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煊蓬
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1 CN 43 鄄 1262 / R 摇中国动脉硬化杂志 2015 年第 23 卷第 9 期 959 [ 文章编号 ] 摇 1007 鄄 3949(2015)23 鄄 09 鄄 0959 鄄 06 文献综述运动锻炼促进冠心病血管生成的机制肖乾凤, 郭媛, 谭茗月, 彭然, 赵旺, 许丹焰 ( 中南大学湘雅二医院心血管内科, 湖南省长沙市 ) [ 关键词 ] 摇运动锻炼 ; 摇血管生成 ; 摇内皮祖细胞 ; 摇 microrna [ 摘摇要 ] 摇近年来, 以运动为核心的心脏康复在预防和治疗心血管疾病上具有重要作用它能带来诸多心血管益处, 越来越多证据支持运动能促进冠心病中血管的生成, 但其机制尚未被完全阐明其中, 大量研究证明运动锻炼能增加内皮祖细胞 (EPC) 的数量及功能, 促进血管生成同时, 运动能引起一些 microrna 水平的变化, 这些 mi 鄄 crorna 可参与血管生成过程除此之外, 有些 microrna 水平的变化可能影响 EPC 功能而调节血管生成过程该综述将集中讨论运动锻炼调节 EPC 和影响 microrna 水平促进血管生成的这两条机制, 为研究和治疗冠心病提供了新思路 [ 中图分类号 ] 摇 R5 [ 文献标识码 ] 摇 A Mechanism of Exercise Training Promoting Angiogenesis in Coronary Heart Disease XIAO Qian 鄄 Feng, GUO Yuan, TAN Ming 鄄 Yue, PENG Ran, ZHAO Wang, and XU Dan 鄄 Yan ( Department of Cardiology, the Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha, Hunan , China) [KEY WORDS] 摇 Exercise Training; 摇 Angiogenesis; 摇 Endothelial Progenitor Cell; 摇 MicroRNA [ABSTRACT] 摇 Recently, exercise 鄄 based cardiac rehabilitation has been an important role in preventing and treating car 鄄 diovascular diseases. 摇 It brings to a great deal of cardiovascular benefit, there is an increasing evidence support that exer 鄄 cise training can promote angiogenesis in coronary heart disease, but the mechanism of angiogenesis is still not fully clari 鄄 fied. 摇 Multiple research has proved out that exercise training can increase endothelial progenitor cell ( EPC) number and promote EPC 爷 s function to accelerate angiogenesis. 摇 At the same time, exercise can also raise the change of microrna level, while these microrna may participate in the angiogenesis process. 摇 Besides, microrna level changing may influ 鄄 ence EPC function to modulate angiogenesis during physical exercise. 摇 This review will focus on discussing the role of ex 鄄 ercise training in angiogenesis by EPC and microrna level, which may provide a new idea to research and treat coronary heart disease. 