺动脉高压患者 [4], 用以改善运动能力和延缓临床恶化如今, 安立生坦在美国和欧洲均已被授予罕用药地位 [5] 本研究对安立生坦片进行制剂工艺研究, 优化处方工艺 1 仪器与试药 THP-4 花篮式压片机 ( 中外合资上海天祥健台制药机械有限公司 );YD-20 智能片剂硬度仪 ( 天津大学无线电厂 );BY 300A 型包衣机 ( 上海黄海药检仪器厂 );LC-20AD 高效液相色谱仪 ( 日本岛津公司 );RCZ-8M 溶出试验仪 RZQ-8D 取样收集系统均购自天津市天大天发科技有限公司 ; HCP108 恒湿箱 ICH 110L 光照箱 HPP260 恒温恒湿箱均购自德国 MEMMERT 公司 ;BP211D 电子天平 PB-10 ph 计均购自德国赛多利斯公司安立生坦片 ( 商品名 : 凡瑞克, GLAXOSMITHKLINE INC, 规格 :5 mg, 批号 : HPXY); 安立生坦片 ( 江苏康缘药业股份有限公司, 规格 :5 mg, 批号 :130501,140101,140102, ); 安立生坦对照品 ( 实验室精制, 批号 : DZ, 含量 :99.8%); 杂质 DP1 对照品 ( 实验室精制, 批号 :120401, 含量 :99.5%); 安立生坦 ( 江苏康缘药业股份有限公司, 批号 :120501); 乳糖 ( 江苏道宁药业有限公司 ); 淀粉 ( 曲阜市天利药用辅料有限公司 ); 微晶纤维素 (MCC, 曲阜市天利药用辅料有限公司 ); 交联聚维酮 (PVPP, 安徽山河药用辅料有限公司 ); 交联羧甲基纤维素钠 (CCNa, 上海赫力斯特化工有限公司 ); 低取代羟作者简介 : 孙霞, 女, 工程师 Tel: sunnylinglan@163.com (0518) kanionlunwen@163.com * 通信作者 : 萧伟, 男, 博士, 高级工程师 Tel: 1350 Chin J Mod Appl Pharm, 2015 November, Vol.32 No.11 中国现代应用药学 2015 年 11 月第 32 卷第 11 期

2 丙基纤维素 (L-HPC, 日本信越化学有限公司 ); 聚维酮 K30(PVP K30, 上海申美医药科技开发有限公司 ); 硬脂酸镁 (MS, 曲阜市天利药用辅料有限公司 ); 滑石粉 (Talc, 莱州市凤羽滑石粉有限公司 ); 甲醇, 乙腈 ( 美国天地有限公司, 色谱纯 ); 其余均为国药集团化学试剂有限公司分析纯试剂 2 方法与结果 2.1 有关物质测定方法有关物质检测方法参考安立生坦片进口药品标准 ( 标准号 :JX ) [6] 色谱条件 Waters Atlantis T3 色谱柱 (4.6 mm 250 mm,5 μm); 流动相为甲醇 (A)-0.1% 磷酸水溶液 (B), 线性梯度洗脱 :0 min 60%A, 20 min 70%A,45 min 90%A,45.1 min 60%A 流速为 1.0 ml min 1 ; 柱温为 30 ; 自动进样器温度为 5 ; 检测波长为 220 nm 安立生坦与各杂质峰的分离度应系统适用性试验溶液的配制精密称取杂质 DP mg, 加甲醇溶解并稀释至 100 ml 量瓶, 摇匀作为系统适用性试验贮备液 ; 精密称取安立生坦 12.5 mg, 置 50 ml 量瓶中, 加甲醇 -0.1% 磷酸水溶液 (60 40) 使溶解, 再加入系统适用性试验贮备液 1.0 ml, 加甲醇 -0.1% 磷酸水溶液 (60 40) 稀释至刻度, 摇匀, 即得供试品溶液的配制原辅料混合细粉适量 ( 约相当于安立生坦 12.5 mg), 置 50 ml 量瓶中加入甲醇 -0.1% 磷酸水溶液 (60 40) 振荡使其溶解并稀释至刻度, 摇匀, 离心, 取上清液作为供试品溶液对照品溶液的配制精密量取供试品溶液 1.0 ml, 置 100 ml 量瓶, 加入溶剂稀释至刻度, 摇匀, 即得对照品溶液测定法精密量取对照品溶液和供试品溶液各 20 μl, 注入高效液相色谱仪, 记录色谱图, 杂质 DP1 不得 >0.5%, 其他单个杂质峰不得 >0.2%, 总杂质不得 >1.0% [6] 2.2 溶出度测定方法溶出度检测方法参考安立生坦片进口药品标准 ( 标准号 :JX ) 以 ph 5.0 醋酸盐缓冲液 900 ml 为溶出介质, 桨法, 转速为 50 r min 1, 经 30 min 时取样检测另精密称取安立生坦对照品, 加入乙腈使溶解后加溶出介质, 定量稀释制成含 5.6 μg ml 1 安立生坦的对照品溶液使用 Waters Atlantis T3(4.6 mm 250 mm,5 μm) 色谱柱, 柱温为 40 以 0.01% 三氟乙酸乙腈溶液 -0.02% 三氟乙酸水溶液 (60 40) 流动相, 流速为 1.2 ml min 1, 检测波长为 220 nm 精密量取对照品溶液与供试品溶液各 20 