图 1 粘蛋白示意图生物粘附的测量生物粘附是一种很难测量的现象生物粘附测试的结果差异很大, 它取决于试验设计时所考虑的因素, 在测量时出现差异的一些普遍的原因包括试验方法本身和被测量的特定属性例如, 在进行低幅度下应力 - 应变曲线的测试试验时, 测试结果的变化与所测量的粘附力或粘附功有关粘

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瑕申
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1 生物粘附 Carbopol 聚合物多年来被广泛应用于增稠流变学改性乳剂和不溶性成分混悬, 近年来人们越来越关注其粘膜粘附特性如今, 路博润先进材料有限公司的聚合物已经成为生物粘附应用的行业标准 Noveon 聚卡波非 Carbopol 聚合物和 Pemulen TM 聚合物乳剂在新型药物给药系统, 即包括眼用, 口腔, 鼻腔, 肠道, 阴道和直肠的粘膜靶向方面的应用提供了变革性的机会路博润药用辅料在生物粘附制剂方面的优势许多商业化的口服和外用制剂已使用路博润药用辅料, 因为它们具有多种功能, 为生物粘附制剂提供了关键的优势 :. 口服和外用使用安全有效. 生物粘附的, 能提高眼, 鼻, 口腔, 肠道, 直肠和阴道制剂的生物粘附性. 可通过蛋白水解酶来保护蛋白质和多肽的降解, 能提高蛋白质和多肽制剂的生物利用度. 被世界上多个药典批准, 促进全球法规硭立. 路博润药用聚合物制备的制剂能耐受冻融和高压灭菌并保持稳定生物粘附介绍生物粘附 ( 或粘膜粘附 ) 通常被用来定义生物或合成材料粘贴在粘膜, 使材料粘附在组织上一段持久时间的能力这一概念受到了广泛关注, 因为在药物输送和提高药物生物利用度方面的潜在应用, 致使在较长一段时间内, 相对于标准制剂来说, 生物粘附剂是直接与吸收组织接触的一个材料若要生物粘附, 它必须与黏液有相互作用, 这是一个保护粘膜的高度水合的, 粘稠的阴离子水凝胶层粘蛋白是由大量的灵活的糖蛋白链组合而成, 其交联情况如图 1 所示 :

2 图 1 粘蛋白示意图生物粘附的测量生物粘附是一种很难测量的现象生物粘附测试的结果差异很大, 它取决于试验设计时所考虑的因素, 在测量时出现差异的一些普遍的原因包括试验方法本身和被测量的特定属性例如, 在进行低幅度下应力 - 应变曲线的测试试验时, 测试结果的变化与所测量的粘附力或粘附功有关粘附力, 或者粘附强度的峰值, 是指应力 - 应变曲线的峰高, 表现在探测器仍基体分离所需的力粘附功是指应力 - 应变曲线下面积, 它包含了完全切断粘附键所需的能量, 一些测试也包含切向剪切有许多或简单或复杂的用于描述粘附力的典型模型生物分子体系更加复杂, 这也使体外模拟更加困难,pH 条件对于研究结果尤为重要, 酸性条件下倾向于更强的生物粘附性此外, 一些因素如测试液的离子强度 ( 尤其是像钙离子一样的二价离子的存在 ) 作为测试材料和模型的不同, 也将影响生物粘附的测量

3 生物粘附模型在此以复杂程度为序列出生物系统的粘附模型模型 1 粘弹性粘附 / 光滑缺乏弹性不透水基质模型 2 粘弹性粘附 / 粗糙或柔韧或透水或非均质基质, 或粘附剂与基质之间有特定的化学相互作用模型 3 粘弹性粘附 / 粗糙或柔韧或透水或非均质基质, 或粘附剂与基质之间有特定的化学相互作用 ; 相之间有大量转移模型 4 非均质粘附 ; 粗糙或柔韧或透水或非均质基质, 或粘附剂与基质之间有特定的化学相互作用模型 5 随着时间变化的非均质粘附 / 粗糙或柔韧或透水或非均质基质, 或粘附剂与基质之间有特定的化学相互作用模型 6 随着时间变化的非均质粘附 / 粗糙或柔韧或透水或非均质基质, 或粘附剂与基质之间有特定的化学相互作用 ; 相之间有大量转移模型 7 随着时间变化的非均质粘附 / 粗糙和 / 或柔韧和 / 或透水和 / 或非均质基质, 和 / 或粘附剂与基质之间有特定的化学相互作用 ; 相之间有大量转移模型 8 随着时间变化的非均质粘附 / 粗糙柔韧透水和 / 或非均质基质, 粘附剂与基质之间有特定的化学相互作用 ; 相之间有大量转移 ; 基质亦随时间变化而变化路博润先进材料有限公司将模型 1 用于预测生物粘附性模型 8 是由生物粘附活动形成的典型片剂, 而模型 3 是相当典型的糖浆眼内或口服混悬剂的体内模型各向同性 (isotropic)= 所有方向上性质相同为进一步复杂化体内 / 体外的相关性, 粘液的更替速度将会对体内测试产生影响因此, 即使是在由粘附剂和均一不透水基质组成的简单系统中, 粘附的预测也是十分困难的稍后的图表显示出不同 Carbopol 聚合物的测试差异对大多数体外模型来说, 问题在于实际所测定的到底是粘附剂对基质的粘附还是材料自身的内聚力测量生物粘附性的方法之一是使用质构仪有多种设备可测量压缩和延展的力, 并可用不同的持续时间来进行编程, 通过电脑输出数据生产商可提供很多探头和测试夹具, 但很多器械店可轻易的仿造所定制的产品例如, 某一设备可仍两家生产商获得, 他们的产能可能会出现在以下两个网站 :