摇摇众所周知, 心血管疾病是我们社会最大的负担之一目前, 心脏康复是治疗冠心病的重要手段之一, 而运动锻炼是促进心脏康复的主要途径在动 [1] [2] 物心肌梗死模型中,Kraljevic 等和 Bonilla 等发现运动锻炼有预防心功能恶化及抗心律失常的作用大规模的临床证据也证明了运动锻炼具有心血管保护作用有两项大规模研究发现运动能明显地降低冠心病患者的全因死亡率心血管死亡率和住院率 [3 鄄 4] 另一项随机对照试验的系统回顾和荟萃分析发现运动能降低再发心肌梗死的几率 [5] 因此, 运动锻炼已经成为 2013 年 ESC 急性心肌梗死指南的 I 类推荐 [6] 以运动为核心的心脏康复已经成为心肌梗死后二级预防的重要手段在冠心病中, 运动能通过增加毛细血管交换能力促进血管内皮扩张而改善内皮功能 [7] 更重要的是, 运动能促进心脏血管形成运动能通过增加心脏中小血管直径和密度及冠状动脉侧支循环的形成, 从而增加冠状动脉血流和心肌灌注 ; 此外, 通过促血管生成作用, 运动还具有缺血再灌注损伤保护作用, 阻止心肌细胞凋亡, 减少心肌梗死 [ 收稿日期 ] 摇 2014 鄄 09 鄄 21 [ 修回日期 ] 摇 2014 鄄 10 鄄 27 [ 基金项目 ] 摇国家自然科学基金资助 ( ) [ 作者简介 ] 摇肖乾凤, 硕士研究生, 研究方向为血脂异常与动脉粥样硬化,E 鄄 mail 为 @ qq. com 郭媛, 硕士研究生, 研究方向为血脂异常与动脉粥样硬化通讯作者许丹焰, 博士研究生导师, 研究方向为血脂异常与动脉粥样硬化,E 鄄 mail 为 xudanyan02@ sina. com

2 960 ISSN 1007 鄄 3949 Chin J Arterioscler,Vol 23,No 9,2015 [8 鄄面积 11] 运动促进血管生成的机制主要包括以下几个方面 : 一运动能激活血管内皮生长因子 ( vascular endothelial growth factor, VEGF) 途径促进血管生 [10 鄄成 12] ; 二运动能促进一氧化氮的释放, 激活内源性一氧化氮系统 ( endothelial nitric oxide system, enos) 通路促进血管生成 [9,12] ; 三运动能促进内皮祖细胞 (endothelial progenitor cell,epc) 的释放及分化而促进血管生成 [13] ; 四运动能通过影响一些血管生成相关的 microrna 水平而促进血管生成而这几条机制之间存在相互影响, 其中,VEGF 能促进 enos 磷酸化而促进成血管细胞及内皮细胞分化, [14 鄄还能促进 EPC 分化而促进血管生成 15] enos 能通过激活基质金属蛋白酶 ( matrix metalloproteinase, MMP) 促进 EPC 分化而促进血管生成 [9] 此外, 相关 microrna 也可通过 VEGF 通路及 EPC 而影响血管生成 ( 图 1) 图 1. 运动促血管生成机制及其相互间的作用摇摇淤运动通过 VEGF 途径调节血管生成 ; 于运动促进 NO 释放影响 enos 通路调节血管生成 ; 盂运动通过调节 EPC 功能调节血管生成 ; 榆运动通过调节 microrna 水平调节血管生成 ; 虞 VEGF 促进 enos 磷酸化调节血管生成 ; 愚 VEGF 调节 EPC 影响血管生成 ; 舆 enos 通过 MMP 调节 EPC 影响血管生成 ; 余 microrna 影响 VEGF 通路调节血管生成 ; 俞 microrna 影响 EPC 调节血管生成 Figure 1. The mechanism of exercise training in angiogene 鄄 sis and the interaction of each other 摇摇淤 Exercise training regu 鄄 lates angiogenesis by VEGF pathway; 于 Exercise training promotes the re 鄄 lease of enos to modulate angiogenesis; 盂 Exercise training modulates angiogenesis by influencing the EPC 爷 s function; 榆 Exercise modulates angiogenesis by regulating microrna 爷 s level; 虞 VEGF modulates angio 鄄 genesis by promoting the phosphorylation of enos; 愚 VEGF influence an 鄄 giogenesis by regulating EPC; 舆 enos influence angiogenesis by MMP 余 MicroRNA modulates angiogenesis by influencing VEGF patheway; 俞 Mi 鄄 crorna influence EPC to modulate angiogenesis. 摇摇以下将从两个主要方面阐明运动锻炼促进冠心病血管生成的机制 : 一方面是运动可以通过激活 EPC 来促进心脏新生血管生成 ; 另一方面是运动可以调节 microrna 水平来参与血管生成, 并且阐述这两者之间的关系 1 摇运动通过调节 EPC 促进血管生成 1. 