幽門螺旋桿菌除菌治療之新進展 253 來幽門螺旋桿菌除菌治療的新進展, 作一概述第一線治療一標準三合療法目前, 大部份之國際性治療準則所建議之幽門螺旋桿菌第一線除菌治療方法仍為由質子幫浦阻斷劑 clarithromycin 和 amoxicillin( 或 metronidazole) 所組成

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线俞
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1 內科學誌 2010;21: 幽門螺旋桿菌除菌治療之新進展 1,3 林俊谷 1,3 許秉毅 2,3 曾暉華 1 高雄榮民總醫院內科部胃腸科 3 國立陽明大學醫學院 2 病理部摘要近年來, 隨著抗藥菌株的增加, 原本之標準治療方法對幽門螺旋桿菌的除菌率在全球有下降之趨勢, 因此有許多新的療法被發展出來本文特別針對現今幽門螺旋桿菌之除菌治療的新進展, 作一概述目前, 大部份之國際性治療準則所建議之幽門螺旋桿菌第一線除菌治療方法仍為由質子幫浦阻斷劑 Clarithromycin 和 Amoxicillin( 或 Metronidazole) 所組成之標準三合療法此一治療方法的失敗率在全球許多地區已高達 20% 以上系列性治療是新近被發展出的另一種第一線除菌療法, 其除菌率達 94% 此外, 由質子幫浦阻斷劑 Amoxicillin Clarithromycin 和 Metronidazole 所組成的 7 天四合治療也具有優異的療效在第二線治療上, 目前推薦的標準治療是由質子幫浦阻斷劑鉍劑 Tetracycline 和 Metronidazole 所組成之四合療法, 此一治療方法在全球之除菌率不一, 從 37% 到 95% 近年來, 有學者以 10 天之以 Levofloxacin Amoxicillin 和質子幫浦阻斷劑組成之三合療法作第二線除菌處方, 其滅菌成功率在某些地區高於標準四合療法, 而且副作用較少依第三屆馬茲垂克治療共識的建議 : 在作幽門螺旋桿菌的第三線治療時, 宜將病人轉至醫學中心, 並依幽門螺旋桿菌的抗生素敏感性試驗結果作除菌但在臨床上, 使用由質子幫浦阻斷劑鉍劑 Amoxicillin 和 Levofloxacin 所組成之 10 日四合療法作為第三線除菌治療之處方, 除菌率亦可高達 84% 關鍵詞 : 幽門螺旋桿菌 (Helicobater pylori) 第一線治療 (First-line therapy) 第二線治療 (Second-line therapy) 第三線治療 (Third-line therapy) 抗藥性 (Antimicrobial resistance) 引言幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori) 感染是引起胃潰瘍十二指腸潰瘍胃腺癌和胃淋巴 1-2 癌的主要原因此一細菌的感染廣佈全球, 世界上有超過 50% 的人口遭受其感染 3 在發展中國家, 幽門螺旋桿菌的感染率甚至高達 80% 4 ; 在台灣, 其感染率為 54% 5 近年來, 隨著抗藥菌株的增加, 原本之標準治療方法對幽門螺旋桿菌的除菌率在全球有明顯下降之趨勢, 因此有許多新的療法被發展出來本文特別針對近聯絡人 : 曾暉華通訊處 :813 高雄市左營區大中一路 386 號高雄榮民總醫院病理部

2 幽門螺旋桿菌除菌治療之新進展 253 來幽門螺旋桿菌除菌治療的新進展, 作一概述第一線治療一標準三合療法目前, 大部份之國際性治療準則所建議之幽門螺旋桿菌第一線除菌治療方法仍為由質子幫浦阻斷劑 clarithromycin 和 amoxicillin( 或 metronidazole) 所組成之標準三合療法 ( 參見表一 ) 6,7 質子幫浦阻斷劑可使用 lansoprazole 30 毫克 omeprazole 20 毫克 pantoprazole 40 毫克 rabeprazole 20 毫克或 esomeprazole 40 毫克, 每日口服二次 ;Clarithromycin 之劑量為一次 500 毫克, 每日口服二次 ;amoxicillin 為一次 1000 毫克, 每日口服二次除菌的療程為 7 至 14 天根據最近的整合性分析,14 天之三合療法比 7 天之三合療 6-8 法約可提高 5%-12% 的除菌率不過在台灣, 使用 7 天標準三合療法的除菌率已可高達 82% 至 94% 9,10 基本上,7 天之標準三合療法在台灣在台灣是適當的近來隨者抗藥菌株的增加, 標準三合療法的失敗率在全球正逐漸上升, 近年來, 有許多 11 地區的三合療法失敗率已高達 20% 以上而除 12 菌失敗的原因主要有三 :(1) 抗生素之抗藥性, (2) 病人對藥物之順從性不良,(3) 質子幫浦阻斷 13,14 劑之代謝過快 " 幽門螺旋桿菌對 clarithromycin 的抗藥性 " 是第一線標準三合療法失敗的 11,15 主因在台灣, 幽門螺旋桿菌對 clarithromycin 產生的抗藥性比率在近年也逐漸在增加 ; 同時在整體面積並不大的台灣, 各地區的幽門螺旋桿菌之抗藥性比率也有所不同例如, 在台北台中台南及高雄地區, 幽門螺旋桿菌對 amoxicillin 的抗藥菌株比率是 0% 16-19, 但是在花東地區, 幽門螺旋桿菌對 amoxicillin 的抗藥菌表一 : 幽門螺旋桿菌的治療建議處方第一線一標準三合療法 : 質子幫浦阻斷劑一顆, 一日二次 + clarithromycin 500 毫克, 一日二次 + amoxicillin 1 公克 ( 或 metronidazole 500 毫克 ), 一日二次二系列性治療 (Sequential Therapy):( 質子幫浦阻斷劑一顆, 一日二次 + amoxicillin 1 公克, 一日二次 ) 5 天 ; 而後再使用 ( 質子幫浦阻斷劑一顆, 一日二次 + clarithromycin 500 毫克 + amoxicillin 1 公克, 一日二次 ) x 5 天三不含鉍劑之四合療法 (Non-bismuth