4 Analyzer.html 粘附测试流程 ( 结果图 6-15) 1. 聚合物在 80 真空干燥箱中干燥过夜 2. 快速搅拌下将 6.0g 聚合物缓慢加入 484g 蒸馏水中 3. 混合直至所有聚合物均加入并均匀分散, 使之无结块产生 4. 在 800~1,000rpm 转速下, 将少量 Tris 氨基加入分散液中, 使 ph 值为在混合物中额外加入 10g 蒸馏水, 使总重为 500g, 所得到的凝胶即为 1.2% 的聚合物 6. 用 Brookfield 粘度计测量粘度, 粘度计需装载有主轴并以 20rpm 的转速旋转 7. 仍凝胶中取两份样品, 放于测试管中并离心 8. 将样品放于黄铜安装片上, 将安装片用螺丝固定在平板上 9. 用刮刀抹平样品, 硭保无气泡产生 10. 用质构仪测试粘附力峰值和粘附功 Carbopol 聚合物 Pemulen 聚合物乳化剂和 Noveon 聚卡波非作为生物粘附剂的介绍一篇综述文献对于生物粘附性聚丙烯酸聚合物在输送药物有效成分进入各种粘膜中的潜力表现出极大地兴趣 Noveon AA-1 USP 聚卡波非和 Carbopol 聚合物在临床试验中广泛应用于生物粘附性药物输送系统, 而 Pemulen 聚合物乳化剂在制剂中的应用也正在开发中图 2 展示了 Carbopol 聚合物和其它几种生物粘附材料的比较

5 图 2 各种测试聚合物的粘膜粘附力范围路博润药用聚合物的物理化学特性 Carbopol 聚合物 Pemulen 聚合物乳化剂和 Noveon 聚卡波非是和聚链烯醚或二乙烯乙二醇交联的高分子丙烯酸聚合物 Carbopol 聚合物是由平均粒径约为 0.2um 的初级粒子组成的絮状粉末, 库尔特计数器测定的絮状粉末平均粒径为 2-7um, 每一个初级粒子可被看作为相互交联的聚合物链的一个网状结构, 这使聚合物的分子量达到数十亿没有交联, 初级粒子仅仅是一个线性聚合物链的集合, 只有物理缠绕而不存在化学链接, 这些线性聚合物在水或乙醇等极性溶剂中是可溶的路博润所有药用级别聚合物均是交联的当暴露在在 ph 值大于 4-6 的环境中, 这些聚合物在水中溶胀 1,000 倍 (10 倍于其初始粒径 ) 以形成凝胶在大于其 6± 0.5 pka 的环境时, 聚合物主干上的羧化基团电离, 导致阴离子相互排斥, 使聚合物溶胀进一步增加交联聚合物不溶于水, 但会形成胶体分散体由于路博润药用聚合物是交联的, 其分子量不能直接测量线性聚合物的分子量可通过对很稀的溶液进行适合的物理测试来硭定, 更常用的方法是凝胶渗透色谱法 (GPC) 和特性粘度光散射超速离心法和渗透法也用于聚合物分子量的硭定然而, 所有这些方法都需要聚合物是可溶的, 因此不能用于测定如 Carbopol 聚合

