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1 cytokines and cytokine receptors hxd

2 Part II Properties Classification Effector Mechanisms Receptors

3 Cytokines Low molecule weight regulatory proteins or glycoproteins gy (< 30 kda) Secreted by white blood cells and various Sec eted by te b ood ce s a d a ous other cells in response to stimuli.

4 Inducing stimulus Cytokine gene Cytokine- producing cell Cytokine Receptor signal Gene activation Overview of the induction and function of Cytokine Biological i l effects

5 细胞因子的主要生物学效应 抗感染和抗肿瘤作用 免疫调节作用 参与细胞凋亡 刺激造血细胞增埴分化 促进各种细胞的生长和分化 参与和调节炎症反应 细胞因子异常可导致疾病的发生 参与神经 - 内分泌 - 免疫网络

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9 细胞因子的种类 cytokine Interleukin 白细胞介素 IL Interferon 干扰素 IFN tumor necrosis factors Chemokine 趋化因子 CK Growth factor 生长因子 GF 肿瘤坏死因子 TNF Colony-Stimulating Factor 集落刺激因子 CSF

10 1 白细胞介素 (Interleukin,IL) 由淋巴细胞, 单核巨噬细胞及其他细胞产生的, 能介导白细胞间相互作用的细胞因子 目前已经报道的有 IL-1--IL-23 IL-4 IL-13 IL-2

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12 白介素 2 及其受体 (IL-2 and IL-2 receptor) 活化的 Th1 细胞 D 105 NH 2 COOH 133 个氨基酸, 分子量 15KDa

13 IL-2 的免疫生物学效应 活化 Th1 细胞 NK 细胞 IL-2 B 细胞 活化 T 细胞 NK 细胞 巨噬细胞 促进细胞增殖, 分化, 与 Ig 合成 促进增殖 产生淋巴因子 活化 (LAK) 抑制细胞毒性, 促进 IL-1 的分泌

14 2 集落刺激因子 (Colony stimulating factor, CSF) 刺激造血细胞形成细胞集落, 参与造血功能的细胞因子称为集落刺激因子 GM-CSF, G-CSF, M-CSF, Epo, Tpo G-CSF GM-CSF

15 名称主要产生细胞作用 SCF( 干细胞因子 ) 纤维母细胞, 肝细胞, 内皮细胞, 上皮细胞, 基质细胞所有类型的造血干细胞, 黑色素细胞, 肥大细胞 IL-3( 多重集落刺激因子 ) T 细胞中性粒细胞, 单核细胞, 红细胞, 嗜碱性粒细胞 IL-5 T 细胞嗜酸性粒细胞 IL-11 基质细胞, 纤维母细胞所有类型的造血干细胞, 血小板 GM-CSF( 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 ) T 细胞, 单核细胞, 内皮细胞, 纤维母细胞 中性粒细胞, 单核细胞, 嗜酸性粒细胞, 树突细胞 G-CSF ( 粒细胞集落刺激因单核细胞, 纤维母细胞, 中性粒细胞子 ) M-CSF ( 巨噬细胞激落刺激因单核细胞, 淋巴细胞, 纤维母细胞, 内皮细胞, 上皮细胞单核细胞, 胎盘滋养细胞子 ) EPO ( 红细胞生成素 ) 肾脏细胞红细胞 TPO( 血小板生成素 ) 肾, 肝血小板

16 GM-CSF 及其受体超家族 GM-CSFR IL-3R IL-5R 链 链 链

17 3 干扰素 (Interferon,IFN) 57 年从病毒感染细胞培养中分离到一种生物活性物质, 因它具有干扰病毒感染和复制功能而被命名为干扰素 包括 IFN, IFN (I 型 ) ; IFN (II 型 )

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19 I 型干扰素 (Type I interferon): IFN-, IFN- 病毒 感染 细胞 IFN IFN-, IFN- IFN

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21 II 型干扰素 (Type II interferon) IFN- CD8 + T 细胞 CD4 + T 细胞 NK 细胞产生 18KDa

22 IFN- 免疫生物学效应 活化 Th1 细胞 NK 细胞 IFN- B 细胞 巨噬细胞 NK 细胞 T 细胞 病毒感染细胞 促进 : IgG3 和 IgG2a 的产生抑制 CD23 表达 IgE 产生 促进 : 促进 : MHC-II 表达, 活化抗微生物活性, 杀伤抗肿瘤活性 TNF- 合成, Fc 表达 促进 : IL-2 产生 IL-2R 表达增强 IV 型超敏反应移植物排斥反应细胞毒性 抑制病毒复制 扩增

23 10 12 g 干扰素能在培养组织中保护一百万个细胞免受一千万个病毒颗粒的感然

24 4 肿瘤坏死因子 ( Tumor necrosis factor, TNF ) 可直接诱导肿瘤细胞凋亡凋亡的细胞因子, 包括 TNF, TNF (Lymphotoxin, T) 活化的巨噬细胞 活化的 细胞 TNF- aa TNF- = LT aa 同源性 28% 相同的受体相同的生物学效应

25 TNF- 的生物学活性 上调细胞因子产生水平 (IL-2,IL-4, -IFN, CSF), 上调 IL-2 受体的表达 T 细胞 IL-2 IL-4 -IFN TNF- B 细胞 诱导分化上调抗体产生数量 上调前列腺素产生水平, 上调细胞因子产生水平 (IL-1, 1 IL-6,IL-8, GM-CSF) 巨噬细胞 Mj 骨髓 体内刺激产生 CSF 上调造血功能 中性粒细胞 趋化并活化中性粒细胞