Containing Quadruple Therapy)*: 質子幫浦阻斷劑一顆, 一日二次 + clarithromycin 500 毫克, 一日二次 + amoxicillin 1 公克, 一日二次 + metronidazole 500 毫克, 一日二次第二線一標準四合療法 : 質子幫浦阻斷劑一顆, 一日二次 ; 鉍劑 ( 如 bismuth subcitrate 120 毫克 ), 一日四次 ;metronidazole 500 毫克, 一日三次 ;tetracycline 500 毫克, 一日四次二 Levofloxacin 為基礎之三合療法 : 質子幫浦阻斷劑一顆, 一日二次 + levofloxacin 500 毫克, 一日一次 + amoxicillin 1 公克, 一日二次第三線一以抗生素敏感性試驗為指引之除菌治療二標準四合療法 : 質子幫浦阻斷劑一顆, 一日二次 + 鉍劑 ( 如 bismuth subcitrate 120 毫克 ), 一日四次 + amoxicillin 500 毫克, 一日四次 + levofloxacin 500 毫克, 一日一次 * 選擇參考使用時間 7-14 天 10 天 7 天 7-14 天 7-14 天天天

3 254 林俊谷許秉毅曾暉華圖一 : 系列性治療 (Sequential Therapy) 株比率則高達 36%; 同時, 花東地區, 幽門螺旋桿菌對 clarithromycin 及 metronidazole 的抗藥菌株 20 比率也比西部地區為高在臨床上, 病人對藥物的順從性不良多由於 (1) 藥物之副作用 ( 如 clarithromycin 有腹痛腹瀉嘔吐的副作用 ;metronidazole 有味覺異常噁心嘔吐頭痛頭暈的副作用 ) 與 (2) 對服藥總量攸關除菌成敗的瞭解不足有些患者在產生一些輕度副作用後, 即自行停藥, 這是造成治療失敗的重要原因因此, 醫師在開立處方後, 應詳細解說藥物的副作用, 並請患者若非發生過敏反應或嚴重之副作用, 務必將藥物服用完 ; 此外, 不妨提供病人發生副作用時的諮詢電話, 以備不時之需此外, 質子幫浦阻斷劑在除菌治療上扮演著重要的的角色, 其作用包括 :(1) 增加抗生素在胃中的穩定度,(2) 提升胃內 ph 值, 以增加了抗生素對幽門螺旋桿菌之敏感度,(3) 直接抑制細菌生長當胃內 ph 值由 5.5 提升至 6.0 及 7.5 時, amoxicillin 之 MIC90 濃度可自 0.5 mg/l 降低至 0.25 mg/l 及 0.06 mg/l; 而 clarithromycin 之 MIC90 濃度則可自 0.25 mg/l 分別降低至 0.06 mg/l 及 0.03 mg/ L 質子幫浦阻斷劑主要由肝臟之 Cytochrome P450 之 CYP2C19 酵素代謝,CYP2C19 具三種基 21 因型, 其代謝質子幫浦阻斷劑的能力有所不同具有代謝速率慢基因型者, 因質子幫浦阻斷劑可持續作用之時間較長, 除菌率往往較高 ; 相反的, 具代謝速率快基因型者的除菌效果往往較差 14,22 二系列性治療 (Sequential Therapy) 系列性治療是新近被發展出的另一種第一線除菌療法, 該療法係由義大利學者 Zullo 所提出 23, 是先給病人 5 天的質子幫浦阻斷劑和 amoxicillin 二合治療, 而後再給 5 天質子幫浦阻斷劑 clarithromycin 和 metronidazole( 或 tinidazole) 之三合治療 ( 如圖一 ) 由目前各學者對系列性治療的綜合性研究結果顯示 : 其滅菌成功率高達 94%, 優於 7 天或 10 天的標準三合療法 24 系列性治療的高成功滅菌率, 係來自它可以有效根除對 clarithromycin 有抗藥性的菌株, 其對具 clarithromycin 抗藥性之幽門螺旋桿菌菌株的除菌率高達 80%, 而目前常用之標準三合療法對 clarithromycin 抗藥性菌株的除菌率則約只有 30% 三不含鉍劑之四合療法 (Non-bismuth Containing Quadruple Therapy) 近年來, 我們在高雄地區進行一多中心研 19 究, 收集了位病人, 隨機給予以 e s o - meprazole 為基礎的 10 天連續性治療或以 esomeprazole amoxicillin clarithromycin 和 metronidazole 組成的 7 天四合滅菌治療結果顯示 :10 天之系列性治療和 7 天之四合一治療的滅菌成功率相似, 都高達 92% 以上, 且病人之藥物順從性都很好因此, 此一不含鉍劑之四合療法似乎極具潛力且使用上也較系列性治療方便

4 幽門螺旋桿菌除菌治療之新進展 255 第二線治療對幽門螺旋桿菌之第二線治療的基本策略包含 (1) 選擇適當的抗生素 (2) 加上鉍劑 (3) 增加 PPI 的劑量和 (4) 延長治療時間目前常用的方法包括 : 一標準四合療法目前大部份之國際性治療準則所推薦之第二線治療是使用質子幫浦阻斷劑鉍劑 ( 如 bismuth subcitrate) tetracycline 和 metronidazole 所組成之四合療法, 療程為 7 至 14 天 6,21 此一治療方法在全球之除菌率不一, 從 37% 到 95% 25,26 二 Levofloxacin 為基礎之三合療法研究顯示 : 在第二線治療時, 幽門螺旋桿菌菌株對 metronidazole 之抗藥比率高達 51%, 但其對 amoxicillin 及 levofloxacin 的抗藥比率僅 2% 及 15% 27 近年來, 有學者以 10 天之以 levofloxacin amoxicillin 和質子幫浦阻斷劑組成之三合療法作第二線除菌處方, 其滅菌成功率在某些地區高於標準四合療法, 而且副作用較少 28 不過, 近來的一項綜合性研究顯示 : 以 levofloxacin amoxicillin 和質子幫浦阻斷劑組成之三合療法在第二線除菌治療的成功率是 81%, 與標準的四合療法之 70% 之滅菌成功率, 並沒有統計學上之顯著差別 