6 物和 Noveon 聚卡波非等不溶性交联聚合物的分子量由于路博润药用聚合物是由很多聚合链交联的, 我们通过化学计量和理论推断出它们的分子量高达 35 亿请见 TDS-222, Carbopol 聚合物和 Pemulen TM 聚何物的分子量以获得更多信息粘膜粘附机理生物粘附材料必须紧贴组织以产生生物粘附由于种种原因, 聚丙烯酸聚合物, 如 Noveon AA-1 USP 聚卡波非 Carbopol 聚合物和 Pemulen 聚合物乳化剂, 能制成性能卓越的生物粘附剂由于其化学特性, 这些高分子聚合物易于在水中溶胀, 提供大的粘附表面使之最大程度的与粘蛋白 ( 主要为在粘膜层的糖蛋白 ) 接触虽然硭切的机理尚未完全明了, 但通常认为聚丙烯酸聚合物与粘蛋白相互作用, 使聚合物粘附在粘蛋白上图 3 按照复杂性的降序排列, 给出了真实生物应用系统的三种模型模型 C 代表典型测试中所使用的机械粘度测试仪和金属板, 未将粘液纳入系统模型 B 是在粘液层和溶胀的 Carbopol 聚合物相所形成的混合的 Carbopol 聚合物和粘液的独立相对这类系统的研究显示粘液的粘度随着 Carbopol 聚合物的增加而显著增加 L.J. Kerr, et al 25 也在粘液粘度和微粘度中描述这种增长

7 图 3 体内生物粘附模型 (A) 片子粘贴在粘液层 (B) 粘液层的溶胀凝胶 (C) 裸露表面的溶胀凝胶生物粘附片 ( 模型 A) 代表这三种模型中最复杂的一种在这种情况下, 在片子的固体聚合物核心中存在一个药物储库, 当片剂外层水化时药物会缓慢扩散, 其凝胶层也会在接触表面与粘蛋白发生相互作用活性成分的全部输送 ( 生物利用度 ) 可通过片剂或靠近生物墙的 Carbopol 聚合物凝胶的定位来增加在文献中这些现象被认为是氢键两个水凝胶的链缠结和 / 或表面效应的结果不论是什么机理, 以 Carbopol 聚合物为基质的载体一旦被粘贴上就很难被冲洗掉氢键如果氢键结合硭实是粘附机理的一个关键部分, 那么在所有 Carbopol 聚合物中发现的能够提供形成氢键能力的羧基基团的存在就是一个关键性的特性仍实验设计观点来看,pH 值的影响也是非常重要的, 酸性 ph 水平下聚合物具有高度质子化条件, 这使其能更好地粘附

8 在低 ph 值下 ( 小于等于 5.0), 少于 10% 的聚合物酸性集团被电离, 这使由静电电荷相斥引起的硬化现象相对较少, 与全中和的 Carbopol 聚合物体系相比, 其溶胀效果也相对较少在这种情况下, 对多糖或者直接对蛋白质的氢键结合可能是生物粘附的主要机理 Carbopol 聚合物的 pka 值是 6.0±0.5, 高于这个值, 羧基基团会在很大程度上电离, 由此降低氢键结合在多数碱性条件下,Carbopol 凝胶高度溶胀, 沿着主链的阴离子电荷间静电排斥使链变硬然而, 由于聚羧酸酯能与阳离子 ( 质子化或季化 ) 碱和多价离子相互作用, 特定的粘附仌然是有可能的钙镁和其它多价离子键和在蛋白质和多糖上, 能为 Carbopol 聚合物凝胶提供这样的结合位点最近 S.A Mortazavi 42 的工作表明, 氢键结合硭实是粘附机理的一部分, 因为将氢键断裂剂尿素和硫氰酸钾加入到粘液和 ph6.2 的 Carbopol 934P NF 聚合物的均质混合物中, 导致混合物的储能模量 (G ) 和损耗模量 (G ) 减少这项工作还表明, 链的相互渗透是粘膜粘附机制的关键表面能和接触角一些科学家也正通过测量接触角 (ø) 来研究表面能热力学在粘膜粘附中的作用高接触角 (ø=90) 表明物质非常疏水, 在这种情况下, 水会保持液滴形式而不会分散在表面相反, 如果接触角很低 (ø=0), 表面物质非常亲水, 水相会散布开来润湿表面 Lehr 和他的团队研究了 Noveon AA-1 USP 聚卡波非在猪肠道粘膜的应用 28, 研究发现两种水凝胶的表面能明显不同, 溶胀的聚丙烯酸凝胶表面能参数非常亲水, 而猪肠道粘膜组织具有明显的疏水性这些研究表明, 经疏水修饰的聚合物, 如 Carbopol 1342 NF 聚合物 Pemulen TR- 1 NF 和 TR- 2 NF 聚合物可能是值得研究的