26 5 生长因子 (Growth factor) 对各种细胞具有促生长作用的细胞因子, 如表 皮生长因子, 胰岛素样生长因子, 血管内皮细胞生 长因子等 vascular endothelial vascular endothelial growth factor (VEGF)

27 VEGF promotes Tumor Angiogenesis

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31 6 趋化因子 (Chemokine CK)

32 表 11-3 趋化因子及其受体 CXCL CCL XCL CX3CL 主要成员 IL-8;SDF-I; MCP1-5;MIP-1 ; Lymphotactin Fractalkine GRO,, ;IP10; PF4;MIG 等 Eotaxin 1-3;C10; SLC ; MDC ; RANTES 等 基因位置 第 4 对染色体 第 17 对染色体 不详 不详 趋化细胞 绝大多数都吸引中性粒细胞, 有些也 单核细胞, 淋巴细胞, 有些也吸引酸 静息 T 细胞 单核细胞, 活化 T 细胞,NK 有吸引 性粒, 碱性粒细胞 受体 CXCR1-5 CCR1-9 XCR1 CX3CR Solution Structure Of The Cx3C Chemokine Domain Of Fractalkine Stromal Derived Factor-1 IL-8

33 cytokines possessing chemotaxis cytokine (IL-8) C5a

34 趋化因子引起细胞形态的改变

35 Interactions 自分泌 旁分泌 内分泌

36 Immune Effector Mechanisms Pleiotropy 多效性 Redundancy 重叠性 Synergy 协同性 Antagonism 接抗性 Cascade induction 级联诱导

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41 Cytokine Receptors

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44 Part II The role of cytokines in TH cell types polarizing The disease caused by cytokines Cytokine mediated d therapy

45 Two types of leprosy tuberculoid leprosy lepromatous leprosy 结核样型麻风 (70%) 瘤型麻风 (20%)

46 Southern blotting using the cytokine probes From P. A. Sieling and R. L. Modlin, 1994, Immunobiology 191: 378.

47 Leishmania major Infection in Mice Provides a Useful Model to Study Th1 and Th2 Differentiation and Memory in vivo

48 Leishmania major infection: Mouse Models Th 2 response Death Balb/C Th 1 response Recovery BL/6

49 Leishmania major infection: Mouse Models Th 2 response Death Balb/C BL/6 Th 1 response Recovery

50 Functional differences of TH1 and TH2 cells The TH1 subset ---many cell-mediated functions ---production of opsonization-promoting IgG antibodies ---associated with excessive inflammation and tissue injury. The TH2 subset ---eosinophil activation and differentiation ---provides help to B cells ---production of relatively large amounts of IgM, IgE, and noncomplement-activating IgG isotypes ---supports allergic reactions.

51 Cytokine secretion and principal functions of mouse TH1 and TH2 subsets SOURCE: Adapted from F. Powrie and R. L. Coffman, 1993, Immunol. Today 14:270.

52 Th1-Th2 分泌细胞因子的相互调节及其效应 Th1 B 细胞, 巨噬细胞 IL-12 IL-10 IFN- Th2 细胞, 肥大细胞 IL-4 Th2 IL-2 IFN- IL-2 IFN- IFN- TNF- IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-3 IL-4 IL-10 IL-5 B 细胞 Tc 细胞活化 巨噬细胞活化 B 细胞 IgG G2a IgM,IgG 1, IgA, IgE 肥大细胞生长 嗜酸性粒细胞生长与分化

53 Cytokine secretion and biological activities iti of more TH subsets T H 17 IL- 17 Il-6 IL- 17,Il-6 IL-23

54 Immune suppression Thymus-derived 10% of T cells Th3 CD4+CD25- Tr1 CD4+CD25- DNA+Protein CD4+CD25+ TGF-b IL-10 Trx CD4+CD25-? TGF-b IL-10 T cells T cells T cells T cells T cells T cells T cells T cells T cells FoxP3, IL-10, IFN- T-beta Inhibition of over reaction

55 T H 17 IL-23 Figure from:focus.hms.harvard.edu

56 T H 17 Yeonseok Chung & Chen Dong Don t leave home without it: the IL-23 Yeonseok Chung & Chen Dong, Don t leave home without it: the IL 23 visa to TH-17 cells, Nature Immunology, 3,2009,

57 T H 17

58 Cytokine-Related Diseases 细胞因子与疾病 Disease Health Disease heal thy Over appropriate under expression expression expression

59 细胞因子与疾病 1 细胞因子及受体缺陷 先天重症联合免疫缺陷 (XSCID) 获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 2 细胞因子表达过高 炎症 自主免疫疾病等 如类风湿性关节炎 rheumatoid arthritis

60 Bacterial Septic Shock

61 Experiment evidence cause TNF-α septic shock Prevent death a TNF-α

62 Cytokine Mediated Therapy Anti-infection: --IL-2, IL-4, IL-12, IFN-γγ Cancer: --IL-2, IL-12, IL-15, IFN-γ, γ TNF, etc Autoimmune: --IL-10, α-tnf, TNF-receptor, IFN-α/β Asthma and allergy: --IFN-γ, IL-12

63 下丘脑 造血干细胞 骨髓基质细胞 内皮细胞 IL-1 IL-6 TNF- IL-1 IL-6 IL-11 TNF- GM-CSF G-CMF M-CSF 单核细胞 IL-1 IL-6 IL-7 SCF IL- 4 纤维母细胞 M 中性粒细胞 NK 细胞 IL-2 IFN- 嗜酸性粒细胞 IL-10 IL-13 IL-4 IL-4 T T H 1 H 2 IL-2 IL- 4 IL-2 IFN- IL-4 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF- IL-4 Tc B IL- 6 内皮细胞 NK1 + T

64 Thank you!

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