1 摇 EPC 与冠心病的关系摇摇 EPC 来源于骨髓, 受刺激后可以释放到外周血循环中它能分化为内皮细胞, 黏附整合到新生血管中去, 形成毛细血管结构和分泌促血管生成的生长因子而促进血管再生 [16], 是新生血管形成的基础因此 EPC 能增强内皮和血管生成, 促进血管修复, 从而改善内皮细胞功能和抑制动脉粥样硬化, 改善心肌梗死后心室功能血液中 EPC 数量下降与内皮细胞功能紊乱及心血管风险相关在人类冠心病中,EPC 的数量活性和迁移能力均下降, 因此, 血循环中的 EPC 数量及功能受损可作为判断冠心病严重程度的一个标志 [17 鄄 18] 1 郾 2 摇运动锻炼通过调节 EPC 促进冠心病血管生成运动锻炼能促进血管生成, 其中一条最主要途径是增加循环中祖细胞及血管生成相关细胞的数 [19] 量 Rehman 等证明耗竭运动能迅速引起具有心血管危险因素的志愿者 ( 包括糖尿病吸烟高脂血症高血压等在内 ) 血循环中 EPC 增加 4 倍, 单核鄄巨噬来源的血管生成细胞增加 2. 5 倍 Steiner [20] 等发现在冠心病和具有心血管危险因素的患者中, 持续 12 周的运动锻炼能使循环中的 EPC 数量增加 2. 5 ~ 3. 3 倍左右在对于已经接受他汀类治疗和血脂已经达标的冠心病患者中, 参加运动锻炼同样获益 [21], 能进一步使 EPC 数量增加 1 倍 San 鄄 [22] dri 等的三项研究发现运动锻炼能使稳定型冠心病及外周血管疾病患者的循环祖细胞 ( circulating [23] progenitor cell,cpc) 数量增加 4. 4 倍 Adams 等观察到对于有症状的冠心病患者, 引起心肌缺血的运动能使 CPC 数量在 24 h 后增加 2. 5 ~ 3. 3 倍, [24] 48 h 后增加 2. 9 ~ 3. 8 倍同时,Rummens 等研究发现, 在男性血管重建的冠心病患者中, 单项耗竭运动能明显增加血中 EPC 含量在急性心肌梗死后一周进行短时程的持续运动也能引起 CPC 数量上升 [25] 而参加 30 天运动康复的 112 名包括 83 名 ST 段抬高型心肌梗死在内的急性冠状动脉综合征患者的 EPC 数量也明显增加 [26] 在冠心病患者中, 运动促进血循环中 EPC 大量增加, 其中最主要的机制是促使 EPC 动员增强运动锻炼能通过茁鄄肾上腺素信号通路增加交感活性而直接促进 EPC 从骨髓或边缘区分化迁移 [19] 运动还能通过增加血中内源性一氧化氮引起 EPC 迁移释放而增加 EPC 数量 [21] 除增强 EPC 动员外, 运动锻炼还能减少血中骨髓及组织中 EPC 凋亡,

3 CN 43 鄄 1262 / R 摇中国动脉硬化杂志 2015 年第 23 卷第 9 期 961 增强血循环中 EPC 存活, 从而增加 EPC 数量 [21] 运动锻炼能促进血管生成的第二条途径在于促进 EPC 分化为内皮细胞, 而内皮细胞是形成新生血管的基础结构在血管生成的晚期阶段,EPC 能分化为内皮细胞, 它能迁移到受损的血管壁中, 分化成为成熟的内皮细胞 [27] [28] Sarto 等发现, 持续 8 周的有氧运动能明显增加 EPC 分化为内皮细胞的 [21] 潜能 Paul 等发现在冠心病患者中, 运动同样能增加 EPC 的这一分化潜能第三条途径在于运动能使 EPC 和 CPC 整合到血管结构中去,CPC 的黏附和整合功能对于新生血管生成过程具有重要作用 [13] [22] Sandri 等的三项随机研究证明, 在冠心病患者中, 运动能通过增加自导因子 CXCR4 的表达而促进 CPC 整合到内皮系统中第四条途径是运动可促进 EPC 血管生成相关细胞与促血管生长因子 VEGF 之间协同作用而促进血管生成 [13,23] 研究表明, 运动时,EPC 数量及血管生成相关细胞增加与 VEGF 增加呈正相关 [23], 而 [29] VEGF 可直接增加这些细胞的迁移 Vasa 等研究发现, 在冠心病患者中,EPC 和 VEGF 数量下降可导致 EPC 对 VEGF 的反应下降, 因此, 运动可能使 EPC 对 VEGF 反应增加从而促血管生成 2 摇运动锻炼通过改变 microrna 水平调节冠心病血管生成 2. 1 摇 microrna 参与血管生成 microrna 是由长约 22 ~ 27 bp, 高度保守的非编码区单链 RNA, 它能与 mrna 的 3 爷端非翻译区结合以沉默或切割 mrna, 在后转录水平调节蛋白质的表达它参与多种病理生理过程, 许多基础和临床研究表明一些 microrna 与血管生成过程密切 [30 鄄相关 32] microrna 通过控制内皮细胞生长迁移及毛细血管形成而影响内皮细胞血管生成目前为止,miRNA 鄄 126 mir 鄄 23 / 27 mir 鄄 17 鄄 92 mir 鄄 130a mir 鄄 424 mir 鄄 296 和 mir 鄄 210 是促进血管生成的 microrna, 而 mir 鄄 