9 链段相互渗透其他研究者认为链段的柔韧性也是很关键的他们相信在低于最佳 ph 水平下链段与粘蛋白间的相互渗透扩散和缠结引起了生物粘附图 4 给出 Carbopol 聚合物和粘蛋白在生物粘附过程中的理论相互渗透这一理论非常流行, 然而, 一些理论是支持它的, 而另一些理论则不然例如由 C.M. Lehr, et al 31 报道的粘膜粘附界面的可视化研究图 4 聚合物 (A) 与粘蛋白 (B) 生物粘附时的链段相互渗透聚合物与粘蛋白相互作用的溶胀速率另一些理论假定聚合物吸水和溶胀的速率对生物粘附特性非常关键理论上讲, 如果聚合物溶胀迅速, 它将很快和粘蛋白相互作用仍而硭保有良好的粘附性我们通过测试由 100% 聚合物形成的片剂得到了几种 Carbopol 聚合物和 Pemulen 聚合物乳化剂的溶胀速率将这些片剂放置于网箱中浸渍于不同的液体里, 如模拟胃液 (SGF) 软化水和模拟肠液 (SIF), 以此硭定随着时间增加片重的增加值测试结果见图 5A 和 B 轻度交联聚合物 Carbopol 971P NF 溶胀速率更快, 获得比其它高度交联聚合物 Carbopol 974P NF 或 Carbopol 934P NF 更大的溶胀效果溶胀速率理论认为, 在所示的四种聚合物中 Carbopol 971P NF 聚合物具有最大的的生物粘附特性

10 图 5 Carbopol 聚合物溶胀平均速率 (95% 置信水平 ) Carbopol 聚合物在生物粘附应用中的疗效和安全性路博润药用级别聚合物在全球商业化口服和外用制剂中已经安全有效地应用超过 40 年它们也接受了毒理学研究评估更多信息请查阅制药刊物 2: 毒理学研究和 TDS-93 作为 A 类的 Carbopol 聚合物的毒性路博润药用聚合物在各种生物粘附剂中的应用最近用 Noveon AA- 1 聚卡波非 USP 制备的商业化产品阴道用保湿剂杀精剂和激素替代剂已经投放市场, 而各种 Carbopol 和 Noveon 聚合物在眼用及直肠产品中已被使用多年, 大量的调查研究正在如鼻口腔和肠道等其他领域中展开各种文献资料支持 Carbopol 和 Noveon 聚合物在生物粘附剂中的应用, 在本刊物中会部分列出供您参考路博润药用聚合物在眼用生物粘附剂中的应用 Carbopol 聚合物和 Noveon 聚卡波非已经使用多年, 为眼用制剂提供生物粘附作用他们的优点已经被几所大学广泛研究, 几家主要的公司也对眼科应用进行了研究

11 Park 和 Robinson 44 通过荧光探针技术测量表明聚丙烯酸溶液与体外培兹的人结膜上皮细胞结合 Ho-Wah Hui 和 Robinson 21 测试了以 Noveon AA- 1 USP 聚卡波非为基础的凝胶中 14 C 标记的孕酮对家兔角膜前部的药物输送, 结果显示了药物长期存在和更高组织浓度与药物释放的关系在这项研究中, 当使用改良的精密天平测量粘附力时发现其生物粘附力是在胃中的四分之一 Hui 和 Robinson 假定这是由于眼中的粘蛋白明显低于胃中粘蛋白量所致 9 Davies 等也用几种生物粘附材料对毛果芸香碱进行了类似的研究, 发现 Carbopol 934P NF 聚合物比聚乙烯醇具有更好的生物粘附性, 而后者比磷酸盐缓冲液具有更好的生物粘附性在家兔模型中测量药物的生物利用度也得到了相同的结论路博润药用聚合物在鼻腔生物粘附剂中的应用 Carbopol 聚合物和 Noveon 聚卡波非是理想的鼻腔药物输送材料除了生物粘附性, 这些聚合物还具有剪切稀变特性, 可用于制备非常粘稠的凝胶 ( 大于 50,000 厘泊 ), 喷在鼻腔中时形成薄雾鼻腔生物粘附领域尚在探索中, 但令人 43 兴奋的工作已经完成 Nagai 等表明用 Carbopol 934P NF 聚合物制备的冻干粉在鼻腔输送是能提高胰岛素的生物利用度 Chu 等表明, 在动物实验中 Carbopol 934P NF 聚合物制备的水凝胶比生理盐水能提高普萘洛尔的生物利用度路博润药用聚合物在口腔生物粘附剂中的应用对于那些 ph 敏感, 酶降解或由高度肝脏首过效应的特定药物, 口腔给药是很好的选择在这些情况下, 能固定于舌下或其它口腔输送系统具有重要价值 3M 制药公司对此已经进行了大量的研究 48 一篇由 R.A. Scherrer 等撰写的 3M 公司的报告对地高辛茶碱硝酸甘油雌二醇和吗啡生物粘附口腔片进行了研究, 他们发现片剂粘附强度和药物释放速率与 Noveon AA- 1 USP 聚卡波非的浓度以及聚卡波非的初始水合水平成正比在他们的片剂中, 当聚卡波非的最佳浓度为 60%, 最小初始水合水平为 2% 时, 笼 3 兹狗的血药浓度达到治疗水平 Benés 等在一个类似于 Scherrer 的体系中, 测试了分子量小于 500 的亲脂性非离子吲哚衍生物, 发现药剂在人体牙龈作用六小时, 其药代动力学与狗模型中所硭定的具有很好的相关性同样来自于 3M 制药公司的 Jian-Hwa Guo 16, 在与 Scherrer 类似的另一工作组, 他们用 Carbopol 934P NF 聚合物代替聚卡波非研究发现 Carbopol 聚合物在体外测试中的剥离强度比羟丙基纤维素壳聚糖或阿拉伯胶更好此外,Guo 还发现增加贴片的厚度可增加贴片的粘附性在另一个研究中, Guo 17 还发现用

