財團法人醫藥品查驗中心 enter For Drug Evaluation 一 參考品 : 建議以 abatacept 靜脈注射劑型或 adalimumab 皮下注射劑型作為核價 參考品 二 主要醫療科技評估組織之給付建議 : 請參見表二 三 相對療效與安全性 ( 人體健康 ): 相對療效實證資料來

Transcription

1 財團法人醫藥品查驗中心 enter For Drug Evaluation 恩瑞舒針筒裝皮下注射劑 125 毫克 (Orencia Injection for subcutaneous use 125mg per syringe) 醫療科技評估報告 藥物納入全民健康保險給付建議書 - 藥品專用 資料摘要 藥品名稱 建議者 藥品許可證持有商 含量規格劑型 衛生署許可適應症 建議健保給付之適應 症內容 建議健保給付條件 Orencia Injection for subcutaneous use 125 mg per syringe 台灣必治妥施貴寶 ( 股 ) 有限公司 台灣必治妥施貴寶 ( 股 ) 有限公司 每支 1 ml 含 abatacept 125 mg 成分 abatacept 成人類風濕性關節炎 Orencia 與 methotrexate 併用, 用於治療罹 患有中度至重度活動性類風濕性關節炎且對其他疾病修飾抗風 濕病藥物 包括 methotrexate(mtx) 或一種腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑 反應不良或耐受性不佳的成人患者 查驗中心註 : 至 102 年 9 月 16 日止, 本案藥品持有商所遞送之補充資料, 仍 未提供藥物許可證, 前述適應症來源是依據中華民國 102 年 8 月 8 日衛生福利部之部授食字第 號書函內容 成人類風濕性關節炎 :Orencia 與 methotrexate 併用, 用於治療 罹患有中度至重度活動性類風溼性關節炎且對其他疾病修飾抗 風濕病藥物 ( 包括 methotrexate(mtx) 或一種腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑 ) 反應不良或耐受不佳的成年患者 無 有, 建議療程每週一支 (125mg) 建議者自評是否屬突 破創新新藥 健保是否還有給付其 他同成分藥品 非突破創新新藥 突破創新新藥 無同成分 ( 複方 ) 健保給付藥品 有, 藥品名為恩瑞舒凍晶注射劑 250 毫克 (Orencia ), 靜脈 注射用小瓶裝, 每瓶 10,774 元, 從民國 101 年 6 月 1 日起開始 給付 102DR09016_Orencia 醫療科技評估報告摘要 摘要說明 : 1/84

2 財團法人醫藥品查驗中心 enter For Drug Evaluation 一 參考品 : 建議以 abatacept 靜脈注射劑型或 adalimumab 皮下注射劑型作為核價 參考品 二 主要醫療科技評估組織之給付建議 : 請參見表二 三 相對療效與安全性 ( 人體健康 ): 相對療效實證資料來自於文獻搜尋所得兩篇報告, 分別是 abatacept 皮下注射劑 型與 abatacept 靜脈注射劑型直接比較的 AQUIRE 詴驗, 以及 abatacept 皮下注射劑 型與 adalimumab 皮下注射劑型直接比較的 AMPLE 詴驗 兩個詴驗均以 AR 20 反 應比率為主要療效指標,AQUIRE 詴驗結果顯示在第 6 個月時 abatacept 皮下注射 組 AR 20 反應比率不劣於 abatacept 靜脈注射組 ;AMPLE 詴驗結果亦顯示在第 1 年時 abatacept 皮下注射組 AR 20 反應比率不劣於 adalimumab 皮下注射組 1. 與 abatacept 靜脈注射劑型直接比較 AQUIRE 詴驗 : 102DR09016_Orencia 包含台灣與南韓在內的多國多中心 隨機分派 雙盲 雙虛擬 不劣性比較 (margin = -7.5%) 研究,1,457 位病人 ( 對 MTX 治療反應不佳, 先前可有其他 DMARDs 治療經驗 ) 以 1:1 的方式隨機分派為接受 abatacept 皮下注射組 ( 須額外的靜脈注射 abatacept 負荷劑量 ) 或 abatacept 靜脈注射組 分析結果 : a 主要療效指標 AR 20 反應比率 : PP (per-protocol) 族群顯示在第 6 個月時, 皮下注射組 (696 人 ) 和靜脈注射組 (683 人 ) 達到 AR 20 反應的比率依序為 76.0% ( 95% confidence interval ( I ) : 72.9%~79.0% ) 和 75.8% ( 95% I: 72.6%~79.0%), 兩組估計差值為 0.3%(95% I: -4.2%~4.8%); 95% 信賴區間下界未低於 -7.5%, 顯示在第 6 個月時皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於靜脈注射組 若以 ITT (intented-to-treat) 族群分析, 皮下注射組 (736 人 ) 和靜脈注射組 (721 人 ) 達到 AR 20 反應的比率依序為 74.8% 和 74.3%, 兩組估計差值為 0.5%(95% I: -4.0%~4.9%), 顯示皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於靜脈注射組 b 安全性 :abatacept 皮下注射組的常見 ( 5%) 不良事件為頭痛 鼻咽炎 上呼吸道感染 腹瀉 噁心 皮下注射組與靜脈注射組的不良事件與嚴重不良事件發生率相近 皮下注射組和靜脈注射組的輸注與注射部位相關反應相當 皮下注射組常見反應為發癢 紅斑 血腫 皮下注射組和靜脈注射組在輸注 1 小時內發生的急性反應案例依序為 20 例和 16 例, 常見反應為蕁麻疹 噁心 頭痛 血壓升高 2. 與 adalimumab 皮下注射劑型直接比較 AMPLE 詴驗 : 多國多中心 隨機分派 詴驗主導研究者和臨床評估者盲化 不劣性比較 (margin = -12%) 研究,646 位病人 ( 對 MTX 治療反應不佳, 無先前 bdmard 治療經驗 ) 2/84

3 財團法人醫藥品查驗中心 enter For Drug Evaluation 以 1:1 的方式隨機分派為接受 abatacept 125 mg 皮下注射組 ( 不須額外的靜脈注射 abatacept 負荷劑量 ), 或是 adalimumab 40 mg 皮下注射組, 詴驗為期 2 年 分析結果 : a 主要療效指標 AR 20 反應比率 : 分析 ITT 族群顯示在第 1 年時,abatacept 皮下 注射組和 adalimumab 皮下注射組達到 AR 20 反應的比率依序為 64.8%(95% I: 59.5%~70.0%) 和 63.4%(95% I: 58.2%~68.6%), 兩組估計差值為 1.8%(95% I: -5.6%~9.2%); 95% 信賴區間 (confidence interval, I) 下界未低於 -12%, 顯 示在第 1 年時 abatacept 皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於 adalimumab 皮下 注射組 若以 PP 族群分析顯示兩組估計差值為 1.1%(95% I: -6.5%~8.7%), 顯示 abatacept 皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於 adalimumab 皮下注射組 在第 2 年時,abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組達到 AR 20 反應 的比率依序為 59.7%(95% I: 54.4%~65.1%) 和 60.1%(95% I: 54.8%~65.4%) b 安全性 :abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組在第 1 年與第 2 年的不良 事件與嚴重不良事件發生率相近 ; 第 2 年因不良事件中斷治療的比率依序為 3.8% 和 9.5%,2 組差值為 -5.7%(95% I: -9.5%~-1.9%), 第 2 年因嚴重不良事件中斷 治療的比率依序為 1.6% 和 4.9%,2 組差值為 -3.3%(95% I: -9.5%~-1.9%) 綜觀 2 年間,abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組各發生 4 例伺機性感染, 其中 abatacept 皮下注射組發生 1 例組織胞漿菌病 (histoplasmosis) 和 3 例念珠菌 感染,adalimumab 皮下注射組發生 1 例瀰漫性組織胞漿菌病 2 例肺結核 1 例 念珠菌感染 各發生 9 例與 6 例的帶狀皰疹 第 1 年 abatacept 皮下注射組顯著 (p = 0.006) 比 adalimumab 皮下注射組較少發生局部注射反應, 發生率依序為 3.8% (12/318) 和 9.1%(30/328); 累積至第 2 年, 發生率依序為 4.1%(13 例 ) 和 10.4% (34 例 ),2 組差值為 -6.3%(95% I: -10.2%~-2.3%) 四 醫療倫理 : 未查獲國內之相關資料可供參考 但加拿大 ADTH 進行評估時, 曾參酌病友團體對病人重要議題與結果的看法 : 嚴重炎性反應導致的疼痛會影響病人生活上的每一面向 對 TNF 抑制劑不再有反應者,Orencia 靜脈注射劑型是種治療選項, 但對有 些需要每個月接受藥品注射的病人而言, 或因靜脈疤傷導致注射困難的病人而 言, 靜脈注射劑型是不方便的 皮下注射劑型或許能為病人提供更大幅度的病況自主管理 五 成本效益 : 無國內之藥物經濟學研究或報告可供參考 102DR09016_Orencia 六 財務衝擊 : 廠商估計 abatacept 納入健保前五年內, 年度藥費約在 3.12 億元到 8.75 億元間, 所帶來的預算衝擊約在 7,600 萬元到 2.11 億元間 查驗中心認為廠商 提供的預算衝擊不確定性甚高, 分析結果受到預測病人數 健保給付規定 (abatacept S 是否給付於中度活動性病人群 現行轉用 減量及暫緩續用的規定 新增 etanercept 50 mg 產品等 ) 生物製劑市場動態及臨床處方 (abatacept S 首次治療 3/84

4 財團法人醫藥品查驗中心 enter For Drug Evaluation 是否使用 abatacept IV 為起始劑量 ) 等因素影響 若以健保申報資料的分析結果, 調整未來五年內適用生物製劑給付條件的病人數 ( 未列計中度活動性病人群 ), 則 abatacept S 的年度藥費介於 4.27 億元到 億元間, 年度預算衝擊上修到 1.04 億元到 2.61 億元間 102DR09016_Orencia 4/84

5 表一本次提案藥品與目前健保已收載藥品 ( 參考品 ) 之比較資料 本案藥品參考品 1 參考品 2 商品名 恩瑞舒針筒裝皮下注射劑 恩瑞舒凍晶注射劑 250 毫克 亞培復邁針筒裝注射劑 主成分 / 含量 Abatacept/125mg Abatacept/250mg Adalimumab/ 40 mg 劑型 / 包裝針筒裝皮下注射劑靜脈注射劑 / 瓶針筒裝皮下注射劑 WHO/AT 碼 L04AA24 L04AA24 L04AB04 衛生署許可適應症 成人類風濕性關節炎 :Orencia 與 methotrexate 併用, 用於治療罹患有中度至重度活動性類風濕性關節炎且對其他疾病修飾抗風濕病藥物 包括 methotrexate (MTX) 或一種腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑 反應不良或耐受性不佳的成人患者 重要用藥限制 : Orencia 不可與其他治療類風濕性關節炎 (RA) 的生物製劑含腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑同時使用 依目前臨床資料不建議肝炎或其帶原者使用本藥品 1. 類風濕性關節炎 : Orencia 與 methotrexate 併用, 用於治療罹患有中度至重度活動性類風濕性關節炎且對其他疾病修飾抗風濕病藥物 [ 包括 methotrexate (MTX) 或一種腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑 ] 反應不良或耐受性不佳的成人患者 2. 幼年型慢性關節炎 :Orencia 與 methotrexate 併用, 用於治療罹患有中度至重度幼年型慢性關節炎且對其他疾病修飾抗風濕病藥物 [ 包括一種腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑 ] 反應不良或耐受性不佳的 6 歲或 6 歲以上兒童患者 **Orencia 未於 6 歲以下的兒童進行任何研究 3. 重要用藥限制 : Orencia 不可與其他 1. 類風濕性關節炎 : Humira 適用於患有中度至重度類風濕性關節炎, 並且曾經對一種或超過一種的 DMARDs 藥物有不適當反應的成人病患, 可減輕症狀與徵兆 ( 包括主要臨床反應和臨床緩解 ) 抑制結構上損害的惡化 Humira 可單獨使用也可以和 MTX 或其他 DMARDs 藥物併用 2. 乾癬性關節炎 ( 詳參見表四 ) 3. 僵直性脊椎炎 ( 詳參見表四 ) 4. 克隆氏症 :( 詳參見表四 ) 5. 乾癬 :( 詳參見表四 ) 6. 幼年型自發性多關節炎 ( 詳參見表四 ) 7. 潰瘍性結腸炎 :( 詳參見表四 ) 5/84