221 / 222 mir 鄄 92a mir 鄄 34 和 mir 鄄 15b 鄄 16 是抑制血管生成的 microrna 这些 micror 鄄 NA 通过调节相应靶基因, 蛋白及信号转导通路而参与血管生成过程, 其中一些 microrna 与 EPC 有着密切的联系, 如表 1 所示 microrna 水平的改变能引起血管生成的变化, 而这些血管相关 microrna 变化可受运动锻炼刺激的调节表 1. microrna 与血管生成及其相关作用部位 Table 1. MicroRNA regulate angiogenesis and theirs target microrna 内皮上的靶点血管生成中的作用参考文献 mir 鄄 126 Sprouty 相关蛋白 Spred 鄄 1 磷酸肌醇 3 激酶调节亚基 2 (PIK3R2 / p5 鄄茁 ) 基质细胞衍生因子 1(SDF 鄄 1) 促进 VEGF 依赖的血管生成 [30,33] mir 鄄 23 / 27 Sprouty2 sema6a 蛋白促进 EPC 迁移 [30] mir 鄄 17 鄄 92cluster 基质金属蛋白酶 1 抗血管生成蛋白 TSP1 增强血管生成 [34] mir 鄄 130a 抗血管生成同源基因 GAX HOXA5 促进内皮细胞结构形成和肿瘤血管形成 [30,35] mir 鄄 132 GTP 酶激活蛋白 p120rasgap [30 鄄 31] mir 鄄 424 Cullin2 基因增加内皮细胞增殖 [30 鄄 31] mir 鄄 296 细胞生长因子调节酪氨酸激酶酪促进血管生成 [30 鄄 31] mir 鄄 210 氨酸激酶受体配体 Ephrin 鄄 A3 促进血管生成刺激毛细血管形成和细胞迁移 [30] mir 鄄 221 / 222 干细胞因子受体 C 鄄 kit STA5A [30,36] mir 鄄 92a 整合素茁鄄 5 阻止内皮细胞迁移增生和血管生成 [30] mir 鄄 34 沉默信息调节因子 SirT1 抑制血管生成通过诱导衰老抑制血管生成 [30 鄄 31] mir 鄄 15b 鄄 16 血管内皮生长因子抑制血管生成 [32] 2 郾 2 摇运动锻炼引起 microrna 水平的改变尽管目前证据不多, 但仍能说明运动可引起血管相关的 microrna 水平的变化其中,miR 鄄 126 mir 鄄 27 mir 鄄 210 水平上升, mir 鄄 16 水平下降, 而 mir 鄄 221 和 mir 鄄 222 的变化趋势尚无定论运动可引起某些促血管生成 microrna 水平上

4 962 ISSN 1007 鄄 3949 Chin J Arterioscler,Vol 23,No 9,2015 [37] 升 DA Silva 等发现在大鼠中有氧运动锻炼可以促进 mir 鄄 126 水平明显增加,miR 鄄 126 直接或间接调节血管生成相关通路 : 丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen 鄄 activated protein kinase,mapk) 和磷脂酰肌醇 3 激酶 (phosphoinositide 3 鄄 kinase,pi3k) / 蛋白激酶 ( protein kinase B,Akt) / enos 作用于 VEGF 而促进心脏血管生成另一项大鼠模型研究发现有氧运动后 mir 鄄 27a 和 mir 鄄 27b 水平增加, 而 mir 鄄 27 可以通过抑制抗血管生成蛋白 Sprouty2 和 sema6a 而具有强烈的促血管生成作用 [38] [39] 在人体中,Bye 等发现在低耗氧峰值的正常人血清中, 运动与 mir 鄄 210 水平上升相关, 而 mir 鄄 210 可以作用于受体酪氨酸激酶配体 Ephrin 鄄 A3 而促进毛细血管生成除引起一些促血管生成 microrna 水平上升外, 运动还能使一些抗血管生成 microrna 水平下降有氧运动锻炼能引起大鼠 mir 鄄 16 水平下降 [40],miR 鄄 16 可通过作用于 VEGF 和抗凋亡蛋白 Bcl 鄄 2 减少内皮细胞增殖迁移及毛细血管条索的形成, 抑制内皮细胞形成新生血管在运动锻炼的男性参与者中,3 天持续运动后血清 mir 鄄 221 水平显著下降 [41] mir 鄄 221 是强烈的阻止血管生成的因子, 它能调节血管生成的干细胞生成因子受体 C 鄄 kit 而阻止内皮细胞的迁移增殖而抑制血管生成因此, 运动引起 mir 鄄 16 及 mir 鄄 221 水平的下降也能加速血管生成 [38] [42] 然而, 在 Fenandes 等和 Baggish 等研究发现有氧运动可以引起 mir 鄄 221 和 mir 鄄 222 水平不同程度的升高, 而 mir 鄄 221 和 mir 鄄 222 水平上升可以阻止血管生成, 与前面所提到运动引起 microrna 水平改变促进血管生成相矛盾因此, 运动引起这些 microrna 水平的变化还有待于进一步验证而且, 