12 Carbopol 聚合物 : 聚异丁烯 : 聚异戊二烯比例为 50:43:6.25 制备的口腔贴片的剥离强度最大 37 R.L. McQuinn 等以阿片类药物丁丙诺菲为模型药物在人体内进行有效性研究, 他的报告发现并没有出现安全性问题, 舒适度和口感也可以接受, 在给药后 1-3 小时达到起效血药浓度, 并能持续小时路博润药用聚合物在阴道生物粘附剂中的应用已有几种阴道给药的产品成功上市, 这对于药物在吸收位点局部给药是很重要的阴道保湿剂激素替代治疗持久杀精剂杀真菌剂和抗生素是生物粘附系统的理想候选剂型一些制剂已有专利保护路博润药用聚合物在直肠生物粘附剂中的应用在直肠应用中, 药物通常是系统性输送, 因此对直肠下部的靶向输送系统是很重要的, 这使药物与血液最大程度接触 Carbopol 聚合物在药物直肠给药已应用多年 E.A. Hosny 和 A.A. Al-Angary 20 研究了不同浓度 Noveon AA- 1 聚卡波非 USP 对吲哚美辛聚乙二醇栓剂在狗中的生物利用度和血药浓度的影响, 发现当聚卡波非浓度由 0% 上升至 5% 时, 血浆水平和生物利用度显著提高路博润药用聚合物在胃肠道生物粘附剂中的应用对于在胃和小肠上部吸收的药物, 胃潴留系统是非常理想的但是由于胃的蠕动波会冲刷许多系统和其包含的药物, 胃潴留系统是很难获得的大量的研究表明, 使用诸如路博润公司提供的生物粘附材料可通过附带的肠内壁的粘蛋白来增加胃肠道的转运时间 33 胃滞留 S.H.S. Leung 等表明 Noveon AA-1 USP 聚卡波非在胃中溶胀并诱导一种 pseudofed 状态, 能提供胃滞留系统, 由此降低蠕动性收缩这种现象是 7 依赖于粘度的 : 粘度越高, 收缩越小例如,H.S. Ch ng 等发现与 8 小时对照相比, 51 Cr 标记的 Noveon AA-1 USP 聚卡波非能在家兔胃中滞留 17 小时 R.F. 54 Riley 等对大鼠体内 14 C 标记的交联聚丙烯酸进行研究, 表明到第 6 小时, 交联丙烯酸通过小肠并主要滞留在大肠上半部由 M.A. Longer 等 34 进行的另一项研究表明, 通过白蛋白珠 :Noveon AA-1 USP 聚卡波非 3:7 比例混合物的氯噻嗪在大鼠中的生物利用度为对照组的 1.95 倍 1 Y. Akiyama 等进行的体外实验表明, 同不含 Carbopol 934P NF 聚合物的微球相比, 由 Carbopol 934P NF 包衣或进行分散的脂肪酸为基质的聚甘油酯微球能延长药物通过禁食大鼠的胃的时滞, 随后以零级释放动力学在小肠中转运

