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庵冉
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1 第卷第期年 4 月 Journal of Wuhan Institute of Technology Vol. No. Apr. 第卷文章编号 :74 - () 苯甲酸阿格列汀片处方工艺的研究及其溶出度评价周, *,,, 博, 冯菊红, 胡学雷, 吴志飞. 武汉工程大学化工与制药学院, 湖北武汉 5;. 绿色化工过程教育部重点实验室 ( 武汉工程大学 ), 湖北武汉 5 摘要 : 为了筛选出苯甲酸阿格列汀片的处方工艺, 采用 L ( 4 ) 正交表进行设计, 对处方中甘露醇与微晶纤维素量的比例质量分数 % 羟丙基甲基纤维素水溶液的用量交联羧甲基纤维素钠的用量以及其内加外加的比例进行优化及筛选, 检测该处方工艺下所制片剂的脆碎度硬度溶出度和主药含量, 比较自制片剂与原研片剂在进口标准条件下所测溶出曲线的相似性研究结果表明 : 确定处方工艺为苯甲酸阿格列汀 4 g 甘露醇 5 g 微晶纤维素 5 g 质量分数 % 羟丙基甲基纤维素水溶液 g 交联羧甲基纤维素内加 g 外加 g 硬脂酸镁. g( 制备片 ) 按该工艺制得苯甲酸阿格列汀片的脆碎度为.7%~.% 硬度为. kgf~. kgf 崩解时间为 s~ s 主药质量分数为.% 在按进口标准要求测量下, 自制片剂与原研片剂溶出曲线的相似因子 (f ) 均大于所以, 由本研究可知自制片剂与原研片剂体外溶出行为相似, 处方合理关键词 : 处方工艺 ; 溶出度 ; 相似因子 ; 苯甲酸阿格列汀片剂中图分类号 :TQ.7 文献标识码 :A doi:. /j. issn Formulation Process Research and Dissolution Evaluation of Alogliptin Benzoate Tablets ZHOU Bo,,FENG Juhong *,,HU Xuelei,,WU Zhifei,. School of Chemical Engineering and Pharmacy,Wuhan Institute of Technology,Wuhan 5,China;. Key Laboratory of Green Chemical Process of Ministry of Education(Wuhan Institute of Technology),Wuhan 5,China Abstract:To screen the optimal prescription formulation process of the alogliptin benzoate tablets,the ratio of mannitol to microcrystalline cellulose,the amount of % HPMC solution,the amount of croscarmellose sodium and its ratio of inside addition to outside addition were optimized with the L ( 4 )orthogonal test. The friability, hardness,dissolution rate and main component of these self-prepared alogliptin benzoate tablets were also detected. And the dissolution curves of the self-prepared tablets were compared with those of the commercial tablets under the import standard. The optimized formulation of alogliptin benzoate tablet( pieces)was found to be comprised of 4 g of alogliptin benzoate,5 g of mannitol,5 g of microcrystalline cellulose, g of % HPMC solution, g of microcrystalline cellulose inner-added, g of microcrystalline cellulose external-added,. g of magnesium stearate.the friability,hardness,disintegration time and main component of three batches of alogliptin benzoate tablets prepared by optimized prescription were.7%-.%,. kgf-. kgf, s- s and.%,respectively. Similar factors f of dissolution curves for prepared tables and commercial tablets were above under the import standard. The dissolution behavior of prepared tablets is similar to that of commercial tables. The optimized formulation is rational. Keywords:formulation process;dissolution;similarity factor;alogliptin benzoate tablets 收稿日期 :7-- 基金项目 : 湖北省自然科学基金 (CDA4); 武汉工程大学研究生创新基金 (CX) 作者简介 : 周博, 硕士研究生 47@qq.com * 通讯作者 : 冯菊红, 博士, 讲师 jhfeng@wit.edu.cn 引文格式 : 周博, 冯菊红, 胡学雷, 等. 苯甲酸阿格列汀片处方工艺的研究及其溶出度评价 [J].,,():44-4,55.