目前在冠心病中, 尚无研究证明运动可导致以上这些血管生成 microrna 水平的改变 3 摇 microrna 和 EPC 之间的关系在运动促进冠心病血管生成机制中,microRNA 和 EPC 之间仍有一定的联系已有研究发现 mir 鄄 126 和 mir 鄄 130a 上升对 EPC 具有促进作用 [43] [44 鄄 45] Meng 等发现这两种 microrna 能促进 EPC 的增殖迁移分化及集落形成潜能, 而 mir 鄄 130a 还可减少 EPC 的凋亡, 其主要机制是 mir 鄄 126 和 mir 鄄 130a 能分别作用 EPC 中的靶基因 Spred 鄄 1 和 Runx3 而直接促进 EPC 功能这两种 microrna 还可通过细胞外信号调节激酶 ( extracellular signal 鄄 regulated kinase, ERK) / VEGF 和 PI3K / Akt / enos 信号通路而影响 EPC 促血管生成功能因此, 在糖尿患者中, 这两种 microrna 水平下降明显损害 EPC 功能而 mir 鄄 221 / 222 mir 鄄 92a mir 鄄 34a 上升对 EPC 具有损害作用 [43,46] [47] Zhang 等研究发现, 冠心病患者 EPC 中 mir 鄄 221 通过沉默 PAI 基因抑制 EPC 增殖, 从而影响 MAPK / ERK 信号通路抑制血管生成此外,miR 鄄 34a 可通过抑制 sirt1 基因而诱导 EPC 凋亡, 损害血管生成过程 [46] 冠心病患者 EPC 中某些血管生成相关的 mi 鄄 crorna 表达变化也可影响 EPC 功能研究发现, 在冠心病患者外周血 EPC 中,miR 鄄 126 表达水平下降,miR 鄄 221 / 222 mir 鄄 92a 水平增加, EPC 中这些 microrna 水平的变化导致 EPC 功能紊乱及再生能 [47 鄄力减低 49] [49] 而 Minami 等研究发现, 冠心病患者中 mir 鄄 221 / 222 水平与 EPC 水平直接呈负相关然而, 目前尚没有证据证明 EPC 可以影响某些血管生成相关 microrna 的变化 [50] 但已有研究证明,miR 鄄 126 mir 鄄 130a mir 鄄 221 / 222 mir 鄄 92a mir 鄄 34a 均可在 EPC 中表达 [42,46] 故 EPC 是否可影响这些 microrna 变化尚需进一步研究 4 摇展摇望依赖于运动锻炼的心脏康复已经成为心血管疾病特别是心肌梗死后治疗的重要手段, 将来治疗冠心病可能会更加强调运动锻炼 EPC 移植和干预血管生成相关 microrna 然而, 尚未有直接的证据证明运动可以通过一些特定的 microrna 作用于 EPC 而促进血管生成因此, 需要更多的研究证明在冠心病模型中, 运动可以通过影响 microrna 调节 EPC 功能而促进血管生成 [ 参考文献 ] [1] Kraljevic J, Marinovic J, Pravdic D, et al. Aerobic inter 鄄 val training attenuates remodeling and mitochondrial dys 鄄 function in the post 鄄 infraction failing rat heart[ J]. Cardio 鄄 vasc Res, 2013, 99 (1): 55 鄄 64. [2] Bonilla IM, Belevych AE, Sridhar A, et al. Endurance ex 鄄 ercise training normalizes repolarization and calcium 鄄 han 鄄 dling abnormalities, preventing ventricular fibrillation in a model of sudden cardiac death[ J]. Appl Physiol (1985), 2012, 113 (11): 鄄 783. [3] Oldridge N. Exercise 鄄 based cardiac rehabilitation in pa 鄄 tients with coronary heart disease: meta 鄄 analysis outcomes revisited[j]. Future Cardiol, 2012, 8 (5): 729 鄄 751.

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环球中医药 2016 年 5 月第 9 卷第 5 期摇 Global Traditional Chinese Medicine, May 2016,Vol 郾 9, No 郾 5 摇 557 两种电针对脊髓损伤 14 天后大鼠运动功能神经元及 MEK2 p 鄄 ERK1 表达的影响论著宋良玉摇吕威摇景泉凯摇莫雨