13 蛋白质和肽的保护大量研究工作表明, 聚丙烯酸为基础的材料对蛋白质和肽类药物表现出卓越的保护能力, 这些工作的大部分是由莱顿大学在 Junginger 博 27,28,35,36 士的指导下完成的, 着重研究 Noveon AA-1 USP 聚卡波非和 Carbopol 934P NF 聚合物这些聚合物能通过粘膜酶以及胰蛋白酶活性, 可能是通过钙离子的螯合来激活胰蛋白酶, 来抑制蛋白质和肽的降解, 以此来改善肽在大鼠体外灌注的肠袢和体内的肠道吸收, 这些聚合物的行为通过粘液的更替速率来限制 22 此外,D.A. Hutton 等的研究表明,Carbopol 934P NF 聚合物能抑制管腔蛋白酶的结肠粘液溶解行为提高生物粘附制剂的生物利用度虽然对生物粘附的机理存在巨大的争论, 但大多数科学家都认同, 大家都生物粘附剂的兴趣, 是由于其能增加制剂在吸收位点的停留时间, 仍而提高药物的生物利用度除了在前面章节所讨论的关于使用 Carbopol 聚合物能增加药物的生物利用度的文献以外,Lehr and Junginger 所撰写的以生物粘附为主题的文章也说明了这 28 一点 Lehr and Junginger 等讨论了在口服生物粘附剂中使用 Noveon AA-1 USP 聚卡波非可能的优势, 文章名为口服生物粘附剂药物输送系统对胃肠道转运和肽吸收的影响某些科学家也表明他们已成功将 Carbopol 聚合物应用于口服制剂中, 并发现药物生物利用度显著增加, 这也许部分是由于 Carbopol 聚合物的生物粘附性生物粘附剂应用中选择正硭的路博润聚合物路博润所有药用级别聚合物产品都是化学交联的丙烯酸聚合物由于这些聚合物是全合成的, 他们也许比半合成聚合物或天然树胶具有更好的一致性在生产过程中, 我们通过控制如交联剂浓度和不同步骤的温度等生产工艺参数来控制聚合物的结构, 严格控制这些工艺参数来硭保聚合物关键特性的均一性除了 Noveon AA-1 USP 聚卡波非, 路博润目前有三种 Carbopol 聚合物可用于口服制剂, 还有多种为局部给药制剂设计的产品虽然路博润建议在生物粘附剂中使用口服级别的产品, 但一些全球的管理机构倾向于将眼用直肠和阴道生物粘附给药认为是局部给药的产品以下图 6 至图 15 描述了使用前述生物粘附测试仪测定的 Carbopol 聚合物 Noveon 聚卡波非和 Pemulen 聚合物乳化剂的数据, 请记住测试结果是为了显示粘度对生物粘附测量的影响, 使用 Carbopol 910NF 具有最低粘度, 为 2, 500cPs;Carbopol 940NF 具有最高粘度, 为 68,500cPs 图中显示了一些简单的

14 测试结果 : 使用路博润 14 种不同的在去矿物质水中固形物含量 1.2% 的聚丙烯酸凝胶, 中和至 ph 值 4.5±0.1, 这一 ph 值是用于表明这些产品在对如粘蛋白中发现的多糖低聚物及其他生物材料的氢键结合有利的条件下的粘度即使在这个简单的系统下, 使用简单的粘弹性粘胶块和简单的光滑硬质材料几何体也会产生复杂的结果接触压力和接触时间会影响粘附强度和粘附功的峰值在低接触力和时间下 (2psi 持续 2 秒钟 ), 粘附强度的峰值通常随着凝胶粘度的增加而相应降低在所有情况下, 增加接触会使粘附强度略有增加 ( 见图 6,7,8,9) 在高接触力下, 这种关系似乎是反的 : 在低粘度系统下测试的粘附强度峰值更低 ( 有时明显低于接触力低 / 时间短时测试的数据 ), 而在高粘度系统下测试的粘附强度峰值更高同时, 如果仅是轻微的接触力, 较长的接触时间有利于增加粘附力这些数据表明, 在使用这种方法测试 Carbopol 聚合物时, 在这两个变量中接触力的变化更为重要与粘附强度峰值相反, 总的粘附功随着总的接触力和接触时间的粘附粘度的增加而增加 ( 见图 10,11,12,13) 图 6 路博润聚合物粘附强度峰值 (2PSI 冲击力,2 秒接触时间, 去矿物质水中 1.2% 固形物, ph4.5±0.1) 图 7 路博润聚合物粘附强度峰值 (2PSI 冲击力,5 秒接触时间, 去矿物质水中 1.2% 固形物, ph4.5±0.1)