2 第期周博, 等 : 苯甲酸阿格列汀片处方工艺的研究及其溶出度评价 45 苯甲酸阿格列汀 (alogliptin benzoate,apb) 化学名 -{[(-[(R)-- 氨基哌啶 -- 基 ]-- 甲基 -,4- 二氧代 -,4- 二氢嘧啶 -(H)- 基 ] 甲基 } 苯甲腈苯甲酸盐, 商品名为尼欣那该药由日本武田制药有限公司开发, 并于年月获美国 FDA 批准上市苯甲酸阿格列汀是一种高选择性的二肽基肽酶抑制剂, 其能有效地增加 II 型糖尿病患者体内的胰岛素水平, 从而达到降低体内葡萄糖水平的目的在大量的临床试验以及实际应用中, 苯甲酸阿格列汀已被证实对治疗 Ⅱ 型糖尿病具有良 [-4] 好的耐受性安全性和有效性在糖尿病患者日益增多的今天, 该药市场前景广阔因苯甲酸阿格列汀水溶性良好, 崩解时间为影响溶出的主要因素, 所以本研究按该药 FDA 进口药品要求, 通过正交试验, 以其崩解时间为主要评价指标, 筛选出苯甲酸阿格列汀片剂的处方工艺, 通过该工艺研制了苯甲酸阿格列汀片, 测试了自制片剂及其粉体的脆碎度硬度休止角密度及含量, 并比较了自制片与日本进口原研片剂的体外溶出行为, 其体外溶出行为相似, 说明处方合理实验部分. 仪器 UV45 型紫外分析仪 ( 日本岛津公司 ); LB-D 型崩解时限测定仪 ( 上海黄海药检仪器有限公司 );YD-I 型片剂硬度测试仪 ( 天津市富兰斯电子科贸有限公司 );CJY-D 型片剂脆碎度测定仪 ( 上海黄海药检仪器有限公司 );RCZ-C 型智能溶出试验仪 ( 上海黄海药检仪器有限公司 ); AB4-N 型电子天平 (Metter-Toledo Group). 药品与试剂尼欣那 Nesina(alogliptin)tablets, 日本 Takeda Pharmaceutical Company Limited,Osaka Plant, 批号 :AMB, 规格 :4 mg 每片, 每片含阿格列汀 5 mg);apb 原料药 ( 自制, 纯度 >%); 微晶纤维素 (microcrystalline cellulose,mcc) 甘露醇羟丙基甲基纤维素 (hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 硬脂酸镁交联羧甲基纤维素钠均由安徽山河药用辅料有限公司提供, 实验室用水为蒸馏水. 方法.. 分析方法 ) 标准曲线的建立精密称取 APB 约 mg 用. mol L - 盐酸溶液定溶至 5 ml, 摇匀配制质量浓度 4 μg ml - μg ml - μg ml - 4 μg ml - μg ml - μg ml - 的溶液按紫外 - 可见光光度法 ( 中国药典 5 年版四部通则 ), 在波长 7 nm 处分别测定其吸光度, 得标准曲线回归方程为 :A=. C+., R =.7 结果表明 :APB 在 4 μg ml - ~ μg ml - 浓度范围内, 其吸光度与浓度呈良好的线性关系标准曲线见图 Absorbance A=. C+. R = 图 Fig. Mass concentration /(μg/ml) APB 的标准曲线图 ) 溶出度测定方法参照尼欣那进口标准要求, 依照中国药典 (5) 版操作, 建立溶出度测定方法按照第二法桨法,. mol L - 盐酸溶液 ml 为溶出介质, 转速 5 r min -, 分别在 5 min min 5 min min min, 取溶液 5 ml, s 内滤过, 并及时在溶出杯内补充等量溶剂续取滤液, 按照紫外 - 可见光光度法 ( 中国药典 5 年版四部通则 ), 在 7 nm 的波长处分别测定吸光度, 依据标准曲线计算出各时间节点累积溶出百分数, 并绘制其溶出曲线 [5-7] ) 精密度实验检测紫外可见光光度法的精密度精密配制质量浓度为 μg ml - 的 APB 溶液, 以溶出介质为空白对照, 在 7 nm 处测试其 A 值, 重复测次, 并计算其 RSD 值实验结果显示其 RSD 值为.5%, 表明采用紫外可见光光度法测定本品溶出度的精密度好 Standard curve of APB 4) 回收率实验检测 APB 与辅料混合后的回收率取处方量的辅料, 并分别取处方量质量分数 % 5% 和 % 的 APB, 制备成待测样品, 按.. 项下方法测定其回收率, 结果见表结果表明所选辅料对试验结果无明显影响.. APB 片剂的制备 APB MCC 甘露醇交联羧甲基纤维素钠分别过孔径.5 mm 筛, 根据处方量规定的用量, 采用等量递增法将过好筛的 APB MCC 甘露醇和部分的交联羧甲基纤维素钠混合均匀, 备用称取适量 HPMC, 加入蒸馏水搅拌, 搅