6 治療類風濕性關節炎 (RA) 的生物製劑同時使用 健保給付條件 擬訂中詳請參見附錄三 詳請參見附錄三 健保給付價擬訂中每瓶 10,774 元 每瓶 16,005 元 仿單建議劑量與用法 至民國 102 年 10 月 9 日查無公告仿單, 廠商說明如下 : 建議劑量為 125 mg 採靜脈注射, 建議劑量依體重而異 : 低於 60kg 者 500mg(2 瓶 ) 60 到 100kg 者 750mg(3 瓶 ) 高於 100kg 者 1,000kg(4 瓶 ) 建議劑量為 40mg 療程至民國 102 年 10 月 9 日查無公告仿單, 廠商說明如下 : 每週一次, 每次 125mg 開始給藥後, 第一次輸注後的第 2 及 4 週後給藥, 此後每 4 週給藥一次 每隔一週皮下注射單一劑量 40 mg 每療程 花費 擬訂中平均體重 59kg 2 (500 mg) 估算 : 第一年 3 :301,672 元 第二年 3 :258,576 元 體重介於 60 到 100kg 者 (750 mg), 則 第一年 3 :452,508 元 第二年 3 :387,864 元 每年 4 :416,130 元 參考品建議理由 ( 請打勾 ) 具直接比較詴驗 (head-to-head comparison) 具間接比較 (indirect comparison) 近年來, 最多病人使用或使用 最多的藥品 目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素, 請說明 : 6/84

7 註 1: 若經審議認定本品屬於突破創新新藥, 則表列之參考品僅供療效比較, 而不做為核價之依據 ; 若審議認定本品尚不屬於突破創新新藥, 則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據 查驗中心建議以 abatacept 靜脈注射劑為最相近的核價參考品選項, 而 adalimumab 等第一線生物製劑亦為可能的核價參考品選項 註 2: 查驗中心根據我國營養健康狀況調查之兩性成人體重 ( 男性 69 kg, 女性 57 kg)[1] 及二篇我國使用生物製劑治療類風濕性關節炎之研究中的病人性別比例 [2, 3] 所估計之病人體重 註 3: 查驗中心依產品仿單所載之建議劑量與療程, 估計第一年使用 14 個療程, 第二年使用 12 個療程 註 4: 查驗中心依產品仿單所載之建議劑量與療程, 估計每年使用 26 個療程 7/84

8 表二主要醫療科技評估組織之給付建議來源最新給付建議 ADTH( 加拿大 ) 於民國 102 年 7 月公告, 建議收載 abatacept 皮下注射劑, 用於治療中度至重度活動性類風溼性關節炎的成年病人, 且病人需符合以下兩項條件 :(1) 比照 abatacept 靜脈注射劑的給付條件, 限用於經一種疾病修飾抗風濕病藥品 (disease-modifying anti-rheumatic drugs,dmards) 或一種腫瘤壞死因子抑制劑 (tumor necrosis factor-alpha inhibitor,tnf- alpha 抑制劑 ) 治療反應不佳者 ; 及 (2) 限用於使用 abatacept 皮下注射劑的整體醫療費用較 abatacept 靜脈注射劑低廉的病人群 PBA( 澳洲 ) 於民國 100 年 7 月公告, 建議收載 abatacept 皮下注射劑, 用於重度活動性類風溼性關節炎的成年病人, 且病人需符合以下給付規定 :(1) 過去 24 個月內未因類風溼性關節炎申請藥品補助計畫給付之生物製劑 DMARDs 治療 ; 及 (2) 過去 24 個月內經 6 個月以上 積極的前線治療無效, 前線治療至少包括以下兩項 : A. methotrexate 單方至少達 3 個月, 劑量至少達每週 20 mg, 惟具 methotrexate 處方禁忌症的病人可改以下述任一項 DMARDs 取代 ; 及 B. hydroxychloroquine ( 劑量達每日 200 mg) leflunomide( 劑量達每日 10 mg) 或 sulfasalazine( 劑量達每日 2 g) 任一項 同時, 藥品補助計畫亦將 abatacept 皮下注射劑作為後線生物製劑治療選項, 惟病人需符合以下條件 :(1) 病歷明載其重度活動性類風濕性關節炎病史 ; 及 (2) 過去藥品補助計畫曾因類風溼性關節炎同意給付該病人使用生物製劑用藥, 同時該病人因類風溼性關節炎向藥品補助計畫申請給付之生物製劑未達五種 NIE( 英國 ) 預計於民國 103 年 1 月公告含 abatacept 皮下注射劑型在內之多種生物製劑 DMARDs 的多重醫療科技評議結果 註 :ADTH 為 anadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的縮寫 ; podr 為 pan-anadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫, 於 2010 年成立成為 ADTH 的合作夥伴, 主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益 ; PBA 為 Pharmaceutical Benefits Advisory ommittee 藥品給付諮詢委員會的縮寫 ; NIE 為 National Institute for Health and are Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫 8/84

9 恩瑞舒針筒裝皮下注射劑 125 毫克 醫療科技評估報告 前言 : 報告撰寫人 : 財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期 : 民國 102 年 10 月 16 日 近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度, 做為新藥 新醫材給付決策參考, 以促使有限的醫療資源能發揮最大功效, 提升民眾的健康福祉 醫療科技評估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式, 對新穎醫療科技進行療效與經濟評估 為建立一專業 透明 且符合科學性的醫療科技評估機制, 財團法人醫藥品查驗中心 ( 以下簡稱查驗中心 ) 受衛生福利部委託, 對於建議者向衛生福利部中央健康保險署 ( 以下簡稱健保署 ) 所提出之新醫療科技給付建議案件, 自收到健保署來函後, 在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告 ( 以下稱本報告 ), 做為全民健康保險審議藥品給付時之參考, 並於健保署網站公開 唯報告結論並不代表主管機關對本案藥品之給付與核價決議 本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付建議, 提醒讀者各國流行病學數據 臨床治療型態 資源使用量及單價成本或健康狀態效用值可能與我國不同 另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述, 讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據, 病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方案 一 疾病治療現況 類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是一種自體免疫機能失調的疾病, 由於關節滑膜組織發生發炎反應, 關節因發炎細胞聚積與浸潤而導致紅 腫 熱 痛等現象, 病況從輕微關節僵硬疼痛至軟骨或骨頭發生嚴重的破壞皆有可能 RA 能影響身體的所有關節, 大部分症狀出現在上肢肘關節以下以及下肢膝關節以下的關節部位, 但也可能侵犯肌肉 心臟 肺臟 皮膚 血管 神經 眼睛等器官, 是一種全身性的疾病 [4, 5] 類風濕性關節炎在美國的盛行率約為 0.5% 至 1.0%[6], 在中國約為 0.2% 至 0.5%[7], 在台灣約為 0.26% 至 1.18%[8, 9]; 女性比男性有較高的罹病率 [6, 9], 依據我國衛生福利部公布的 2007 年至 2011 年全民健康保險醫療統計年報, 顯示 ID-9-M 診斷碼 714 a 的女男比約為 2.36 至 2.57,50 至 60 歲是年齡高峰期 ( 請參見圖一 )[10] a 指類風濕性關節炎及其他炎性多發性關節病變 (rheumatoid arthritis and other inflammatory polyarthropathies) 9/84

10 圖一全民健康保險醫療統計之門 住診合計病人人數 疾病診斷與嚴重性 病人若延誤診斷與治療, 關節可能因持續的發炎浸潤而導致不可逆的變形與失能, 進而影響工作能力與生活品質, 因此能在疾病早期診斷與治療是 RA 處置的首要目標 2010 年美國風濕病學會 (American ollege of Rheumatology, AR) 與歐洲風濕病聯盟 (European League Against Rheumatism, EULAR) 更新 1987 年舊版診斷準則 ( 請參見附錄一 ), 目的即為能更早期發現高危險族群與在疾病進展初期獲得確診 [11, 12] 2010 年分類準則 ( 請見表三 ) 包含 4 項指標, 總分最高為 10 分, 若病人總分達到 6 分或以上, 可確診為 RA[11, 12] 表三 2010 年 AR/EULAR 類風濕性關節炎分類準則 受此準則計分的目標病人群應符合 : 1) 至少有一處關節在臨床上確定是滑液膜發炎 ( 腫脹 ); 2) 沒有其他診斷可以更好地解釋此處滑液膜炎的病因 A. 關節侵犯 得分 1 個大關節 個大關節 個小關節 ( 有無包括大關節皆可 ) 個小關節 ( 有無包括大關節皆可 ) 3 >10 個關節 ( 至少包括 1 個小關節 ) 5 10/84

11 受此準則計分的目標病人群應符合 : 1) 至少有一處關節在臨床上確定是滑液膜發炎 ( 腫脹 ); 2) 沒有其他診斷可以更好地解釋此處滑液膜炎的病因 B. 血清學指標 ( 準則計分所需, 至少須有一項檢驗結果 ) RF 陰性且 APA 陰性 0 RF 弱陽性或 APA 弱陽性 ( 正常上限之 1-3 倍 ) 2 RF 強陽性或 APA 強陽性 ( 正常上限之 3 倍以上 ) 3. 發炎指數 ( 準則計分所需, 至少須有一項檢驗結果 ) RP 正常且 ESR 正常 0 RP 異常或 ESR 異常 1 D. 症狀持續時間 小於 6 週 0 等於或大於 6 週 1 註 :RF 類風濕因子 (rheumatoid factor); APA 抗環瓜氨酸肽抗體 (anti- citrullinated protein antibody);rp 反應蛋白 (-reactive protein); ESR 紅血球沉降速率 (erythrocyte sedimentation rate); 檢驗結果低於或等於正常值上限 ; 檢驗結果高於正常值上限, 但低於或等於 3 倍正常值上限 ; 檢驗結果高於 3 倍正常值上限 得分 評估 RA 疾病活動性的工具有數種 ( 例如 patient activity scale routine assessment of patient index data clinical disease activity index disease activity score in 28 joints simplified disease activity index) 選擇, 我國最常使用的工具是 28 處關節疾病活動度積分 (disease activity score, DAS28) 依據 2012 年 AR 指引 [13], 說明 DAS28 分數介於 0 分至 9.4 分, 分數大 ( 等 ) 於 2.6 分且小於 3.2 分者為低度活動性, 分數大 ( 等 ) 於 3.2 分且小 ( 等 ) 於 5.1 分者為中度活動性, 分數大於 5.1 分者為重度活動性, 若追蹤 DAS28 分數小於 2.6 分則視為病情緩解 (remission)[13] DAS28 測量的關節範圍包括肢體雙側的肩關節 肘關節 腕關節 掌骨指骨間 (metacarpophalangeal, MP ) 近端指骨間 (proximal interphalangeal, PIP ) 關節 膝關節等共計 28 處關節, 針對 28 處關節分別測量觸痛關節數 (tender joint count, TJ28) 和腫脹關節數 (swollen joint count, SJ28), 並評估病人的血球沉降速率 (erythrocyte sedimentation rate, ESR) 和整體健康狀態 (patient global health, PGH; 利用 100 mm 圖像模擬量表測量 ), 測量結果經過數學公式計算即可獲得 DAS28 分數 [14] 公式如下[14]: DAS28= 0.56 (TJ28) (SJ28) ln(esr) PGH 除利用 ESR 做為參數外, 亦可改用 - 反應蛋白 (-reactive protein, RP) 做為參數計算 DAS28 分數 [15] 以此方式所計算的 DAS28 通常稱為 DAS 28-RP, 公式如下 : DAS28= 0.56 (TJ28) (SJ28) ln(rp + 1) PGH /84