29 第三線治療一依抗生素敏感試驗結果治療依第三屆馬茲垂克治療共識 6 的建議 : 再作幽門螺旋桿菌的第三線治療時, 宜將病人轉至醫學中心, 並依幽門螺旋桿菌的抗生素敏感性試驗結果作除菌二質子幫浦阻斷劑 / 鉍劑 / Levofloxacin / Amoxicillin 四合治療 30 我們近來的一項研究顯示 : 第三線治療時, 幽門螺旋桿菌菌株對 amoxicillin levofloxacin 之抗藥比率為 0% 及 31% 使用 10 天的 rabeprazole bismuth subcitrate amoxicillin 和 levofloxacin 四合療法作第三線除菌治療, 除菌率亦可高達 84% 因此, 在抗藥性高,bismuth subcitrate 及 levofloxacin 容易取得的地區, 如果不考慮藥品成本, 可考慮用此處方治療結語幽門螺旋桿菌治療日新月異, 其除菌之效果常受各地區菌株抗藥比率高低之影響臨床醫師應熟悉其行醫地區有效之各種第一線與後線之除菌處方, 以給予患者適當之除菌治療, 並避免其消化性潰瘍之復發及幽門螺旋桿菌抗藥菌株之產生致謝本綜論受高雄榮總研究計畫 ( 編號 : VGHKS98-095) 之支持參考文獻 1.Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991; 325: Nomura A, Stemmermann GN, Chyou PH, Kato I, Perez- Perez GI, Blaser MJ. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991; 325: Pounder RE, Ng D. The prevalence of Helicobacter pylori infection in different countries. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9(Suppl 2): Torres J, Leal-Herrera Y, Perez-Perez G, et al. A communitybased seroepidemiologic study of Helicobacter pylori infection in Mexico. J Infect Dis 1998; 178: Lin JT, Wang JT, Wang TH, Wu MS, Lee TK, Chen CJ. Helicobacter pylori infection in a randomly selected population, healthy volunteers, and patients with gastric ulcer and gastric adenocarcinoma. A seroprevalence study in Taiwan. Scand J Gastroenterol 1993; 28: Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, Grilli D, Magrini N, Bazzoli F. Meta-analysis: duration of first-line protonpump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Ann Intern Med 2007; 147: Ford A, Delaney B, Forman D, Moayyedi P. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients. Cochrane Database Syst Rev 2003: CD Hsu PI, Lai KH, Lin CK, et al. A prospective randomized trial of esomeprazole-versus pantoprazole-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Am J Gastroenterol 2005; 100: Liou JM, Lin JT, Chang CY, et al. Levofloxacin-based

5 256 林俊谷許秉毅曾暉華 and clarithromycin-based triple therapies as first-line and second-line treatments for Helicobacter pylori infection: a randomised comparative trial with crossover design. Gut 2010; 59: Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: Huang AH, Sheu BS, Yang HB, et al. Impact of Helicobacter pylori antimicrobial resistance on the outcome of 1-week lansoprazole-based triple therapy. J Formos Med Assoc 2000; 99: Sheu BS, Fock KM. CYP2C19 genotypes and Helicobacter pylori eradication. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23(8 Pt 1): Sheu BS, Kao AW, Cheng HC, et al. Esomeprazole 40 mg twice daily in triple therapy and the efficacy of Helicobacter pylori eradication related to CYP2C19 metabolism. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: Fischbach L, Evans EL. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple firstline therapies for Helicobacter pylori Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: Yang JC, Yang KC, Hsu CT, Wang CS, Kuo CF, Wang TH. A multicenter study on eradication of Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer by lansoprazoleantibiotics combined therapy. J Microbiol Immunol Infect 1999; 32: Poon SK, Chang CS, Su J, et al. Primary resistance to antibiotics and its clinical impact on the efficacy of Helicobacter pylori lansoprazole-based triple therapies. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Chang WL, Sheu BS, Cheng HC, et al. Resistance to metronidazole, clarithromycin and levofloxacin of Helicobacter pylori before and after clarithromycin-based therapy in Taiwan. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: Wu DC, Hsu PI, Wu JY, et al. Sequential and concomitant therapy with four drugs is equally effective for eradication of H. pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: Hu CT, Wu CC, Lin CY, et al. Resistance rate to antibiotics of Helicobacter pylori isolates in eastern Taiwan. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: Furuta T, Ohashi K, Kosuge K, et al. CYP2C19 genotype status and effect of omeprazole on intragastric ph in humans. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: Padol S, Yuan Y, Thabane M, Padol IT, Hunt RH. The effect of CYP2C19 polymorphisms on H. pylori eradication rate in dual and triple first-line PPI therapies: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2006; 101: Zullo A, Rinaldi V, Winn S, et al. A new highly effective short-term therapy schedule for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: Zullo A, Francesco VD, Hassan C, et al. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis. Gut 2007; 56: Fock KM, Katelaris P, Sugano K, et al. Second Asia-Pacific Consensus Guidelines for Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: Gisbert JP, Pajares JM. Review article: Helicobacter pylori "rescue" regimen when proton pump inhibitor-based triple therapies fail. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Wu DC, Hsu PI, Chen A, et al. Randomized comparison of two rescue therapies for Helicobacter pylori infection. Eur J Clin Invest 2006; 36: Nista EC, Candelli M, Cremonini F, et al. Levofloxacinbased triple therapy vs. quadruple therapy in second-line Helicobacter pylori treatment: a randomized trial. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: Gisbert JP, Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: Hsu PI, Wu DC, Chen A, et al. Quadruple rescue therapy for Helicobacter pylori infection after two treatment failures. Eur J Clin Invest 2008; 38:

6 幽門螺旋桿菌除菌治療之新進展 257 Recent Advances in the Treatment of Helicobacter pylori Chiun-Ku Lin 1,3, Ping-I Hsu 1,3, and Hui-Hwa Tseng 2,3 1 Division of Gastroenterology, Department of Medicine, 2 Department of Pathology, Kaohsiung Veterans General Hospital; 3 National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan Recently, increasing antimicrobial resistance of Helicobacter pylori (H. pylori) has resulted in falling eradication rates with standard therapies. Many treatment regimens have therefore emerged to effectively treat this infection. In this article, recent advances in the treatment of H. pylori are reviewed. Currently, the best validated first-line therapy for H. pylori infection by most international guidelines is standard triple therapy consisting of a proton pump inhibitor (PPI), clarithromycin and amoxicillin. Metronidazole can be used as an alternative to amoxicillin. However, this gold standard has become tarnished with failure rates increasing to more than 20% globally. A novel sequential regimen has been developed and achieves an eradication rate of 94% in first-line therapy. It is worth noting that a new 7-day quadruple therapy consisting of a PPI, clarithromycin, amoxicillin and metronidazole also achieve a high eradication rate. With regard to the second-line therapies, most guidelines suggest a quadruple therapy composed by a PPI, bismuth subcitrate, tetracycline and metronidazole. The eradication rates of the rescue regimen range from 37% to 95%. Recently, a triple therapy with the combination of a PPI, levofloxacin and amoxicillin has been proposed as an alternative to the standard rescue therapy. The rescue regimen achieved higher eradication rates than standard triple therapies in some regions and had less adverse effects. The Maastricht III Consensus Report suggested that patients requiring third-line therapy should be referred to medical center and treated according to the antibiotic susceptibility test. Nonetheless, a 10-day quadruple regimen comprising of a PPI, bismuth subcitrate, amoxicillin and levofloxacin can be administered and achieves an eradication rate of 84%. ( J Intern Med Taiwan 2010; 21: )

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Microsoft Word - A200909-54.doc 幽门螺杆菌相关性胃炎中西医治疗进展文君 1 2, 韩玉山 1. 天津中医药大学, 天津 (300193) 2. 天津人民医院, 天津 (300121) Email: wenjunjane8027@163.com 摘要 : 幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori,hp) 感染与人类多种上消化道