3 4 第卷表 APB 回收率试验结果 Tab. The recovery of APB 编号加入量 / mg 回收量 / mg 回收率 / % 平均 / %.4 RSD / %.5 拌 h, 制成 % HPMC 水溶液, 取处方质量分数的 % HPMC 水溶液均匀加入配好的原料中, 制软材过孔径.5 mm 筛制粒, 于 7 干燥 h, 取出后用过孔径.5 mm 筛整粒, 加入处方量的硬脂酸镁以及余下交联羧甲基纤维素钠, 混合均匀, 压片, 即得.. 颗粒流动性测定取培养皿固定放置在一水平面并测量其半径 r, 用个错位串联起来的漏斗固定在培养皿正上方, 固定其高度为 cm, 在上方漏斗中缓慢注入粉体, 以粉末自动流出培养皿边缘, 并形成较稳定的圆锥形状粉末堆为止, 测定锥体高度 h, 重复上述实验 5 次, 并分别计算其反正切函数来得到其休止角 θ, 取 5 次 θ 的平均值..4 松密度与实密度的测定取一定量. 项下所得粉体 m, 取一大小适量的量筒, 将上述粉体倒入量筒中, 小心夷平粉体且勿压实, 读取体积 v, 计算其松密度将上述装有粉体的量筒置于一平面, 轻叩量筒直至量筒内粉体体积不再变化为止, 读取体积 v, 计算其实密度 ( ρ =m/v 松,ρ =m/v 实, [-] 重复上述实验 5 次, 取其平均值..5 正交试验设计选用 MCC 和甘露醇为填充剂硬脂酸镁为润滑剂质量分数 % HPMC 水溶液为粘合剂交联羧甲基纤维素钠为崩解剂采用正交试验, 按照正交表 L ( 4 )( 见表 ) 设计试验, 以崩解时间为评价指标, 参照原研片剂崩解时间 [] s 到 5 s, 筛选出 APB 片处方工艺.. 溶出度对比研究按. 节优化得到的处方制备苯甲酸阿格列汀片, 参照该药进口标准并按溶出测定法 ( 中国药典 5 年版四部通则 ), 采用相似因子法 (f ) 与原研片剂进行溶出水平 A 甘露醇与 MCC 质量比度的对比研究, 来评价自制片剂与原研片剂溶出度的相似程度 [-] f 的计算公式如下 : é f = 5 log ë..7 处方的初步确定以上市的苯甲酸阿格列汀片作为参考, 通过查阅说明书以及前期处方筛选, 初步确定处方组成及用量范围苯甲酸阿格列汀 4 mg,mcc mg 到 mg, 甘露醇 mg 到 mg, 交联羧甲基纤维素钠 mg 到 mg,% HPMC 水溶液 mg 到 7 mg, 硬脂酸镁. mg 理论片重 mg 结果与讨论. 正交试验结果 B 量质量比 / % 4 以甘露醇与 MCC 的比例用量交联羧甲基纤维素钠内外加比例质量分数 % HMPC 溶液用量为因素, 以崩解时间为主要评价指标进行正交试验, 正交结果见表实验编号 k k k R Tab. Tab. A 表正交实验因素水平表 Factors and levels for orthogonal design 因素 C 崩解剂占处方崩解剂内外粘合剂占处方表 B C 加的质量比量的质量比 / % n å ( Ti - Ri) i = n 正交试验结果 D ù û Results of orthogonal experiment D 7 崩解时间 / s

4 第期周博, 等 : 苯甲酸阿格列汀片处方工艺的研究及其溶出度评价 47 数据采用 spss. 统计软件进行正交设计方法分析由于正交表被占满, 缺乏自由度, 为估算误差根据极差的分析结果, 将 MCC 与甘露醇的比例这组数据不作处理, 视为误差列, 进行方差分析 [4-5] 方差分析结果见表 4 源校正模型截距崩解剂量粘合剂量崩解剂内外加比例误差总计校正的总计由表可知, 崩解剂量粘合剂量崩解剂内外加比例的 P( 显著性 ) 值均小于.5, 对处方优化具有显著影响, 由正交表可知, 苯甲酸阿格列汀片的较优工艺条件是 ABCD 依据原研片剂以及处方前研究结果初步确定的理论片重, 确定本品的最优处方组成为 APB 4 g 甘露醇 5 g MCC 5 g 质量分数 %HPMC 水溶液 g 交联羧甲基纤维素钠内加 g 交联羧甲基纤维素钠外加 g 硬脂酸镁. g( 片 ). 处方验证 Tab. 4 III 型平方和 5. a 表自由.. APB 片剂基本性能评价根据正交实验筛选出的最优处方, 制备批样品, 测定自制片剂及其粉体的脆碎度硬度崩解时间休止角松密度以及实密度评价结果见表 5 结果显示由该处方制得的片剂脆碎度满足中国药典 (5 版 ) 要求, 崩解时间基本与原研片剂相同, 制得的粉体流动性与可压性较好度注 :F.5(,)=.;F.(,)=. Tab. 5 批号表 5 方差分析 Analysis of variance 均方影响因素验证根据正交实验筛选出的最 F APB 自制片剂的基本性能评价 Evaluation of basic performance of self-prepared 休止角 /( ).5.. 硬度 / kgf... tablets of APB 崩解时间脆碎度 / s 7 4 / %.7.. 松密度 P (g/ml) (g/ml) 实密度优处方, 制备批样品进行影响因素实验, 结果见表表 APB 自制片剂的影响因素结果 Tab. Effects of the influencing factors on self-prepared tablets of APB 影响因素外观溶出度 / % 含量 / % d 完整光洁 5.. 高温 5 d 完整光洁 5.. 高温 d 完整光洁 5.. 高湿.5% 5 d 吸湿明显 5.. 高湿.5% d 吸湿明显 4.. 强光 4 lx 5 d 完整光洁 5.. 强光 4 lx d 完整光洁 5.. 结果显示在高温以及强光条件下自制片剂的外观溶出度以及含量未见明显改变, 具有较好的稳定性, 但在高湿条件下, 自制片剂硬度明显变小, 表明产品需要密闭性好的包装. 体外溶出曲线对比研究按该片剂进口标准, 取. mol L - 的盐酸溶液 (A) 作为溶出介质, 测定批自制片剂与原研片剂在其中的溶出行为, 绘制溶出曲线并计算 f 值另取 ph4.5 乙酸缓冲溶液 (B) ph. 