12 疾病治療 RA 的致病機轉目前仍不十分明確, 先天的基因條件是發病主因, 後天的環境因素是致病誘因, 這包括各種病原感染與抽菸等誘發因素 [16, 17] 已知最主要的炎性反應是來自人體 T 淋巴細胞 B 淋巴細胞 滑膜纖維母細胞 和巨噬細胞間交互作用, 造成腫瘤壞死因子 (tumour necrosis factor, TNF) 以及介白素 (interleukin, IL)-1 IL-6 IL-7 IL-15 IL-18 IL-21 IL-23 IL-32 IL-33 等細胞激素過度產出與過度表現, 這一連串連鎖反應導致滑膜發炎, 以及相關關節軟骨和骨頭受損 [16-18] 隨著分子免疫學的進步, 許多生物製劑被研究發展以作為調節特定免疫細胞或免疫分子功能, 為 RA 治療帶來新的契機 [18, 19] RA 治療著重於改善症狀及延緩疾病進行, 主要目標在預防及控制關節損傷 預防關節失能 減輕疼痛 提高生活品質 RA 治療策略含括非藥物治療 藥物治療 和手術治療 非藥物治療包括病人教育 職能治療 物理治療 和適當的運動計畫 [4, 5, 20, 21] 若病人對藥物反應不佳, 關節損傷導致無法忍受的疼痛 日常活動或功能受限, 則可考慮以手術方式清除發炎組織或重建關節 藥物治療主要分為 3 大類 :1). 皮質類固醇 ;2). 非類固醇抗發炎劑 (non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs ); 和 3). 疾病修飾抗風濕病藥物 (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)[4, 18, 20, 21] DMARDs 藥品可區分為非生物製劑 ( 傳統型 ) 與生物製劑 (biologic agents) 類別,DMARDs 各類別常見藥品羅列如下 [4, 18, 21-23]: 非生物製劑 :azathioprine(l04ax01) b chloroquine(p01ba01) cyclophosphamide(l01aa01) cyclosporine(l04ad01) D-penicillamine ( M0101 ) gold ( M01B ) hydroxychloroquine ( P01BA02 ) leflunomide(l04aa13) methotrexate(l04ax03 ) minocycline (J01AA08) sulfasalazine(a07e01) 生物製劑 ( 以下簡稱 bdmards): - 腫瘤壞死因子抑制劑 (tumor necrosis factor inhibitors) etanercept (L04AB01) infliximab(l04ab02) adalimumab(l04ab04) certolizumab pegol(l04ab05) golimumab(l04ab06) - T 淋巴細胞協同刺激阻斷劑 (T-cell costimulatory blocking agents) abatacept(l04aa24) - B 淋巴細胞消除劑 (B-cell depleting agents) rituximab(l01x02) - 第 6 介白素抑制劑 (IL-6 inhibitors) tocilizumab(l04a07) - 第 1 介白素接受器拮抗劑 (IL-1 receptor antagonist) anakinra (L04A03) b 括弧內為 AT 分類碼 12/84

13 臨床診療指引 1. 台灣 至 2013 年 9 月 26 日止, 於我國國家衛生研究院實證臨床指引帄台 [24] 中 華民國風濕病醫學會 [25] 公開網頁, 以及 Google 搜尋網站, 查無我國類風濕性 關節炎之國家臨床診療指引 2. 美國 2012 年 AR 指引 針對發病至少 6 個月 ( 含 ) 以上或符合 1987 年 AR (American ollege of Rheumatology) 分類標準者, 以下擷錄 2012 年美國 AR 指引與本案藥品適應症相似之相關建議, 其餘指引建議請見原文或附錄二 : 經過 DMARD 單藥治療 3 個月後疾病活動性是中度或重度者, 建議原 DMARD 藥品再增加 methotrexate [ 證據等級 A c ] 或 leflunomide [ 證據等級 B] 治療 經過 methotrexate 治療 3 個月後疾病活動性是中度或重度者, 建議加上另 1 個 DMARD 或換成另 1 個非 methotrexate 的 DMARD 治療 處方建議如 : 換成 minocycline [ 證據等級 ] 換成 hydroxychloroquine [ 證據等級 ] 換成 sulfasalazine [ 證據等級 ] 換成 leflunomide [ 證據等級 B] methotrexate 加上 minocycline [ 證據等級 ] methotrexate 加上 hydroxychloroquine [ 證據等級 B] methotrexate 加上 sulfasalazine [ 證據等級 B] methotrexate 加上 leflunomide [ 證據等級 B] 經過 methotrexate 單藥治療或 DMARD 合併處方治療 3 個月後疾病活動性是中度或重度者, 且尚未有 TNF 治療經驗者, 建議加上或換成 TNF 抑制劑 或換成 abatacept 或換成 rituximab 治療 其中 methotrexate 再加上 abatacept 的證據等級為 A, 由 methotrexate 換成 abatacept 的證據等級為 methotrexate 合併處方再加上 abatacept 的證據等級為, methotrexate 合併處方換成 abatacept 的證據等級為 經過 1 個 TNF 抑制劑治療 3 個月後治療失敗或效果不佳, 疾病活動性在中度或重度者, 建議換成另 1 個 TNF 抑制劑或換成其他非 TNF 抑制劑治療 無論由 etanercept infliximab 或 adalimumab 換成 abatacept 的證據等級皆為 B 經其他非 TNF 抑制劑 (abatacept rituximab 或 tocilizumab) 治療 6 個月後失敗或效果不佳, 疾病活動性在中度或重度者, 建議換成 TNF c levels of evidence: A: data were derived from multiple RTs; B: data were derived from a single randomized trial or nonrandomized studies; : data were derived from consensus opinion of experts, case studies, or standards of care. 13/84

14 抑制劑治療 因為 TNF 抑制劑的副作用而使治療失敗, 疾病活動性在中度或重度者, 建議換成另 1 個 TNF 抑制劑或換成其他非 TNF 抑制劑治療 副作用是指美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 定義的嚴重不良事件, 包括死亡 威脅生命的事件 導致病人住院或延長病人住院時間 失能 先天性畸形 或須要介入處置以預防永久性損傷的不良事件 無論由 etanercept infliximab 或 adalimumab 換成 abatacept 的證據等級皆為 B 因為其他非 TNF 抑制劑的副作用而使治療失敗, 疾病活動性在中度或重度者, 建議換成 TNF 抑制劑治療 副作用定義如上 3. 歐洲 2013 年 EULAR 指引 歐洲風濕病醫學會 (European League Against Rheumatism, EULAR) 工作小 組在 2013 年 4 月更新 RA 指引, 依據釋出的資料說明擷錄於下 [26]: 針對在 6 個月內治療失敗且出現不好的預後因子時,EULAR 建議建議應該以 methotrexate 合併 bdmard ( TNF 抑制劑 abatacept 或 tocilizumab 或在特定條件下使用 rituximab) 治療 對首次 bdmard 治療失敗者, 應該接受其他 bdmard 治療 對首次 TNF 抑制劑治療失敗者, 或可接受其他 TNF 抑制劑 或另一種機轉的生物製劑 二 疾病治療藥品於我國之收載現況 Orencia (abatacept) 是一種選擇性協同刺激調節劑, 藉與 D80 和 D86 結合而抑制 T 淋巴細胞活化, 進而阻斷與 D28 的交互作用 Abatacept 在衛生福利部食品藥物管理署 西藥 醫療器材 含藥化粧品許可證查詢 [27] 僅有凍晶注射劑一項產品, 尚無皮下注射劑產品資料, 依據台灣必治妥施貴寶 ( 股 ) 有限公司 ( 以下簡稱必治妥公司 ) 於 藥物納入全民健康保險給付建議書 [28] 之附件提供乙份書函 ( 發文字號 : 部授食字第 號 ), 說明本評估藥品的適應症為 成人類風濕性關節炎 :Orencia 與 methotrexate 併用, 用於治療罹患有中度至重度活動性類風溼性關節炎且對其他疾病修飾抗風濕病藥物 [ 包括 methotrexate(mtx) 或一種腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑 ] 反應不良或耐受性不佳的成人患者 重要用藥限制 :Orencia 不可與其他治療類風濕性關節炎 (RA) 的生物製劑含腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑同時使用 依目前臨床資料不建議肝炎或其帶原者使用本藥品 附帶條件包括須執行風險管理計畫 Abatacept 的 AT 分類碼為 L04AA24, 屬於 antineoplastic and 14/84

15 immunomodulating agents/immunosuppressants/ immunosuppressants/selective immunosuppressants 類別,AT 分類同屬 L04AA 者尚有其他 17 種成分, 其中 10 d e 項主成分在我國未上市,6 項主成分在我國無 RA 相關核可適應症, 僅 leflunomide(l04aa13) 具 RA 相關核可適應症, 並為健保收載項目 ( 請參見表 三 ) 以關鍵字 類風濕性關節炎 或類風溼性關節炎 或類風濕關節炎 或類風 溼性關節炎 f 在 西藥 醫療器材 含藥化粧品許可證查詢 網頁 [27] 搜尋適應 症欄位, 並限制為未註銷藥品, 共計獲得 220 筆資料, 其中包含 2 筆 adalimumab 5 筆 etanercept 1 筆 golimumab 2 筆 rituximab 1 筆 tocilizumab 以及 glucocorticoids 與 NSAIDs 等 進一步以 活動性類風濕性關節炎 或活動性類風溼性關節炎 或活動性類風濕關節炎 或活動性類風溼關節炎 g 搜尋未註銷藥品, 共計得 4 種主成分之 9 項產品 (2 筆 rituximab 5 筆 etanercept 1 筆 abatacept 1 筆 golimumab) ( 請參見表四 ) 其他用於 RA 治療之相關生物製劑在我國上市及健保給付狀況請參見表 四 健保已給付 RA 相關生物製劑之詳細給付條件請參見附錄三 表四與本案藥品具有相近治療地位之藥品 : 我國上市 [27] 與健保給付狀況 [29] AT 分類碼成分名 L04AA24 Abatacept 我國許可適應症劑型單位含量健保現行給付條件 成人類風濕性關節炎 : Orencia 與 methotrexate 併用, 用於治療罹患有中度至重度活動性類風濕性關節炎且對其他疾病修飾抗風濕病藥物 [ 包括 methotrexate(mtx) 或一種腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑 ] 反應不良或耐受性不佳的成人患者 重要用藥限制 :Orencia 不可與其他治療類風濕性關節炎 (RA) 的生物製劑含腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑同時使用 依目前臨床資料不建議肝炎或其帶原者使用本藥品 針筒裝皮下注射劑 125 mg/ml 本評估藥品, 建議收載中 d muromonab-d3(l04aa02) antithymocyte immunoglobulin(l04aa04) mycophenolic acid (L04AA06) alefacept(l04aa15) gusperimus(l04aa19) abetimus(l04aa22) eculizumab (L04AA25) fingolimod(l04aa27) belatacept(l04aa28) tofacitinib(l04aa29) e antilymphocyte immunoglobulin(l04aa03) sirolimus(l04aa10) everolimus(l04aa18) efalizumab(l04aa21) natalizumab(l04aa23) belimumab(l04aa26) f 關鍵字類風濕關節炎得 2 筆 類風溼性關節炎得 0 筆 類風濕性關節炎得 210 筆 類風溼性關節炎得 8 筆 g 關鍵字活動性類風濕性關節炎得 9 筆 或活動性類風溼性關節炎得 0 筆 或活動性類風濕關節炎得 0 筆 或活動性類風溼關節炎得 0 筆 15/84

16 AT 分類碼成分名 L04AB01 Etanercept 我國許可適應症劑型單位含量健保現行給付條件 1. 類風濕性關節炎 :Orencia 與 methotrexate 併用, 用於治療罹患有中度至重度活動性類風濕性關節炎且對其他疾病修飾抗風濕病藥物 [ 包括 methotrexate (MTX) 或一種腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑 ] 反應不良或耐受性不佳的成人患者 2. 帅年型慢性關節炎 : Orencia 與 methotrexate 併用, 用於治療罹患有中度至重度帅年型慢性關節炎且對其他疾病修飾抗風濕病藥物 [ 包括一種腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑 ] 反應不良或耐受性不佳的 6 歲或 6 歲以上兒童患者 **Orencia 未於 6 歲以下的兒童進行任何研究 3. 重要用藥限制 :Orencia 不可與其他治療類風濕性關節炎 (RA) 的生物製劑同時使用 適用於對疾病緩解型抗風濕性藥物 ( 即 DMARDs, 例如 methotrexate) 無適當療效之成人活動性類風濕性關節炎 也適用於先前未使用 methotrexate 治療之成人中度至重度活動性類風濕性關節炎 這些病人的 X 光檢查顯示, 本品可以減緩疾病造成的關節結構性受損 亦適用於 methotrexate 治療無效或無法耐受的 2 歲以上兒童及青少年的活動性多關節帅年型慢性關節炎 尚未對不足 2 歲的兒童進行詴驗 適用於對疾病緩解型抗風濕性藥物無療效之成人活動性與進行性乾癬性關節炎 治療活動性僵直性脊椎炎 適用於對其他全身性治療 ( 包括 cyclosporine methotrexate 或光化療法 (PUVA) ) 無效 有禁忌或無法耐受之中 243 凍晶注射劑 243 凍晶注射劑 270 注射劑 mg/vial 依據健保 藥品給付規定第八節免疫製劑 條說明成人治療部分 : 6. 病患需同時符合下述 (1)(2)(3) 項條件, 方可使用 ; 若有第 (4) 項情形, 不得使用 ; 若有第 (5) 項情形, 需停止使用 (1) 符合美國風濕病學院 (American ollege of Rheumatology) 類風濕關節炎分類標準的診斷條件 (102/10/1) (2) 連續活動性的類風濕關節炎 Ⅰ.28 處關節疾病活動度積分 (Disease Activity Score, DAS 28) 必須大於 5.1 Ⅱ. 此項評分需連續二次, 其時間相隔至少一個月以上, 並附當時關節腫脹之相關照片或關節 X 25 mg/vial 25 mg/syringe (0.5 ml 預充式注射針筒 ) 光檢查報告為輔証 註 1:28 處關節部位記分如 ( 附表十三 ) 所示, 其疾病活動度積分計算方式如下 : DAS28 = 0.56 TJ SJ lnesr GH 註 2:TJ: 觸痛關節數, SJ: 腫脹關節數,ESR: 紅血球沉降速率 ( 單位為 mm/h),gh: 在 100 mm 圖像模擬量表中所呈現的整體健康狀態 (general health status) (3) 標準疾病修飾抗風濕病藥物 (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARD) 療法失敗 : 病患曾經接受至少兩種 DMARDs (methotrexate 為基本藥物, 另一藥物必須包括肌肉注射之金 16/84