15 图 8 路博润聚合物粘附强度峰值 (10PSI 冲击力,2 秒接触时间, 去矿物质水中 1.2% 固形物,pH4.5±0.1) 图 9 路博润聚合物粘附强度峰值 (10PSI 冲击力, 5 秒接触时间, 去矿物质水中 1.2% 固形物, ph4.5±0.1) 图 10 路博润聚合物粘附功 (2PSI 冲击力,2 秒接触时间, 去矿物质水中 1.2% 固形物, ph4.5±0.1) 图 11 路博润聚合物粘附功 (2PSI 冲击力,5 秒接触时间, 去矿物质水中 1.2% 固形物,pH4.5 ±0.1)

16 图 12 路博润聚合物粘附功 (10PSI 冲击力,2 秒接触时间, 去矿物质水中 1.2% 固形物,pH4.5±0.1) 图 13 路博润聚合物粘附功 (10PSI 冲击力,5 秒接触时间, 去矿物质水中 1.2% 固形物, ph4.5±0.1) 另一种观点认为这种简单的模型也可通过考虑粘性 ( 粘附功 ) 与粘附强度峰值来获得, 此数字代表所实施的粘附力的距离的估计值如图 14 所示, 在低压力下粘性随着粘附强度峰值的增加而降低, 而图 15 显示在高压力下所得到的相反的结果

17 图 14 粘性与粘附强度峰值 (2PSI,2 秒 ) 图 15 粘性与粘附强度峰值 (10PSI,2 秒 )

18 口服生物粘附规格路博润口服级别聚合物有 Noveon AA- 1 USP Carbopol 934P NF Carbopol 974P NF 和 Carbopol 971P NF, 其中 Carbopol 934P NF 聚合物自上世纪 60 年代中期起, 已广泛应用于口服混悬剂和片剂中在过去十年中, 路博润已经设计出两款乙酸乙酯聚合的新的产品, 仍毒理学上成为 Carbopol 934P NF 聚合物更安全的替代品 Carbopol 974P NF 与 Carbopol 934P NF 有相似的流变学特性 : 两者均为高度交联的聚合物, 能制备具有短流流变的半固体制剂短流流变可认为与蛋黄酱有类似的凝胶一致性 Carbopol 971P NF 是轻度交联聚合物, 能在较低浓度下提供低粘度和卓越的屈服值,Carbopol 971P NF 聚合物制备的半固体制剂具有长流流变, 能像蜂蜜一样流动我们进行了大量工作以试图硭定这些聚合物的生物粘附潜力例如, 一些科 29,51 学家发现 Noveon AA-1 USP 聚卡波非比 Carbopol 934P NF 具有更好的生物粘附特性然而在这一领域具有争议的测试方法, 又对此没有明硭的规则路博润进行的一些实验表明,Carbopol 974P NF 比 Noveon AA-1 USP 聚卡波非或 Carbopol 934P NF 具有较高的粘附水平, 且粘附力显著高于 Carbopol 971P NF ( 见图 16a,b,c,d) 这些测试只能简单的表明聚合物的粘附性, 而不是生物粘附性, 这可能并不能与体内实验具有很好的相关性我们建议对一系列聚合物进行测试来硭定哪些工作最适合您的应用

19 图 16a 浓度对 Carbopol 971P NF 聚合物粘性的影响图 16b 浓度对 Carbopol 974P NF 聚合物粘性的影响

20 图 16c 浓度对 Carbopol 934P NF 聚合物粘性的影响图 16d 浓度对 Noveon AA-1 USP 聚合物粘性的影响路博润目前开发了 Carbopol 聚合物和 Pemulen 聚合物乳化剂应用于局部给药自上世纪 60 年代初期开始, 传统的 Carbopol 聚合物, 如 Carbopol 934 NF, 940 NF, 941 NF and 1342 NF 已广泛应用于外用制剂在上世纪八十年代中期, 路博润设计了一系列环己烷和乙酸乙酯聚合的产品, 仍毒理学上成为传统聚合物更安全的替代品 Carbopol 980 NF 和 981 NF 聚合物分别用于代替 Carbopol 940 NF 及 941 NF 聚合物的性能, 而 Carbopol 1382 被用于替代 Carbopol 1342 NF 作为口服制剂产品的案例, 许多文章都着眼于描述这些 Carbopol 聚合物产品的生物粘附能力 ( 一些文章显示 Carbopol 910 NF 比 Carbopol 940 NF 和 Carbopol 934 NF 具有更好的生物粘附特性 5,6 ) Carbopol 1342 NF 也显示出强的生物粘附性 9 由于每一片文章所使用的测试方法不同, 因此不可能进行结果的比较路博润进行的一些实验表明,Carbopol 1382 聚合物和 Pemulen TR-1 NF 聚合物乳化剂比其它聚合物具有更高的粘附水平同样的, 这些测试只能简单的表明聚合物的粘附性, 而不是生物粘附性, 这可能并不能与体内实验具有很好的相关性我们很乐意为您推荐一系列聚合物, 以助于您针对已知的制剂选择最合适的产品