μl, 分别注入液相色谱仪, 记录色谱图, 计算溶出度 2.3 原辅料相容性试验将安立生坦与各辅料以不同比例混合, 分别放置于高温 (60 ) 强光照射 (4 500 Lx) 高湿 (RH 92.5%) 条件下, 于第 0,5,10 天取样进行有关物质检测, 结果显示, 与 0 d 相比, 滑石粉配伍组 ( 第 10 组 ) 有关物质略有增加, 其他原辅料配伍组有关物质基本没有变化, 结果见表 1 表 1 原辅料相容性各条件下有关物质考察 Tab. 1 Drug-excipient interaction results: Impurities of mixtures stored under different conditions 组号混合物组成混合物配比第 0 天总杂质 /% 第 5 天第 10 天 Lx RH 92.5% Lx RH 92.5% 1 安立生坦 2 安立生坦 - 乳糖安立生坦 - 淀粉安立生坦 -MCC 安立生坦 -CCNa 安立生坦 -PVPP 安立生坦 -L-HPC 安立生坦 -PVPK 安立生坦 -MS 安立生坦 -Talc 中国现代应用药学 2015 年 11 月第 32 卷第 11 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2015 November, Vol.32 No

3 2.4 处方的筛选安立生坦片的制备将安立生坦过 100 目筛, 辅料过 80 目筛备用按处方量称取原辅料, 将主药与稀释剂混合均匀, 加黏合剂制软材,20 目筛制粒,60 干燥至含水量约为 2%~3%;20 目整粒, 加入润滑剂及崩解剂, 与颗粒混匀, 压片, 包衣, 即得正交试验设计参考国外原研产品处方, 选用与安立生坦相容性均良好的辅料, 经过初步的处方组成筛选, 选用乳糖 MCC CCNa MS PVP K30 进行组方采用湿法制粒工艺, 在常规用量范围内, 选用 L 9 (3 4 ) 正交试验表, 采用综合评分法, 以直接影响安立生坦片颗粒流动性 ( 用休止角 θ 表示,θ<40 即可满足实际生产的需要,θ 值越小表示中间体流动性越好 [7] ) 片子光洁度片子硬度溶出度为检查指标综合评分, 填充剂乳糖 -MCC 比例 (A) 黏合剂 PVP K30 的用量 (B) 崩解剂 CCNa 用量 (C) 润滑剂 MS 用量 (D) 为因素, 每个因素取 3 个水平, 因素水平详见表 2 表 2 因素水平表 Tab. 2 Factors and levels 水平 A B/% C/% D/% θ 30 为 100 分,30 <θ 40 时按照公式分数 = 4 θ+220 计算,θ>40 时为 0 分 ; 片子光洁美观为 100 分, 片子光洁度略差为 60 分, 片子麻面松片花片等质量问题均为 0 分 ; 片子硬度 45~55 N 为 100 分, 硬度 35~<45 N,>55~65 N 均为 60 分, 其他均为 0 分 ; 溶出度项按实际测定结果计算, 总分 = 颗粒流动性 20%+ 片子光洁度 20%+ 片子硬度 10%+ 溶出度 50% 正交试验设计和结果见表 3, 方差分析见表 4 由表 4 可知, 各因素影响大小顺序为 B>C> D>A, 方差分析结果表明,B 因素影响差异显著 (P<0.05),A C D 因素影响差异不显著, 最佳处方为 B 1 C 3 D 1 A 3 综上所述, 影响安立生坦片质量最主要的因素是黏合剂 PVP K30, 在处方中用量为 2% 最优 ; 其次为 CCNa, 用量为 4% 最优 ; 再次为 MS, 用量为 0.5% 最优 ; 再次为乳糖与 MCC 比例为 7 5 时最优 [8] 表 3 正交试验设计和结果 Tab. 3 Process and results of orthogonal experiment 试验号 A B C D 总分 K K K R 表 4 方差分析表 Tab. 4 Results of variance analysis 方差来源偏差平方和 F P A >0.05 B <0.05 C >0.05 D >0.05 误差注 :F 0.01 (2, 2)=99;F 0.05 (2, 2)=19 Note: F 0.01 (2, 2)=99; F 0.05 (2, 2)=19. 