17 AT 分類碼成分名 我國許可適應症劑型單位含量健保現行給付條件 L04AB04 adalimumab 度至重度乾癬成人患者 適用於對其他全身性治療或光化療法無法有效控制或無法耐受之 6 歲以上兒童及青少年的重度乾癬 類風濕性關節炎 :HUMIRA 適用於患有中度至重度類風濕性關節炎並且曾經對一種或超過一種的 DMARDs 藥物有不適當反應的成人病患, 可減輕症狀與徵兆 ( 包括主要臨床反應和臨床緩解 ) 抑制結構上損害的惡化 HUMIRA 可單獨使用也可以和 MTX 或其他 DMARDs 藥物併用 乾癬性關節炎 : 適用於對疾病緩解型抗風濕藥物無療效之成人活動性與進行性乾癬性關節炎 HUMIRA 可單獨使用也可以和 MTX 或 DMARDs 藥物併用 僵直性脊椎炎 : 適用於減輕患有活動性僵直性脊椎炎的病患之症狀與徵兆 克隆氏症 : 適用於對傳統治療無效之成人中度至重度克隆氏症 (D), 可減輕症狀與徵兆及誘導與維持臨床緩解 Humira 亦適用於對 infliximab 已經失去療效或無耐受性之成人中度至重度克隆氏症, 可減輕症狀與徵兆及誘導與維持臨床緩解 乾癬 : 對其他全身性治療, 包括 cyclosporine MTX 或其他光化學療法無效 有禁忌或無法耐受之中度至重度乾癬成人患者 帅年型自發性多關節炎 :Humira 併用 MTX 適用於 13 至 17 歲患有活動性帅年型自發性多關節炎, 並且曾經對一種或超過一種的 DMARDs 藥物反應不佳的青少年病患 Humira 可單獨使用於對 MTX 無法耐受或不適合 270 注射劑 40 mg/syringe (0.8mL 注射針筒 ) 劑 hydroxychloroquine sulfasalazine d-penicillamine azathioprine leflunomide cyclosporine 中之任何一種 ) 之充分治療, 而仍無明顯療效 (93/8/1) Ⅰ. 充分治療的定義 : (100/12/1) i.dmards 藥物治療時間須符合下列條件之一 : (i) 必須至少 6 個月以上, 而其中至少 2 個月必須達到 ( 附表十四 ) 所示標準目標劑量 (standard target dose) (ii)dmards 藥物合併使用 prednisolone 15 mg/day 治療, 須至少 3 個月以上, 而其中至少 2 個月 DMARDs 藥物必須達到 ( 附表十四 ) 所示標準目標劑量 (standard target dose) (100/12/1) ii. 若病患因 DMARDs 藥物毒性無法忍受, 以致無法達到上項要求時, DMARDs 劑量仍需達 ( 附表十四 ) 所示治療劑量 (therapeutic doses) 連續 2 個月以上 Ⅱ. 療效的定義 :(93/8/1 98/3/1) DAS28 總積分下降程度大於等於 ( )1.2, 或 DAS28 總積分小於 3.2 者 17/84

18 AT 分類碼成分名 我國許可適應症劑型單位含量健保現行給付條件 持續使用之患者 潰瘍性結腸炎 : 適用於對於皮質類固醇和 / 或 6- mercaptopurine (6-MP) 或 azathioprine (AZA) 等傳統治療無效 或對這種療法不耐受或有醫療禁忌之中度至嚴重活動性潰瘍性結腸炎成人病患 L04AB06 golimumab 類風濕性關節炎 : 欣普尼 SIMPONI 與 methotrexate 併用適用於治療中至重度活動性類風濕性關節炎成人患者 僵直性脊椎炎 : 欣普尼 SIMPONI 適用於治療活動性僵直性脊椎炎成人患者 乾癬性關節炎 : 欣普尼 SIMPONI 單獨使用或與 methotrexate 併用適用於治療對疾病修飾性抗風濕藥物 (DMARDs) 無效之活動性乾癬性關節炎成人患者 270 注射劑 100 mg/ml/0.5ml 注射針筒自動注射器 (SmartJect autoinjector) 同上 藥品給付規定第八節免疫製劑 條成人治療部分 L04A07 tocilizumab 類風濕性關節炎 (RA) -Actemra 合併 Methotrexate(MTX) 可用於治療成年人中度至重度類風濕性關節炎, 曾使用一種或一種以上之 DMARD 藥物治療或腫瘤壞死因子拮抗劑 (TNF antagonist) 治療而反應不佳或無法耐受的患者 在這些患者中, 若病患對 MTX 無法耐受或不適合繼續投與 MTX, 可給予 Actemra 單獨治療 全身性帅年型原發性關節炎 (SJIA) -Actemra 適用於治療 2 歲 ( 含 ) 以上的活動性全身性帅年型原發性關節炎患者, 且對 NSAID 及類固醇治療反應不佳或無法耐受者 270 注射劑 20 mg/ml(4 ml/vial 10 ml/via 20 ml/via) 同上 藥品給付規定第八節免疫製劑 條成人治療部分 L01X02 rituximab 非何杰金氏淋巴瘤 : 用於復發或對化學療法有抗性之低惡度 B- 細胞非何杰金氏淋巴瘤 併用 VP 化學療法用於未經治療之和緩性 ( 組織型態為濾泡型 )B 細胞非何杰金氏淋巴瘤的病 270 注射劑 10 mg/ml(10 ml/vial 50 ml/vial) 1. 給付條件 : (1) 限用於曾經接受抗腫瘤壞死因子 ( 如 etanercept adalimumab 或 golimumab 等 ) 治療, 但未達療效, 或無法耐受的成人活動性類風濕性關 18/84

19 AT 分類碼成分名 我國許可適應症劑型單位含量健保現行給付條件 L04AA13 Leflunomide 人 併用 HOP 或其他化學療法用於 D20 抗原陽性之瀰漫性大型 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 用於做為濾泡性淋巴瘤患者對誘導療法產生反應之後的維持治療用藥 類風濕性關節炎 : 與 methotrexate 併用, 適用於治療曾接受一種 ( 含 ) 以上之腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制療法治療但效果不彰, 或無法耐受的活動性類風濕性關節炎成人患者 莫須瘤 (MabThera) 與 methotrexate 併用, 經 X 光檢查已證實可減緩關節結構受損的進展 慢性淋巴球性白血病 : 莫須瘤 (MabThera) 適用於與 fludarabine 及 cyclophosphamide 併用, 做為 D20 陽性慢性淋巴球性白血病 (LL) 患者的第一線用藥 莫須瘤 (MabThera) 適用於與化學療法併用, 做為復發 / 頑固性的 D20 陽性慢性淋巴球性白血病病患的治療用藥 肉芽腫性血管炎 (GPA)(Wegener s 肉芽腫症 ) 及顯微多發性血管炎 (MPA): 莫須瘤 (MabThera) 與葡萄糖皮質素 (glucocorticoids) 併用, 適用於治療成人之肉芽腫性血管炎 (GPA, 亦稱為韋格納肉芽腫症 ) 及顯微多發性血管炎 (MPA) 治療成人類風濕性關節炎, 並可能減緩類風濕病程對關節所造成之結構性損害 ( 即屬於 DMARD disease modifying antirheumatic drug) 治療具活動性的成人乾癬性關節炎 110 錠劑 10 mg/tablet 20 mg/tablet 116 膜衣錠 10 mg/tablet 20 mg/tablet 100 mg/tablet L04AB02 我國尚未上市健保未收載 節炎患者 (101/7/1) I.Etanercept adalimumab 或 golimumab 的療效 : 經治療後評估 DAS28 總積分下降程度大於等於 ( )1.2, 或 DAS28 總積分小於 3.2 者 (101/7/1) II. 無法耐受的定義 : 無法忍受 etanercept adalimumab 或 golimumab 治療的副作用 (101/7/1) (2) 需與 methotrexate 併用 ( 但對 methotrexate 過敏, 或 methotrexate 引起嚴重血球低下 肝毒性及其它嚴重副作用者除外 ) (3) 給予重複療程之時機 : I. 與前次治療相隔 24 週或以上, 且 II. 符合下列給藥時機規定 : DAS28 總積分 3.2, 或與前次接受 rituximab 治療後第 21 週比較,DAS28 總積分上升 0.6 (4) 每次療程為靜脈注射 500 毫克 ~1,000 毫克, 兩週後相同劑量再注射一次, 共注射兩次 1. 限治療成人類風濕性關節炎, 且用於 methotrexate 治療無效, 或無法忍受 methotrexate 副作用時使用 2. 限治療具活動性的成人乾癬性關節炎, 且於 DMARDs( 疾病修飾抗風濕病藥物 ) 治療無效後使用 19/84

20 AT 分類碼成分名 我國許可適應症劑型單位含量健保現行給付條件 infliximab L04AB05 certolizumab pegol L04A03 anakinra 我國尚未上市 我國尚未上市 健保未收載 健保未收載 三 療效評估報告 ( 含文獻回顧摘要 ) 本報告主要參考 ADTH/pODR PBA 及 NIE 之醫療科技評估報告及建議者提供之資料 ; 視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 ochrane/pubmed/embase 相關文獻, 以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前相關臨床研究結果 來源 ADTH/pODR( 加拿大 ) PBA( 澳洲 ) NIE( 英國 ) 其他實證資料 報告日期 2013 年 7 月 18 日公告建議有條件收載 2011 年 7 月公告以事前申請方式收載 至 2013 年 9 月 24 日止, 查無 abatacept 皮下注射劑型相關報告或指引 SM 在 2013 年 7 月 5 日建議有條件收載 ochrane/pubmed 的搜尋結果 建議者提供之資料 查驗中心在 2013 年 9 月 16 日 (Day 13) 收到本 案廠商遞送之補充資料 註 :SM 為 Scottish Medicines onsortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫 ( 一 ) ADTH/pODR( 加拿大 ) Orencia (abatacept) 靜脈注射劑型在加拿大衛生部 (Health anada) 核可 的適應症為 針對罹患中度至重度活動性類風濕性關節炎且對至少 1 種疾病修飾 抗風濕病藥物 或對腫瘤壞死因子抑制劑 或對前述 2 者治療反應不佳的成人患 者用於減輕症狀 誘導臨床反應 抑制持續性結構損傷 和改善身體功能, 經 共同藥物審查 (ommon Drug Review, DR) 作業, 在 2010 年 6 月獲得藥物專家諮詢委員會 (anadian Expert Drug Advisory ommittee, EDA) 建議收載 Orencia 靜脈注射劑型用於 治療中度至重度活動性類風濕性關節炎病人 [30] 20/84