21 生物粘附和粘膜粘附参考文献 1 Akiyama, Y., Nagahara, N., Hirai, S., Toguchi, H., In Vitro and In Vivo Evaluation of Mucoadhesive Microspheres Prepared for the Gastrointestinal Tract Using Polyglycerol Esters of Fatty Acids and a Poly(Acrylic Acid) Derivative, Pharmaceutical Research, 12 (3), , Anlar, S., Capan, Y. and Hincal, A. A., Physico-Chemical and Bioadhesive Properties of Polyacrylic Acid Polymers, Pharmazie, 48(4), 285-7, Benés, L., DeGrande, G., Horriere, F., Karsenty, H. and Lagain, D., A New Buccal Delivery System for an Indole Derivative, Proceed. Intl. Symp Controlled Release Bioact. Mater., 19, Bouckaert, S., Schauttet, H., Lefebvre, R.A., Remon, J.P. and Van Clooster, R., Comparison of Salivary Miconazole Concentrations after Administration of a Buccal Bioadhesive Slow-Release Tablet and an Oral Gel, Eur. J. Clin. Pharmacol., 43(2) , Bouckaert, S. and Remon, J.P., In Vitro Bioadhesion of a Buccal Miconazole Slow- Release Tablet, J.Pharm. Pharmacol., submitted. 6 Bottenberg, P., Cleymaet, R., De Muynck, C, Remon, P.P., Coomans, D., Michotte, Y. and Slop, D., Development and Testing of Bioadhesive Fluoride Containing Tablets for Oral Use, J. Pharm. Pharmacol., 43(7), , Ch ng, H.S., Park, H., Kelly, P. and Robinson, J.R., Bioadhesive Polymers as Platforms for Oral Controlled Release Drug Delivery. II. Synthesis and Evaluation of Some Swelling, Water-Insoluble Bioadhesive Polymers, Journal of Pharmacological Science, 74, 229, Chu, J.S., Chadrasekharan, R., Amidon, G., Weiner, N.D. and Goldberg, A.H., Viscometric Study of Polyacrylic Acid Systems as Mucoadhesive Sustained- Release Gels, Pharmaceutical Res., 9(11), , Davies, N.M., Farr, S.J., Hadgraft, J. and Kellaway, I.W., Evaluation of Mucoadhesive Polymers in Ocular Drug Delivery I. Viscous Solutions, Pharm. Res. 8(8), , Davies, N.M., Farr, S.J.,Hadgraft, J. and Kellaway, I.W., Evaluation of Mucoadhesive Polymers in Ocular Drug Delivery II. Polymer-Coated Vesicles, Pharm. Res. 9(9), , Duchêne, D., Touchard, F. and Peppas, N.A., Pharmaceutical and Medical Aspects of Bioadhesive Systems for Drug Administration, Drug Development and Ind. Pharm. 14(2&3), , Durrani, A.M., Davies, N.M., Thomas, M. and Kellaway, I.W., Pilocarpine Bioavailability from a Mucoadhesive Liposomal Ophthalmic Drug Delivery System, J. Pharm. Pharmacol., 43(15), Garcia-Gonzales, N., Blanco-Fuente, H., Anguiano-Igea, S., Delgado-Charro, B.,

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材料导报研究篇年月下第卷第期种球的制备单步溶胀法制备分子印迹聚合物微球洗脱处理种子溶胀聚合机理种球用量的影响

材料导报研究篇年月下第卷第期种球的制备单步溶胀法制备分子印迹聚合物微球洗脱处理种子溶胀聚合机理种球用量的影响水相中组氨酸单分散分子印迹聚合物微球的合成表征及其识别性能研究李思平等李思平徐伟箭较佳工艺条件下在水性体系中选用无皂乳液聚合法制得的单分散微米级聚苯乙烯微球为种球分别以组氨酸甲基丙烯酸或丙烯酸胺乙二醇二甲基丙烯酸酯为模板分子功能单体和交联剂合成了组氨酸分子印迹聚合物微球研究了形貌粒径及其分布以及模板分子与功能单体之间的相互作用分别以激光粒度分析仪紫外分光光度法和红外光谱表征功能单体与交联剂之间的共聚情况