故确定本品处方为安立生坦 5 mg, 乳糖 70 mg,mcc 50 mg,ccna 5.4 mg,ms 0.7 mg, PVP K mg 本处方制得的颗粒流动性好, 片子光洁美观, 硬度适中, 溶出度较高 2.5 自研制剂与进口原研制剂进行溶出曲线比较按确定的处方和工艺制备安立生坦片, 分别以 900 ml 水,0.1 mol L 1 盐酸,pH 5.0 醋酸盐缓冲液,pH 6.8 磷酸盐缓冲液作为溶出介质 [9], 转速 50 r min 1[6], 分别于 5,10,15,20,30 min 取样检测, 进行累积溶出度考察, 并与进口原研制剂凡瑞克进行溶出曲线对比研究结果显示, 自研制剂和进口原研制剂在 ph 5.0 醋酸盐缓冲液及 ph 6.8 磷酸盐缓冲液中溶出度均较高,30 min 时产品溶出度达到 90% 以上 ; 在水中略差,30 min 时自研制剂和进口原研制剂溶出度均达到 80% 以上, 在 0.1 mol L 1 盐酸中溶出度最差,30 min 时产品自研制剂溶出度仅达到 (54.9±1.2)%, 进口原研制剂溶出度达到 (60.6±2.0)% 在 4 种不同溶出介质中的溶出曲线考察结果见图 Chin J Mod Appl Pharm, 2015 November, Vol.32 No.11 中国现代应用药学 2015 年 11 月第 32 卷第 11 期

4 图 1 4 种溶出介质中溶出曲线比较 (n=12) A 水 ;B 0.1 mol L 1 盐酸 ;C ph 5.0 醋酸盐缓冲液 ;D ph 6.8 磷酸盐缓冲液 Fig. 1 Dissolution curves in 4 kinds of dissolution mediums(n=12) A water;b 0.1 mol L 1 HCl;C ph 5.0 acetate buffer;d ph 6.8 phosphate buffer. 2.6 自研制剂与进口原研制剂溶出曲线的评价根据国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中推荐使用的 f 2 相似因子法, 评价自研制剂与进口原研制剂的溶出曲线差异, 公式如下 : f 2 n log 1 ( R t T t ) 100 n t 1 式中 :R t 与 T t 分别代表参比制剂和自研制剂第 t 时间点的平均溶出度,n 为测试点数若 50<f 2 <100, 则表示自研制剂与参比制剂溶出曲线相似 [10] 在溶出介质水 0.1 mol L 1 盐酸溶液和醋酸盐缓冲液 (ph 5.0) 中, 自研制剂与进口原研制剂溶出曲线 f 2 相似因子分别为 62,69,83, 均 >50; 在溶出介质磷酸盐缓冲液 (ph 6.8) 中,15 min 时自研制剂与进口原研制剂平均溶出度均 >85%, 以上数据说明自研制剂与进口原研制剂在以上 4 种溶出介质中溶出曲线相似 [11] 2.7 稳定性试验按照确定的处方工艺制备 3 批中试样品, 进行铝塑包装, 在加速试验条件 (40±2) (75±5)% 湿度下放置, 于第 0,1,2,3,6 个月取样对溶出度及有关物质进行检测, 结果表明,3 批中试产品在 (40±2) (75±5)% 湿度条件下放置 6 个月, 有关物质及溶出度随时间增加均无明显变化, 且均符合质量标准规定说明上述确定的处方工艺重复性良好, 片剂质量稳定结果见表 5 表 5 稳定性试验结果 Tab. 5 Results of stability test 有关物质 /% 批号时间 / 月 DPⅠ 总杂质溶出度 /% 讨论国内片剂制造技术应用最多的是湿法制粒工艺, 粉末直接压片技术在国外大型企业应用比较广泛 [12], 笔者也考察了安立生坦片粉末直接压片工艺, 但由于国产辅料的可压性流动性略差于进口辅料国内压片设备的原因等, 在批量生产时片重差异大, 含量均一性较差不能适应大生产的要求安立生坦原料与各辅料配伍相容性较好, 可中国现代应用药学 2015 年 11 月第 32 卷第 11 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2015 November, Vol.32 No

5 采用湿法制粒工艺, 处方中填充剂为乳糖 - 淀粉时, 在黏合剂用量较少的情况下, 制得的颗粒仍较硬, 整粒时不易通过筛网, 压片易花片, 且成品溶出度较低填充剂为 MCC- 淀粉时, 可压性差, 成品溶出度低填充剂为乳糖 -MCC 时, 制得的颗粒疏松, 流动性好, 片子光洁美观, 溶出度高故选用乳糖 -MCC 为填充剂崩解剂为低取代羟丙基纤维素时, 成品溶出度较低, 崩解剂分别为 CCNa 和交联聚维酮时, 成品溶出度均较高, 且差别不明显, 从成本控制考虑, 选用价格相对低廉的 CCNa 为崩解剂处方中不使用黏合剂时, 制得颗粒细粉较多, 压片时片重不稳定, 且容易裂片, 随黏合剂用量增加, 虽然对成品溶出度影响不大, 但制得的颗粒较硬, 压片时容易花片随硬脂酸镁用量增加, 可能由于硬脂酸镁是疏水性润滑剂, 成品溶出度明显下降, 在保证颗粒流动性的前提下, 处方中选择了最低水平用量, 确定了安立生坦片的最佳处方本研究中仅对部分辅料进行了正交设计考察, 适用于片剂组方的辅料还有很多, 其他辅料对产品的影响还有待于进一步研究 REFERENCES [1] LIU W F, FU D X, HU X. Pharmacology and clinical study of ambrisentan for