21 Orencia (abatacept) 皮下注射劑型在 2012 年 11 月底申請共同藥物審查 (ommon Drug Review, DR), 加拿大專家藥物專家委員會 (anadian Drug Expert ommittee, DE) 在 2013 年 7 月 18 日依據委員會的會議決議 [31], 說明若能滿足下列所有條件, 則建議收載 Orencia 皮下注射劑型用於 治療中度至重度活動性類風濕性關節炎成人病患 收載條件 [31]: 給付規範比照 Orencia 靜脈注射劑型方式 ( 經一種 DMARDs 最佳劑量下治療反應不佳者, 可合併 methotrexate 或其他 DMARDs 治療 ; 經一個 TNF 抑制劑治療失敗或無法耐受者或能轉換成 abatacept 治療 [32]); Orencia 皮下注射劑型的整體治療成本不可超出靜脈注射劑型 DE 決策的主要依據包括 : 針對 abatacept 相關隨機分派對照臨床詴驗 (randomized controlled trial, RT) 進行的一項系統性文獻回顧, 納入一項由廠商贊助 為期 6 個月 雙盲 雙虛擬 (double-dummy) 不劣效性(non-inferiority) 的 RT AQUIRE 詴驗主要針對中度至重度活動性 RA 病人 (1,457 人 ), 評估使用 Orencia (abatacept) 皮下注射劑型比較靜脈注射劑型的療效與安全性 結果顯示皮下注射劑型的 AR 20 h 反應率不劣於靜脈注射劑型, AR 50 和 AR 70 i 也有類似的比率 針對藥廠藥物經濟評估的評析 ( 請參見本報告五之 ( 二 ) 小節 ) 病友團體針對病人重要議題與結果的看法 : - 嚴重炎性反應導致的疼痛會影響病人生活上的每一面向 - 對 TNF 抑制劑不再有反應者,Orencia 靜脈注射劑型是種治療選項, 但對有些需要每個月接受藥品注射的病人而言, 或因靜脈疤傷導致注射困難的病人而言, 靜脈注射劑型是不方便的 - 皮下注射劑型或許能為病人提供更大幅度的病況自主管理 ( 二 ) PBA( 澳洲 ) 藥品給付諮詢委員會 (Pharmaceutical Benefits Advisory ommittee, PBA) h i AR 20 的定義是指病人關節腫脹個數及壓痛個數 ( 各指 28 處關節 ) 各有 20% 的改善, 且下列 5 項參數中, 至少 3 項有 20% 的改善程度 [33]: 1. 以視覺類比量表 (visual analogue scale, VAS) 或李克式量表 (Likert scale) 評估病人對目前疼痛程度的自我評價 ; 2. 以視覺類比量表 (visual analogue scale, VAS) 或李克式量表 (Likert scale) 評估病人對疾病總體狀況的自我評價 ; 3. 以視覺類比量表 (visual analogue scale, VAS) 或李克式量表 (Likert scale) 評估醫生對病人當下疾病的總體狀況 ; 4. 具一定信 效度的 RA 相關健康評估問卷 ; 5. 急性期反應物 (ESR RP) AR 50 AR 70 採用 AR 20 同樣的評估項目, 惟各須達到 50% 或 70% 的改善程度 21/84

22 在 2007 年 11 月建議收載 Orencia (abatacept) 靜脈注射劑型 與 methotrexate 併用於治療對先前疾病修飾抗風濕病藥物治療失敗的重度活動性類風濕性關節炎成人病患 [34] 2011 年澳洲必治妥公司以次要申請案 (minor submission j ) 方式, 申請澳洲藥品補助系統 (Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS) 許可 Orencia (abatacept) 皮下注射劑型透過事前申請方式 (Authority Required) 收載用於治療成人類風濕性關節炎 [35] 2011 年 7 月 PBA 公佈會議結果 [36], 說明基於與 etanercept ( 每週皮下注射 50 mg) 比較的最小成本化原則 (cost minimisation), 並考量到須要先以 abatacept 靜脈注射投予初始劑量 (loading dose) 下, 建議透過事前申請方式收載 Orencia (abatacept) 皮下注射劑型用於治療罹患重度活動性類風濕性關節炎的成人病患 k ( 三 ) NIE( 英國 ) 至 2013 年 9 月 24 日止, 於英國國家健康及照護卓越研究院 (National Institute for Health and are Excellence, NIE) 公開網頁查無 Orencia (abatacept) 皮下注射劑型相關報告 惟 NIE 已針對包含 abatacept 皮下注射劑型在內的 bdmards 執行多重醫療科技評議 (Multiple Technology Appraisal, MTA), 預計於 2014 年 1 月公布評價結果 [37] 對於 abatacept 靜脈注射劑型的醫療科技評估,NIE 曾針對重度活動性類風濕性關節炎成人經 TNF 抑制劑治療失敗後以 adalimumab etanercept infliximab rituximab 或 abatacept 做為後續治療而進行多重醫療科技評議 (MTA) 依據 2010 年 8 月 25 日公布的 TA 195 指引說明, 建議以 abatacept 靜脈注射劑型合併 methotrexate, 做為重度活動性類風濕性關節炎成人因對其他疾病修飾抗風濕病藥物 ( 至少包括 1 種 TNF 抑制劑 ) 反應不佳或無法耐受 以及因禁忌症不能接受 rituximab 治療 或因副作用而退出 rituximab 治療者的一種治療選擇, 如果在開始治療後 6 個月, 病人對藥物能有適當治療反應 (DAS28 改善至少 1.2 分 ), 方得續用 abatacept, 且至少每 6 個月須監測與評估 DAS28 分數 [38] 2013 年 4 月 NIE 針對類風濕性關節炎病人經傳統疾病修飾抗風濕病藥物治療失敗者以 abatacept 靜脈注射劑型治療, 進行快速科技評議 (rapid review of technology appraisal), 依據公布的 TA 280 指引說明 NIE 建議以 abatacept 合併 methotrexate 有條件的做為類風濕性關節炎病人對 2 種傳統疾病修飾抗風濕病藥物 ( 包括 methotrexate) 反應不佳者的治療選擇, 條件包括 : j k minor submission 是指針對 PBS 已收載藥品有新劑型或變更已收載藥品使用條件時, 申請案的類別 原文 Authority Required listing for the treatment of severe active rheumatoid arthritis in adults 22/84

23 使用條件比照其他生物製劑 (adalimumab etanercept infliximab 在 TA 130 指引的建議 ) 廠商能在病人用藥可近性方案 (patient access scheme, PAS l ) 下, 提供折扣 以下擷錄 TA 130 指引建議 [39]: 用於治療 DAS28 大於 5.1 分 ( 間隔 1 個月, 至少 2 次證實 DAS28 分數大於 5.1 分 ) 的活動性類風濕性關節炎 ; 開始治療後 6 個月, 若病人對該藥品能有適當治療反應 (DAS28 改善至少 1.2 分 ) 者, 應持續治療 ; 在初次反應後, 至少每 6 個月須監測與評估 DAS28 分數, 若無法維持適當反應 ( 改善 1.3 分 ), 應停止使用該藥品 ( 四 ) 其他實證資料 1. 其他醫療科技評估組織 (1) SM( 蘇格蘭 ) 蘇格蘭藥物委員會 (Scottish Medicines onsortium, SM ) 在 2010 年參酌 NIE 針對重度活動性類風濕性關節炎成人經 TNF 抑制劑治療失敗後以 adalimumab etanercept infliximab rituximab 或 abatacept 做為後續治療所進行的 MTA 報告 (TA 195), SM 建議 Orencia (abatacept) 靜脈注射劑型合併 methotrexate 可做為重度活動性類風濕性關節炎成人病患因對其他疾病修飾抗風濕病藥物 ( 至少包括 1 種 TNF 抑制劑 ) 反應不佳或無法耐受 或因禁忌症不能接受 rituximab 治療 或因副作用而退出 rituximab 治療者的治療選擇 [40] 2013 年必治妥公司再度申請 Orencia (abatacept) 靜脈注射劑型得依藥物許可證之適應症收載, 亦即申請 Orencia (abatacept) 靜脈注射劑型得與 methotrexate 併用, 收載用於治療中度或重度活動性類風濕性關節炎成人病患因對先前至少 1 種疾病修飾抗風濕病藥物 ( 包括 methotrexate, 或 1 種 TNF-α 抑制劑 ) 反應不佳者 SM 考慮必治妥公司遞送的 PAS, 於 2013 年 4 月 8 日公佈決議結果, 建議有條件收載 Orencia (abatacept) 靜脈注射劑型用於治療 DAS28 大於 5.1 分 ( 間隔 1 個月, 至少 2 次證實 DAS28 分數大於 5.1 分 ) 的活動性類風濕性關節炎 ; SM 並說明其建議視 PAS 的持續可用性 或同等或更低的公告價格而定 [40] 2013 年 6 月必治妥公司以簡化申請案件 (abbreviated submission m ) 的方 l patient access scheme 內涵近似於一般所謂的風險分攤方案 m abbreviated submission 是指針對 NHS Scotland 已收載產品有新劑型時的申請案類別 23/84

24 式申請蘇格蘭國家衛生服務部 (National Health Service for Scotland, NHS Scotland) 收載 Orencia (abatacept) 皮下注射劑型 若以對等劑量方式 (mg-for-mg) 考量,SM 認為皮下注射劑型比靜脈注射劑型更昂貴,SM 亦考量 PAS 對於改善成本效益的好處, 最終 SM 在 2013 年 7 月 5 日建議於 NHS Scotland 有條件下收載 Orencia (abatacept) 皮下注射劑型用於治療 DAS28 大於 5.1 分 ( 間隔 1 個月, 至少 2 次證實 DAS28 分數大於 5.1 分 ) 的活動性類風濕性關節炎病人 ; SM 並說明其建議視 PAS 的持續可用性 或同等或更低的公告價格而定 [41] 2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法 本報告用於搜尋 ochrane/pubmed 電子資料庫之方法說明如下 : 以下列 PIOS 做為搜尋條件, 即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群 (population) 治療方法 (intervention) 療效對照品 (comparator) 療效測 量指標 (outcome) 及研究設計與方法 (study design), 其搜尋條件整理如下 : Population 納入條件 : 罹患中度至重度活動性類風濕性關節炎 且對其他疾病修飾抗風濕病藥物 ( 包括 methotrexate 或一種腫瘤壞死因子抑制劑 ) 反應不良或耐受性不佳的成人患者排除條件 : 未設限 Intervention 納入條件 :abatacept for subcutaneous administration combined with methotrexate 排除條件 :1). abatacept combined with other biologic DMARDs ; 2). abatacept without methotrexate omparator Outcome Study design Abatacept 或其他我國健保已收載之生物製劑 以臨床結果指標為主要療效指標, 例如 AR 20 等 randomized controlled trial, systemic review 依照上述之 PIOS, 透過 ochrane/pubmed 等文獻資料庫, 於 2013 年 9 月 26 日, 以 abatacept 和 rheumatoid arthritis 和 subcutaneous 做為關鍵字進行搜尋, 搜尋策略請見附錄四 24/84

25 (2) 搜尋結果 搜尋 PubMed 文獻資料庫, 獲得 12 篇文獻, 排除 9 篇不符合 PIOS 的文章 ( 其中 ALLOW 詴驗 [42] 主要療效指標為免疫原性,ATTUNE 詴驗 [43] 為單組別臨床詴驗, 其餘請參見附錄四 ), 餘 3 篇研究文章, 分別為 AQUIRE 詴驗 [44] AMPLE 詴驗的第 1 年 [45] 和第 2 年 [46] 分析 搜尋 ochrane Library 文獻資料庫, 在 ochrane Database of Systematic Reviews 未獲得相關系統性文獻回顧文章 ; 在 Health Technology Assessment Database 未獲得相關醫療科技評估報告 ; 在 ochrane entral Register of ontrolled Trials 獲得 4 篇臨床詴驗相關文章, 其中 2 篇為同一詴驗的研討會摘要 [47] 和期刊論文 (AQUIRE 詴驗 [44]), 以下數據引用以 AQUIRE 詴驗的期刊論文 [44] 為主 ; 另 2 篇文章 (AMPLE 詴驗 [45] 和 ALLOW 詴驗 [42]) 與 PubMed 搜尋結果重複, 因而排除 彙整 PubMed 與 ochrane Library 文獻資料庫搜尋結果, 排除重複文章, 保 留 2 項臨床詴驗 (AQUIRE 詴驗 AMPLE 詴驗 ) 之 3 篇文章, 依據 abatacept 皮下注射劑型的比較對象擷錄結果於下 : 與 Abatacept 靜脈注射劑型直接比較 AQUIRE 詴驗 [44] a. 研究設計 AQUIRE 詴驗採用多國多中心 ( 包括台灣與南韓 ) 隨機分派 雙盲 雙虛擬 (double-dummy) 不劣性比較 (non-inferiority margin = -7.5%) 的研究設計, 1,457 位病人 ( 對 MTX 治療反應不佳, 先前可有其他 DMARDs 治療經驗 ) 以 1:1 的方式, 依據體重 (< 60 kg kg >100 kg) 分層隨機分派為接受 abatacept 125 mg 皮下注射組 ( 每週乙次 ; 第 1 天須依據體重範圍投予額外的 abatacept 靜脈注射, 劑量大約 10 mg/kg) 或是 abatacept 靜脈注射組 ( 依據體重範圍計算劑量, 大約 10 mg/kg; 於第 1 天 第 15 天 第 29 天注射, 而後每月注射乙次 ) 不管分派組別, 病人原服用的 methotrexate 持續使用 ( 最少 15 mg/week) 主要療效指標為第 6 個月時, 皮下注射組的 AR 20 指標不劣於靜脈注射組 ; 第 6 個月的 AR 50 和 AR 70 指標為次要療效指標 ; 第 6 個月的 DAS28-RP( 3.2 表示疾病為低活動度,< 2.6 表示病情緩解 ) 為第 3 療效指標 (tertiary end point) 療效分析採意圖治療 (intended-to-treat, ITT) 分析與遵循計畫書 (per-protocol, PP) 分析方式,ITT 是指至少接受過一次治療藥物的病人群,PP 則排除違反計劃書規劃的病人 研究設計 病人條件與基線點病人特徵請參見表五 表六與表七 b. 主要療效指標 25/84