磷酸缓冲溶液 (C) 水 (D) 种溶出介质进行批自制片剂与原研片剂的溶出曲线对比, 并计算其 f 值溶出曲线对比见图,f 值见表 7 表 7 APB 自制片剂与原研片剂的相似性评价 Tab. 7 Evalution of similarity between self-prepared tablets and original tablets of APB 批次 A B 由试验结果可见, 批自制片剂与原研片剂在 4 种不同 ph 的介质中溶出曲线的 f 值均大于, 且满足该药的进口标准, 表明自制片剂与原研片剂有相似的体外溶出行为结语在本处方工艺中使用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂, 并采用内加与外加相结合的方式增加片剂的崩解速率,MCC 和甘露醇作为填充剂,% HPMC 水溶液作为黏合剂, 硬脂酸镁作为润滑剂 f C D 4 5 7

5 4 第卷 a b The first batch of self-prepared tablets c The first batch of self-prepared tablets d The first batch of self-prepared tablets The first batch of self-prepared tablets Thesecondbatchofself-preparedtablets 图原研片剂与自制片剂的在 (a). mol L - 盐酸,(b)pH 4.5 乙酸缓冲溶液,(c)pH. 磷酸缓冲溶液, (d) 水中的溶出曲线 Fig Dissolution curves of original and self-prepared tablets in four kinds of dissolution mediums: (a).mol L - HCl;(b)pH 4.5 acetic acid buffer solution;(c)ph. phosphoric acid buffer solution;(d)water 用正交试验对处方中甘露醇与 MCC 的用量比例质量分数 %HPMC 水溶液的用量交联羧甲基纤维素钠的用量以及内外加的比例进行优化正交试验和方差分析的结果表明, 影响苯甲酸阿格列汀片的溶出度最主要的因素为质量分数 %HPMC 水溶液的用量交联羧甲基纤维素钠的用量以及内外加的比例填充剂甘露醇与 MCC 的用量比例对片剂的溶出度均有一定的影响, 但影响较小 HPMC 水溶液作为黏合剂, 其用量越大, 制备的颗粒越粗越硬, 片剂的溶出度会越小 ; 交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂, 用量减少, 片剂崩解速度会变慢, 溶出度会减少通过正交试验, 确定质量分数 %HPMC 水溶液的用量和交联羧甲基纤维素钠的用量以及内外加的比例, 使片剂的溶出度符合质量要求研究结果表明, 采用正交试验优化后的处方工艺所制得的片剂外观硬度和含量均符合规定, 所制片剂体外溶出良好, 自制片剂与原研片剂在通过进口检测标准检测后所得溶出曲线的 f 值均大于, 表明自制片剂与原研片剂有相似的体外溶出行为, 达到进口标准因此, 本试验结果表明, 该苯甲酸阿格列汀片剂处方工艺合理简单易行质量可控成本节约, 适合工业化生产参考文献 : [] KUTOH E,KANEOKA N,HIRATE M. Alogliptin:a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor with potential anti-atherogenic properties[j]. Endocrine Research, 5,():-. [] JARVIS C I,CABRERA A,CHARRON D. Alogliptin : a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for type diabetes mellitus [J]. Ann Pharmacother,,47 () : 5-5. [] KUSUNOKI M,SATO D,NAKAMURA T,et al. The benefical effects of the DPP-4 inhibitor alogliptin on hemoglobin acand serum lipids in japanese patients with type diabetes[j]. Drugs,,():-. [4] FENG J,ZHANG Z,WALLACE M B,et al. Discovery of alogliptin: a potent, selective, bioavailabe, and efficacious inhibitor of dipeptidyl peptidase IV[J]. Journal of Medicinal Chemistry,7,5 () : 7-. ( 下转第 55 页 )

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