treatment of pulmonary arterial hypertension [J]. Chin New Drug J( 中国新药杂志 ), 2008, 17(23): [2] Letairis (ambrisentan) Drug Information [EB]. [ ], s029lbl.pdf. [3] XI Y B, ZHANG Y, WANG G H, et al. Ambrisentan: a new drug for the treatment of pulmonaryarterial hypertension [J]. J Int Pharm Res( 国际药学研究杂志 ), 2009, 36(1): [4] ZHANG L, YANG H L, WANG J M. Determination of the six residual organic solvents in ambrisentan by GC [J]. Chin J Mod Appl Pharm( 中国现代应用药学 ), 2014, 31(10): [5] 彭婕. 安贝生坦研究进展 [J]. 医药导报, 2010, 29(5): [6] JX 安立生坦片国家药品标准 [S]. [7] 崔福德, 龙晓英. 药剂学 [M]. 第 7 版. 北京 : 人民卫生出版社, [8] ZHANG Y J, MO Z J. Common mistakes made in some literatures when performing orthogonal experiments and solutions [J]. Chin J Mod Appl Pharm( 中国现代应用药学 ), 2013, 30(6): [9] ZHANG Q M, XIE M F, NING B M, et al. Evaluation of solid oral products by dissolution profiles in different mediums [J]. Chin J Pharm( 中国医药工业杂志 ), 2009, 40(12): [10] 国家食品药品监督管理局药品审评中心. 普通口服制剂溶出度试验技术指导原则 [EB]. 2012[ ], cde.org. cn/ zdyz.do?method=largepage&id=177. [11] XIE M F. Evaluation methods of comparability of dissolution curve [J]. Chin J Pharm( 中国医药工业杂志 ), 2009, 40(4): [12] GAO C S. Direct compression technique: a promoter of pharmaceutical industrial development [J]. J Int Pharm Res( 国际药学研究杂志 ), 2009, 36(1): 1-5. 收稿日期 : 表面增强拉曼光谱法对 3 种 β 受体激动剂化合物的定性和定量检测甘盛 1, 赖青鸟 1*, 李志成 2, 韩婷 3, 吴超权南果品研究院, 济南 ;3. 华北理工大学基础医学院药理教研室, 河北唐山 ) 1 (1. 广西壮族自治区食品药品检验所, 南宁 ;2. 中华全国供销合作总社济摘要 : 目的以硫酸特布他林盐酸班布特罗与盐酸氯丙那林为例, 研究并建立利用表面增强拉曼光谱检测 β 受体激动剂的定性与定量方法方法选择 800~850,1 050,1 450 cm 1 处的 3 个特征峰作为快速鉴定样品中 β 受体激动剂类药物的定性依据, 并选择盐酸氯丙那林为代表, 在 800~850 cm 1 信号处进行定量检测结果盐酸氯丙那林在 1~9 mg L 1 内线性关系良好, 相关系数为 R 2 = , 最低检出限为 0.1 mg L 1 结论本法迅速简便, 可实现无损检测, 确证性高关键词 : 表面增强拉曼光谱法 ;β 受体激动剂 ; 银溶胶 ; 纳米颗粒 ; 快速检测中图分类号 :R 文献标志码 :B 文章编号 : (2015) DOI: /j.cnki.issn 基金项目 : 中国食品药品检定研究院中青年发展研究基金项目 (2013WC3); 广西自然科学青年基金项目 (2014GXNSFBA118059) * 作者简介 : 甘盛, 男, 博士, 副主任药师 Tel: (0771) gansheng@hotmail.com 通信作者 : 赖青鸟, 女, 硕士 Tel: (0771) @qq.com 1354 Chin J Mod Appl Pharm, 2015 November, Vol.32 No.11 中国现代应用药学 2015 年 11 月第 32 卷第 11 期

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