26 分析 PP 族群顯示在第 6 個月時, 皮下注射組 (696 人 ) 和靜脈注射組 (683 人 ) 達到 AR 20 反應的比率依序為 76.0%(95% confidence interval(i): 72.9%~79.0%) 和 75.8% (95% I: 72.6%~79.0%), 兩組估計差值為 0.3%(95% I: -4.2%~4.8%); 95% 信賴區間 (confidence interval, I) 下界未低於 -7.5%, 顯示在第 6 個月時皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於靜脈注射組 若以 ITT 族群分析, 皮下注射組 (736 人 ) 和靜脈注射組 (721 人 ) 達到 AR 20 反應的比率依序為 74.8% 和 74.3%, 兩組估計差值為 0.5%(95% I: -4.0%~4.9%), 顯示皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於靜脈注射組 相關臨床療效指標請參見表八 c. 安全性指標 Abatacept 皮下注射組或靜脈注射組的常見 ( 5%) 不良事件為頭痛 鼻咽炎 上呼吸道感染 腹瀉 噁心 兩組的不良事件與嚴重不良事件發生率相近 ( 請參見表九 ),abatacept 靜脈注射組因不良事件或嚴重不良事件中斷治療的比率較之 abatacept 皮下注射組有稍高的趨勢,abatacept 靜脈注射組有 4 例因感染中斷治療,abatacept 皮下注射組未發生因感染中斷治療案例 Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組各有 2 人和 5 人在治療期間死亡,abatacept 皮下注射組 1 例死因為葡萄球菌感染菌血症 (staphylococcal septicemia), 另 1 例不明 abatacept 靜脈注射組 5 例死因依序為蜘蛛膜下腔出血 腺癌 壞死性肺炎 腸梗塞 敗血性休克引發多重器官衰竭 Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組感染的發生率相近, 嚴重程度大多為輕度至中度, 常見感染如鼻咽炎 ( 依序為 5.6% 和 5.8%) 上呼吸道感染 (4.8% 和 5.1%) 支氣管炎(3.4% 和 4.0%) 泌尿道感染(2.9% 和 2.6%) 咽頭炎 ( 2.6% 和 1.8%) 未發生伺機性感染或肺結核 Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組發生嚴重感染各有 5 例與 10 例, 其中肺炎各有 1 例和 3 例, 胃腸炎各有 1 例,abatacept 靜脈注射組有 2 例泌尿道感染 Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組各發生 3 例與 5 例惡性腫瘤 常見的自體免疫反應為牛皮癬 (psoriasis), 各發生 2 例與 4 例 ;abatacept 皮下注射組各發生 1 例結節性紅斑 (erythema nodosum) 鞏膜炎(episcleritis) 葡萄膜炎 (uveitis) 雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome) 薛格連氏症候群 (Sjögren's syndrome) Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組的輸注與注射相關反應相當 Abatacept 皮下注射組常見反應為發癢 紅斑 血腫 Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組在輸注 1 小時內發生的急性反應案例依序為 20 例和 16 例, 常見反應為蕁麻疹 噁心 頭痛 血壓升高 26/84

27 與 Adalimumab 皮下注射劑型直接比較 AMPLE 詴驗 [45, 46] a. 研究設計 AMPLE 詴驗採用多國多中心 隨機分派 單盲 ( 詴驗主導研究者 臨床評估者 n ) 不劣性比較 (noninferiority margin = -12%) 的研究設計, 病人 ( 對 MTX 治療反應不佳, 無先前 bdmard 治療經驗 ) 以 1:1 的方式依據疾病活動度中度 (3.2 DAS28-RP 5.1) 與重度 (5.1 < DAS28-RP) 分層隨機分派為接受 abatacept 125 mg 皮下注射組 ( 每週乙次 ; 不須額外的靜脈注射 abatacept 負荷劑量 ), 或是 adalimumab 40 mg 皮下注射組 ( 每 2 週乙次 ), 詴驗為期 2 年 不管分派組別, 病人原服用的 methotrexate 持續使用 ( 劑量介於 15 mg/week 和 25 mg/week 間, 或因無法耐受更高劑量, 而使劑量在 7.5 mg/week) 主要療效指標為第 1 年 abatacept 皮下注射組的 AR 20 指標不劣於 adalimumab 皮下注射組 ; AR 50 和 AR 70 DAS28-RP 改變程度 病情緩解比率 (DAS28-RP < 2.6) 低活動度比率 (DAS28-RP 3.2) 身體功能改善程度(HAQ DI o 0.3 units) 所有療效與安全性分析採意圖治療 (intented-to-treat, ITT) 分析方式 ( 指至少接受過一次治療藥物的病人群 ), 主要療效指標以遵循計畫書 (per-protocol, PP) 分析方式進行確認,PP 是指排除違反計劃書規劃的病人群 研究設計 病人條件與基線點病人特徵請參見表五 表六與表七 b. 主要療效指標分析 ITT 族群顯示在第 1 年時,abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組達到 AR 20 反應的比率依序為 64.8%(95% I: 59.5%~70.0%) 和 63.4% (95% I: 58.2%~68.6%), 兩組估計差值為 1.8%(95% I: -5.6%~9.2%); 95% 信賴區間 (confidence interval, I) 下界未低於 -12%, 顯示在第 1 年時 abatacept 皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於 adalimumab 皮下注射組 若以 PP 族群分析顯示兩組估計差值為 1.1%(95% I: -6.5%~8.7%) p, 顯示 abatacept 皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於 adalimumab 皮下注射組 在第 2 年時,abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組達到 AR 20 反應的比率依序為 59.7% (95% I: 54.4%~65.1%) 和 60.1%(95% I: 54.8%~65.4%) 相關臨床療效指標請參見表八 n o p 作者說明因無法變造 adalimumab 注射針筒, 故無法進行病人盲化作業 HAQ DI 分數 (Health Assessment Questionnaire Disability Index) 是以健康評估問卷殘障指數衡量, 用於評估 RA 病人自我身體功能 ( 包括穿衣與盥洗 起身 進食 步行 衛生活動 伸手 抓握 日常活動等 8 類功能 ) 的執行狀況, 每類各有 2 至 3 個題目, 每題分數為 0 至 3 分,0 分表示沒有困難,3 分表示無法執行, 保留該類中最高 ( 嚴重 ) 的分數, 然後加總 8 類分數後除以 8, 即為 HAQ DI 分數 註 : 主要療效指標定義以 per-protocol 分析, 但文獻中未提及兩組 AR 20 反應的比率 27/84

28 c. 安全性指標 Abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組在第 1 年與第 2 年的不良事件與嚴重不良事件發生率相近 ( 請參看表九 ), adalimumab 皮下注射組因不良事件或嚴重不良事件中斷治療的比率比 abatacept 皮下注射組有較高的趨勢 ; 第 2 年因不良事件中斷治療的比率依序為 3.8% 和 9.5%,2 組差值為 -5.7%(95% I: -9.5%~-1.9%), 第 2 年因嚴重不良事件中斷治療的比率依序為 1.6% 和 4.9%,2 組差值為 -3.3%(95% I: -9.5%~-1.9%) Abatacept 皮下注射組在第 1 年有 1 人發生心因性猝死 (sudden cardiac death), 經詴驗主導研究者評估與治療無關 ;adalimumab 皮下注射組在第 2 年有 1 人死於急性冠心症 (acute coronary syndrome) Abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組感染的發生率相近, 常見感染為鼻咽炎和上呼吸道感染 第 1 年間,abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組各發生 7 例與 9 例嚴重性感染,Abatacept 皮下注射組未因此中斷治療, 但 adalimumab 皮下注射組有 5 例因此中斷治療 Abatacept 皮下注射組發生嚴重性感染的原因為肺炎 (3 例 ) 泌尿道感染(2 例 ) 胃腸炎(1 例 ) 幽門桿菌胃炎 (1 例 ) 第 1 至第 2 年間,abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組各再發生 5 例與 10 例嚴重性感染 Abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組在第 1 年各發生 1 例伺機性感染之口腔黏膜念珠菌感染 ; 沒有發現肺結核案例 綜觀 2 年間,abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組各發生 4 例伺機性感染, 其中 abatacept 皮下注射組發生 1 例組織胞漿菌病 (histoplasmosis) 和 3 例念珠菌感染,adalimumab 皮下注射組發生 1 例瀰漫性組織胞漿菌病 2 例肺結核 1 例念珠菌感染 各發生 9 例與 6 例的帶狀皰疹 Abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組第 1 年各發生 5 例與 4 例惡性腫瘤, 至第 2 年各發生 7 例惡性腫瘤 各發生 10 例與 4 例自體免疫反應, 如牛皮癬各發生 3 例與 1 例 結節性紅斑各 1 例 Raynaud's syndrome 各發生 2 例與 1 例,abatacept 皮下注射組發生白血球破碎性血管炎 ( leukocytoclastic vasculitis) 皮膚淋巴球性血管炎(cutaneous lymphocytic vasculitis) 鞏膜炎 Sjögren's syndrome 各 1 例 ; 至第 2 年各發生 12 例與 6 例 第 1 年 abatacept 皮下注射組顯著 (p = 0.006) 比 adalimumab 皮下注射組較少發生局部注射反應, 發生率依序為 3.8%(12/318) 和 9.1%(30/328) 累積至第 2 年, 發生率依序為 4.1%(13 例 ) 和 10.4%(34 例 ),2 組差值為 -6.3%(95% I: -10.2%~-2.3%) 28/84

29 表五 abatacept 皮下注射劑型相關臨床詴驗之研究設計 Study ID Duration Design Blinding Stratification Location oncomitant medications Analysis population Genovese month IIIB, Patients and body weight ( 60 North and South All other disease-modifying antirheumatic drugs were intended-to-treat/per-proto AQUIRE[44] NT multinational, randomized, double-dummy, study site personnel kg, kg, 100 kg) America, Australia, Europ, India, discontinued at least 4 weeks prior to study treatment (or 8 weeks for leflunomide). Low-dose oral corticosteroids ( 10 mg/day prednisone equivalent) col population noninferiority Korea, Russian, were permitted; the dosage had to be stable for (margin = 7.5%) South Africa, days prior to study entry. A maximum of 2 of the Taiwan, Turkey following high-dose corticosteroid courses were permitted, as long as they were not within 28 days of the month 6 visit: a short (maximum 2 weeks) oral course of high-dose corticosteroids, a single intramuscular (IM) dose of corticosteroids, or a single intraarticular (IA) injection of corticosteroids. Weinblatt year IIIB, linical high disease North and South Allowed to receive hydroxychloroquine or intended-to-treat/per-proto AMPLE[45] multinational, assessors activity (defined America sulfasalazine or stable, low-dose oral corticosteroids col population NT randomized, as a ( 10 mg/day prednisone equivalent), nonsteroidal noninferiority DAS28-RP antiinflammatory drugs (NSAIDs), including aspirin; (margin = 12%) score 5.1) and up to 2 courses of high-dose corticosteroids (such as a moderate short [defined as a maximum of 2 weeks] oral course of disease activity high-dose corticosteroids, a single intramuscular dose (defined as a of corticosteroid, or a single intraarticular injection of DAS28-RP corticosteroid). score 3.2 and 5.1). 註 :NA not available 29/84

30 表六 abatacept 皮下注射劑型相關臨床詴驗之病人條件 Study ID Inclusion riteria Exclusion riteria Genovese 2011 AQUIRE[44] NT Weinblatt 2013 AMPLE[45] NT 註 :NR not reported met the American ollege of Rheumatology (AR) 1987 revised criteria for the classification of RA who were in functional classes I, II, or III according to the AR 1991 revised criteria and who had active disease; inadequate response to 3 months of MTX therapy ( 15 mg/week), with 10 swollen joints, 12 tender joints, and -reactive protein (RP) levels of 0.8 mg/dl. met the American ollege of Rheumatology (AR) 1987 classification criteria for RA; 18 years old; confirmed diagnosis of RA for 5 years; inadequate response to MTX, not received previous bdmard therapy; active disease, defined as a score of 3.2 on the Disease Activity Score in 28 joints using the -reactive protein level (DAS28-RP); treated with a stable dosage of MTX (between 15 mg/week and 25 mg/week, or at least 7.5 mg/week in patients with documented intolerance to higher doses); history of one or both of the following features: 1) seropositivity for anti cyclic citrullinated peptide antibodies or rheumatoid factor, and/or 2) an elevated erythrocyte sedimentation rate (ESR) or RP level. failed one or multiple anti-tumor necrosis factor (TNF) therapies; received treatment with rituximab; if there was current clinical/radiographic/laboratory evidence of active TB or a history of active TB within the last 3 years, even if treated. previous or current medical conditions that are warnings against the use of TNF-blocking agents; history of active or chronic hepatitis; cancer in the last 5 years; history of severe chronic or recurrent bacterial or viral infections; Risk of tuberculosis; current symptoms of severe, progressive, or uncontrolled renal, hepatic, hematologic, GI, pulmonary, cardiac, neurologic, or cerebral disease. 30/84

31 Study ID 表七基線點病人特徵 Genovese 2011 AQUIRE[44] NT Weinblatt 2013 AMPLE[45] NT S abatacept + IV abatacept + S abatacept + S adalimumab + MTX MTX MTX MTX ITT population, n Age, years 49.9± ± ± ±12.8 Weight, kg 72.0± ± ± ±20.7 Female, % Disease duration, years 7.6± ± ± ±1.4 Tender joints 30.1± ± ± ±15.8 Swollen joints 20.4± ± ± ±10.0 HAQ DI score 1.7± ± ± ±0.7 Patient's assessment of pain and disease activity 67.8± ± ± ±21.8 Patient's global assessment of disease activity, mm VAS 66.8± ± ± ±22.5 Physician's global assessment of disease activity, mm VAS 64.3± ± ± ±18.9 RP level, mg/dl 2.6± ± ± ±2.8 DAS28-RP 6.23± ± ± ±1.1 Rheumatoid factor positive, n (%) 614 (84.8) 611 (85.9) 240 (75.5) 254 (77.4) MTX dose, mg/week 16.3± ± ± ±6.16 Biologic therapy prior to enrollment, n (%) 32 (4.3) 43 (6.0) Anti-TNF therapy, n (%) 31 (4.2) 43 (6.0) Etanercept 17 (2.3) 18 (2.5) Adalimumab 9 (1.2) 14 (1.9) Infliximab 11 (1.5) 17 (2.4) Anakinra 1 (0.1) 2 (0.3) Tocilizumab 0 1(0.1) Hydroxychloroquine, % NR NR Sulfasalazine, % NR NR Radiographic findings Total SHS (0-448 scale) 24.8± ±32.9 Estimated annual SHS 25.1± ±41.7 Note: n = 734; x = 733; NR not reported; SHS modified Sharp/van der Heijde scoring system. 31/84

32 表八臨床療效指標 Study ID Genovese 2011 AQUIRE[44] NT Weinblatt 2013 AMPLE[45, 46] NT month 1 year 2 year S abatacept IV abatacept S abatacept Difference + MTX + MTX + MTX S adalimumab + Difference MTX S abatacept + MTX S adalimumab + MTX ITT population PP poluation Difference ompleted number (%) 693 (94.2) 676 (93.8) 274 (86.2) 269 (82.0) 252 (79.2) 245 (74.7) AR 20 response for PP, %(95% I) 76.0 (72.9~79.2) 75.8 (72.6~79.0) 0.3 (-4.2~4.8) NR NR 1.1 (-6.5~8.7) NR NR NR AR 50 response for PP, %(95% I) 51.5 (NR) 50.3 (NR) NR NR NR NR NR NR NR AR 70 response for PP, %(95% I) 26.4 (NR) 25.1 (NR) NR NR NR NR NR NR NR AR 20 response for ITT, %(95% I) 74.8 (NR) 74.3 (NR) 0.5 (-4.0~4.9) 64.8 (59.5~70.0) 63.4 (58.2~68.6) 1.8 (-5.6~9.2) 59.7 (54.4~65.1) 60.1 (54.8~65.4) NR AR 50 response for ITT, %(95% I) 50.2 (NR) 48.6 (NR) NR 46.2 (40.7~51.7) 46 (40.6~51.4) NR 44.7 (39.2~50.1) 46.6 (41.2~52.0) NR AR 70 response for ITT, %(95% I) 25.8 (NR) 24.2 (NR) NR 29.2 (24.2~34.2) 26.2 (21.5~31.0) NR 31.1 (26.0~36.2) 29.3 (24.3~34.2) NR AR 90 response for ITT, %(95% I) NR NR 10.4 (7.0~13.7) 6.4 (3.8~9.1) NR 14.5 (10.6~18.3) 8.2 (5.3~11.2) NR 32/84

33 Study ID HAQ DI responder, %(95% I) Genovese 2011 AQUIRE[44] NT Weinblatt 2013 AMPLE[45, 46] NT month 1 year 2 year S abatacept IV abatacept S abatacept Difference + MTX + MTX + MTX (64.8~71.6) (60.3~67.3) (-0.4~9.4) (55.0~65.8) S S abatacept adalimumab + Difference + MTX MTX (-4.5~11.3) (51.7~62.4) (48.6~59.6) S adalimumab + MTX 48.8 (43.4~54.2) Difference NR HAQ DI score change from baseline, mean±sem -0.69± ±0.02 NR -0.60± ±0.03 NR -0.60± ±0.04 NR DAS28-RP change from baseline, mean±sem -2.57± ±0.05 NR -2.30± ±0.08 NR -2.35± ±0.08 NR Achieved a low disease activity state, %(95% I) 39.5 (35.8~43.1) 41.3 (37.6~45.1) -1.9 (-7.2~3.4) 59.3 (53.5~65.1) 61.4 (55.6~67.3) NR 65.3 (59.5~71.2) 68.0 (62.2~73.9) NR Achieved DAS28-defined remission, %(95% I) 24.2 (20.9~27.4) 24.8 (21.5~28.1) 0.7 (-5.3~4.0) 43.3 (37.4~49.1) 41.9 (36.0~47.9) NR 50.6 (44.4~56.8) 53.3 (47.0~59.5) NR Improvement from baseline in pain, %, mean±sem/(95% I) 49.1± ± (-0.7~9.1) 53± ± (-2.5~30.1) 53.7± ± (-1.2~31.6) Improvement from baseline in patient's global assessment, %, mean±sem/(95% I) 48.1± ± (-3.9~5.4) 46.1± ± (-4.4~14.1) 43.5± ± (-6.9~12.7) 33/84

34 Study ID Genovese 2011 AQUIRE[44] NT Weinblatt 2013 AMPLE[45, 46] NT month 1 year 2 year S abatacept IV abatacept S abatacept Difference + MTX + MTX + MTX S adalimumab + Difference MTX S abatacept + MTX S adalimumab + MTX Difference Improvement from baseline in physician's global assessment, %, mean±sem/(95% I) NR NR NR 68.5± ± (-6.0~17.0) 63.6± ± (-11.9~13.6) changes from baseline in total SHS score, mean±sd 0.58± ±5 NR 0.9± ±8.7 NR changes from baseline in erosion score 0.29± ±2.83 NR 0.41± ±5.0 NR changes from baseline in joint space narrowing score 0.28± ±2.50 NR 0.48± ±3.81 NR hange from baseline SD, % 84.8 (80.4~89.2) 83.8 (79.4~70.8) NR hange from baseline (-1.5%~9.6%) 70.8% 73.1% NR Note: NR not reported; SEM standard error of mean; SE standard error; SHS modified Sharp/van der Heijde scoring system; SD smallest detectable change = /84

35 表九不良事件比率 Study ID Genovese 2011 AQUIRE[44] NT Weinblatt 2013 AMPLE[45, 46] NT S abatacept + MTX IV abatacept + MTX S abatacept + MTX S adalimumab + MTX S abatacept + MTX S adalimumab + MTX ITT population Study duration 6 month 1 year 2 year Deaths, n(%) 2 (0.3) 5 (0.7) 1 (0.3) 0 1 (0.3) 1 (0.3) Serious adverse events, n(%) 31 (4.2) 35 (4.9) 32 (10.1) 30 (9.1) 44 (13.8) 54 (16.5) Discontinued due to serious adverse events, n(%) 8 (1.1) 14 (1.9) 4 (1.3) 10 (3.0) 5 (1.6) 16 (4.9) adverse events, n(%) 493 (67.0) 470 (65.2) 280 (88.1) 283 (86.3) 295 (92.8) 300 (91.5) Discontinued due to adverse events, n(%) 15 (2.0) 25 (3.5) 11 (3.5) 20 (6.1) 12 (3.8) 31 (9.5) Infections, n(%) 234 (31.8) 221 (30.7) NR (63.2) NR (61.3) NR (76.1) NR (71.3) Serious infections, n(%) 5 (0.7) 10 (1.4) 7 (2.2) 9 (2.7) 12 (3.8) 19 (5.8) Note: NR not reported 35/84

36 ( 五 ) 建議者提供之資料 查驗中心在 2013 年 9 月 16 日 (Day 13) 收到本案廠商於 藥物納入全民健 康保險給付建議書 之補充資料, 以下就療效相關資料簡扼說明 : 1. 依據第六節 國內實施種族特異性及安全性臨床詴驗資料 及其附件, 說明 AQUIRE 詴驗 ( 計畫編號 :IM ) 納入我國可評估之受詴者人數至少達 30 人, 惟未提供相關臨床療效數據 2. 本案廠商於附件提供 ALLOW 詴驗 [42] 與 ATTUNE 詴驗 [43] 已發表之文獻 ALLOW 詴驗目的在評估暫時中斷 abatacept 皮下注射對正在接受 abatacept 合併 MTX 治療的類風濕性關節炎病人在免疫原性 安全性 ( 前述 2 者為共同主要指標 ) 與療效的影響 ATTUNE 詴驗目的在評估以 abatacept 靜脈注射治療至少 4 年的類風濕性關節炎病人轉換成皮下注射的安全性 ( 主要指標 ) 免疫原性( 次要指標 ) 與療效 四 療效評估結論 1. 基於 AT 分類碼 國內核可適應症與本品臨床治療定位 健保署給付規定 臨床診療指引 以及本品 abatacept 皮下注射劑型分別與 abatacept 靜脈注射劑型和 adalimumab 皮下注射劑型的直接比較詴驗之實證資料, 查驗中心建議以 adalimumab 皮下注射劑型和 abatacept 靜脈注射劑型作為療效參考品 2. 加拿大 ADTH 在 2013 年 7 月 18 日決議有條件收載 Orencia (abatacept) 皮下注射劑型用於 治療中度至重度活動性類風濕性關節炎成人病患, 收載條件 : 給付規範比照 Orencia 靜脈注射劑型方式 ( 經一種 DMARDs 最佳劑量下治療反應不佳者, 可合併 methotrexate 或其他 DMARDs 治療 ; 經一個 TNF 抑制劑治療失敗或無法耐受者或能轉換成 abatacept 治療 ); Orencia 皮下注射劑型的整體治療成本不可超出靜脈注射劑型 3. 澳洲 PBA 在 2011 年 7 月建議透過事前申請方式收載 Orencia (abatacept) 皮下注射劑型用於治療罹患重度活動性類風濕性關節炎的成人病患 4. 至 2013 年 9 月 24 日止查無英國 NIE 相關報告 5. SM 在 2013 年 7 月 5 日建議於 NHS Scotland 下有條件收載 Orencia (abatacept) 皮下注射劑型用於治療 DAS28 大於 5.1 分 ( 間隔 1 個月, 至少 2 次證實 DAS28 分數大於 5.1 分 ) 的活動性類風濕性關節炎病人 ;SM 並說明其建議視 PAS 的持續可用性 或同等或更低的公告價格而定 6. 與 abatacept 靜脈注射劑型直接比較 AQUIRE 詴驗 : 36/84

37 此詴驗為包含台灣與南韓在內的多國多中心 隨機分派 雙盲 雙虛擬 不劣效性比較 (margin = -7.5%) 研究,1,457 位病人 ( 對 MTX 治療反應不佳, 先前可有其他 DMARDs 治療經驗 ) 以 1:1 的方式隨機分派為接受 abatacept 皮下注射組 ( 須額外的靜脈注射 abatacept 負荷劑量 ) 或 abatacept 靜脈注射組 以下擷錄主要療效指標分析結果 : a AR 20 反應比率 : 分析 PP (per-protocol) 族群顯示在第 6 個月時, 皮下注射組 (696 人 ) 和靜脈注射組 (683 人 ) 達到 AR 20 反應的比率依序為 76.0%(95% confidence interval(i): 72.9%~79.0%) 和 75.8%(95% I: 72.6%~79.0%), 兩組估計差值為 0.3%(95% I: -4.2%~4.8%); 95% 信賴區間 (confidence interval, I) 下界未低於 -7.5%, 顯示在第 6 個月時皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於靜脈注射組 若以 ITT (intended-to-treat) 族群分析, 皮下注射組 (736 人 ) 和靜脈注射組 (721 人 ) 達到 AR 20 反應的比率依序為 74.8% 和 74.3%, 兩組估計差值為 0.5%(95% I: -4.0%~4.9%), 顯示皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於靜脈注射組 b 安全性 :abatacept 皮下注射組的常見 ( 5%) 不良事件為頭痛 鼻咽炎 上呼吸道感染 腹瀉 噁心 皮下注射組與靜脈注射組的不良事件與嚴重不良事件發生率相近 皮下注射組和靜脈注射組的輸注與注射部位相關反應相當 皮下注射組常見反應為發癢 紅斑 血腫 皮下注射組和靜脈注射組在輸注 1 小時內發生的急性反應案例依序為 20 例和 16 例, 常見反應為蕁麻疹 噁心 頭痛 血壓升高 7. 與 adalimumab 皮下注射劑型直接比較 AMPLE 詴驗 : 此詴驗為多國多中心 隨機分派 詴驗主導研究者和臨床評估者盲化 不劣性比較 (margin = -12%) 的研究,646 位病人 ( 對 MTX 治療反應不佳, 無先前 bdmard 治療經驗 ) 以 1:1 的方式隨機分派為接受 abatacept 125 mg 皮下注射組 ( 不須額外的靜脈注射 abatacept 負荷劑量 ), 或是 adalimumab 40 mg 皮下注射組, 詴驗為期 2 年 以下擷錄主要療效指標分析結果 : a AR 20 反應比率 : 分析 ITT 族群顯示在第 1 年時,abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組達到 AR 20 反應的比率依序為 64.8%(95% I: 59.5%~70.0%) 和 63.4%(95% I: 58.2%~68.6%), 兩組估計差值為 1.8% (95% I: -5.6%~9.2%); 95% 信賴區間 (confidence interval, I) 下界未低於 -12%, 顯示在第 1 年時 abatacept 皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於 adalimumab 皮下注射組 若以 PP 族群分析顯示兩組估計差值為 1.1% (95% I: -6.5%~8.7%), 顯示 abatacept 皮下注射組的 AR 20 反應比率不劣於 adalimumab 皮下注射組 在第 2 年時,abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組達到 AR 20 反應的比率依序為 59.7%(95% I: 54.4%~65.1%) 和 60.1%(95% I: 54.8%~65.4%) 37/84

38 b 安全性 :abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組在第 1 年與第 2 年的不良事件與嚴重不良事件發生率相近 ; 第 2 年因不良事件中斷治療的比率依序為 3.8% 和 9.5%,2 組差值為 -5.7%(95% I: -9.5%~-1.9%), 第 2 年因嚴重不良事件中斷治療的比率依序為 1.6% 和 4.9%,2 組差值為 -3.3% (95% I: -9.5%~-1.9%) 綜觀 2 年間,abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組各發生 4 例伺機性感染, 其中 abatacept 皮下注射組發生 1 例組織胞漿菌病 (histoplasmosis) 和 3 例念珠菌感染,adalimumab 皮下注射組發生 1 例瀰漫性組織胞漿菌病 2 例肺結核 1 例念珠菌感染 各發生 9 例與 6 例的帶狀皰疹 第 1 年 abatacept 皮下注射組顯著 (p = 0.006) 比 adalimumab 皮下注射組較少發生局部注射反應, 發生率依序為 3.8% (12/318) 和 9.1%(30/328); 累積至第 2 年, 發生率依序為 4.1%(13 例 ) 和 10.4%(34 例 ),2 組差值為 -6.3%(95% I: -10.2%~-2.3%) 8. 醫療倫理 : 加拿大 ADTH 進行 DR 評估時, 曾參酌病友團體對病人重要議題與結果的看法 : - 嚴重炎性反應導致的疼痛會影響病人生活上的每一面向 - 對 TNF 抑制劑不再有反應者,Orencia 靜脈注射劑型是種治療選項, 但對有些需要每個月接受藥品注射的病人而言, 或因靜脈疤傷導致注射困難的病人而言, 靜脈注射劑型是不方便的 - 皮下注射劑型或許能為病人提供更大幅度的病況自主管理 38/84

39 五 成本效益評估 ( 一 ) 建議者提出之國內藥物經濟學研究 建議者未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究 ( 二 ) 其他經濟評估報告 本報告主要參考 ADTH/pODR PBA 及 NIE 之醫療科技評估報告及建議者提供之資料 ; 視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 RD/INAHTA/ ochrane Library/PubMed/Embase 相關文獻, 以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前成本效益研究結果 來源 報告日期 ADTH/pODR ( 加拿大 ) PBA( 澳洲 ) NIE( 英國 ) 其他醫療科技評估組織 於 2013 年 7 月公告 至 2011 年 7 月公告 預計於 2014 年 1 月公告 abatacept 皮下注射劑相關科技評值指引 SM( 蘇格蘭 ) 醫療科技評估報告 : 於 2013 年 8 月公告 電子資料庫就 abatacept 皮下注射劑用於類風濕性關節炎成年病人, 未查獲依國內 外政策情境執行之成本效果分析或成本 分析 建議者提供之資料 建議者未針對本次給付建議摘述相關經濟效益評估文 獻 註 :SM 為 Scottish Medicines onsortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫 RD 為 entre for Reviews and Dissemination, University of York, England. 的縮寫 INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的縮寫 1. ADTH/pODR( 加拿大 ) 依據加拿大藥物專家委員會 (anadian Drug Expert ommittee, 以下簡稱 DE) 於 2013 年 7 月發布的最終建議 [48], 建議收載 abatacept 皮下注射劑 ( 以 下簡稱 abatacept S), 用於治療中度至重度活動性類風濕性關節炎的成年病人, 39/84

40 且病人需符合以下兩項條件 :(1) 比照 abatacept 靜脈注射劑 ( 以下簡稱 abatacept IV) 的給付條件, 限用於經一種疾病修飾抗風濕病藥品 (disease-modifying anti-rheumatic drugs, 以下簡稱 DMARDs) 或一種腫瘤壞死因子抑制劑 (tumor necrosis factor-alpha inhibitor, 以下簡稱 TNF- alpha 抑制劑 ) 治療反應不佳者 [49, 50];(2) 限用於使用 abatacept S 的整體醫療費用 (overall cost) 較 abatacept IV 低廉的病人群 廠商提交一則最低成本分析 (cost-minimization analysis), 比較 abatacept S 與 abatacept IV 的藥費, 分析時間為開始用藥兩年內 關於比較療效證據, 該分析引用數則文獻支持 abatacept S 與 abatacept IV 的療效無異, 包括一則直接比較 abatacept S 與 abatacept IV 的臨床詴驗 一則比較 abatacept S 與 adalimumab 的臨床詴驗 一則交錯使用 abatacept S 與 abatacept IV 的臨床詴驗, 及兩則 abatacept S 無對照的臨床詴驗結果 在成本部分, 分析結果發現 abatacept S 的每日藥費 ( 每週 125 mg) 與 abatacept IV( 每 4 週 750 mg) 相近, 亦與其他生物製劑相當, 包括 adalimumab ( 每 2 週 40 mg) etanercept( 每週 50 mg) certolizumab pegol( 每 2 週 200 mg) golimumab( 每月 50 mg) tocilizumab( 每 4 週一次, 劑量為每公斤體重 4 到 8 mg) infliximab( 每 8 週一次, 劑量為每公斤體重 3 mg) rituximab( 每 4 到 6 個月 1,000 mg) 與 anakinra( 每天 100 mg) 另一方面, 相較於 abatacept IV,abatacept S 是否為節省成本的優勢策略, 乃是取決於加拿大各省的 abatacept IV 支付價格及病人體重兩項因素 最後,DE 形成建議的理由如下 : 基於一項不劣性臨床詴驗 (non-inferior trial,aquire) 支持 abatacept S 與 abatacept IV 之安全性與療效無異, 又在體重 60kg 以上的病人群中,abatacept S 的整體醫療費用較 abatacept IV 低廉, 故建議適用於此病人群 ; 然而體重低於 60kg 的病人群中,abatacept S 的整體醫療費用較 abatacept IV 高, 故建議不適用於此病人群 2. PBA( 澳洲 ) 截至 2013 年 9 月 24 日止, 未尋獲澳洲藥物福利諮詢委員會 (Pharmaceutical Benefits Advisory ommittee, 以下簡稱 PBA) 公告 abatacept S 之公開摘要文件, 然 PBA 於 2011 年 7 月會議就 abatacept S 新增劑型的簡審案件 (minor submission) 形成決議 [51], 在事前申請授權的條件下, 建議收載 abatacept S 於高度專科化藥品計畫 (Section 100), 用於重度活動性類風濕性關節炎的成年病人, 且符合以下給付規定者 [52] 兩年內未申請生物製劑的病人, 需符合以下兩項條件 :(1) 過去 24 個月內 未因類風濕性關節炎申請澳洲藥品補助計畫 (Pharmaceutical Benefits Scheme, 40/84

41 以下簡稱 PBS) 給付之生物製劑 DMARDs 治療 ; 及 (2) 過去 24 個月內經 6 個月以上 積極的前線治療無效, 前線治療至少包括以下兩項 :A. methotrexate 單方至少達 3 個月, 劑量至少達每週 20 mg, 惟具 methotrexate 處方禁忌症的病人可改以下述任一項 DMARDs 取代 ; 及 B. hydroxychloroquine( 劑量達每日 200 mg) leflunomide( 劑量達每日 10 mg) 或 sulfasalazine( 劑量達每日 2 g) 任一項 兩年內曾申請製劑的病人, 則需符合以下兩項條件 :(1) 病歷明載其重度活動性類風濕性關節炎病史 ; 及 (2) 過去 PBS 曾因類風濕性關節炎同意給付該病人使用生物製劑用藥, 同時該病人因類風濕性關節炎向 PBS 申請給付之生物製劑未達五種 [53] 符合前述給付規定者, 適用 abatacept S 起始治療的處方授權, 意即獲准 16 週的療程, 每次處方至多 4 支 (4 週 ), 至多可再重複 3 次處方 ; 同時規定治療屆滿 12 週後, 處方醫師必須協助評估治療反應, 並向 Medicare Australia 彙報治療結果 僅有達到特定治療反應的病人才能取得繼續治療的處方授權, 特定治療反應係指符合以下兩項條件者 :(1) 達成以下任一實驗室檢驗指標 :A. 紅血球沉降速率 (elevated erythrocyte sedimentation rate,esr) 不高於每小時 25 mm B. 反應蛋白 (-Reactive Protein,RP) 不高於每公升 15 mg 或. 相較於治療前, ESR 或 RP 下降達 20%; 及 (2) 達成以下任一理學檢查指標 :A. 相較於治療前, 發病關節數下降達 50% 或 B. 相較於治療前, 主要發病關節數下降達 50% 符合前述給付規定者, 適用 abatacept S 繼續治療的處方授權, 意即獲准 24 週的療程, 每次處方至多 4 支 (4 週 ), 至多可再重複 5 次處方 ; 同時規定治療屆滿 12 週後, 處方醫師必須協助評估治療反應, 並向 Medicare Australia 彙報治療結果 由於本案為 PBA 的簡審案件, 未有詳盡的公開摘要文件說明該案考慮的經濟證據內容, 然就會議決議公告可知, PBA 參酌一則最低成本分析 (cost-minimization analysis), 比較 abatacept S 與 etanercept 的費用 : 其中 abatacept S 列計首次治療使用 abatacept IV 的起始劑量 (500 mg 到 1,000 mg, 依體重調整 ), 及後續每週 abatacept S 的維持劑量 (125 mg), 而 etanercept 則列計每週 50 mg 的費用 最後,PBA 形成建議的理由如下 : 相較於每週處方 etanercept 50 mg, 每週 abatacept S 125 mg 的成本相當或較低, 故建議收載 abatacept S 3. NIE( 英國 ) 41/84