内 容 组胺在哮喘中的作用 变应性鼻炎早期干预及抗组胺药联合应用的重要性 呼吸道感染的早期干预对儿童哮喘的重要作用 开瑞坦安全性优势

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1 儿童哮喘早期干预及抗组胺药联合应用的重要性 1

2 内 容 组胺在哮喘中的作用 变应性鼻炎早期干预及抗组胺药联合应用的重要性 呼吸道感染的早期干预对儿童哮喘的重要作用 开瑞坦安全性优势

3 组胺在哮喘中的重要作用

4 过敏进程 : 速发相 过敏原 气道上皮 咳嗽 / 咽痒 过敏原 + IgE 肥大细胞 组胺 白三烯前列腺素类胰蛋白酶 + CNS / 周围神经 + 渗漏血管扩张 + 胸闷气短夜间憋醒

5 气道上皮 过敏进程 : 迟发相 过敏原 过敏原 IL-5 Eotaxins RANTES + 骨髓嗜酸粒细胞 IgE + IL-4 IL-13 粘附分子 (ICAM-1) 嗜碱粒细胞 + + RANTES + 内皮素 组胺 肥大细胞 : 组胺, 白三烯等 细胞浸润嗜酸粒细胞 : MBP,ECP 嗜碱粒细胞 : 细胞因子 T 淋巴细胞趋化因子巨噬细胞 + + 症状持续加重

6 组胺在哮喘中的作用 活化的肥大细胞 释放介质 组胺 白三烯 细胞因子 组胺 H1 受体 阻断 氯雷他定 ( 开瑞坦 ) 速发相反应 ( 数分钟之内 ) 迟发相反应 (2-8 小时 ) 症状 咳嗽 胸闷 气短 夜间憋醒 氯雷他定 ( 开瑞坦 ) 减少 炎性细胞浸润 炎性介质释放 ( 白介素, ICAM-1, ECP ECP )

7 组胺在哮喘中的作用 哮喘急性发作期间, 血浆和支气管肺泡灌洗液中的组胺浓度 使用过敏原进行支气管激发试验, 血浆组胺浓度在反应的速发相和迟发相 使用非特异性刺激剂 ( 乙酰甲胆碱, 低渗 / 高渗盐水, 运动, 冷空气 ) 进行激发后, 血浆组胺浓度和尿甲基组胺浓度 在哮喘患者支气管肺泡灌洗液中组胺浓度和非特异性刺激诱发气道高反应 ( 哮喘标志 ) 之间具有相关性 7

8 变应性鼻炎早期干预及抗组胺药联合应用的重要性

9 我国儿童哮喘发病情况 1990 年 27 市儿童哮喘患病率波动在 % 之间 2000 年波动在 % 之间 2000 年我国儿童 (0-14 岁 ) 哮喘的平均累积患病率为 1.97%, 比 1990 年上升了 64.8% 北京人口 1200 万,0-14 岁儿童占 26%, 按 2% 患病率计算约 6.24 万哮喘儿童 9

10 变应性鼻炎与哮喘的流行病学联系 变应性鼻炎与哮喘的流行特征相似 针对 463,801 名 岁儿童变应性疾病的调查 变应性鼻炎 哮喘 英国澳大利亚加拿大巴西美国南非德国法国阿根廷阿尔及利亚中国俄罗斯 英国澳大利亚加拿大巴西美国南非德国法国阿根廷阿尔及利亚中国俄罗斯 % 发生率 % 发生率 针对 463,801 名 岁儿童变应性疾病的调查, 1 Adapted from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee Lancet 1998;351:

11 变应性鼻炎与哮喘的流行病学联系 变应性鼻炎是哮喘的危险因素 变应性鼻炎使哮喘的风险增加 3 倍 针对大学一年级学生 23 年的随访结果, 数据基于 738 名个体的随访结果 (69% 男性 ) 12 p< 发展成为哮喘的患者的百分数 % 基线无变应性鼻炎 (n=528) 基线变应性鼻炎 (n=162) 针对大学一年级学生 23 年的随访结果, 数据基于 738 名个体的随访结果 (69% 男性 ) 3 Settipane RJ et al Allergy Proc 1994;15:

12 变应性鼻炎使哮喘恶化 变应性鼻炎使哮喘急诊就诊的患者加倍 使用医疗资源分析伴 / 不伴变应性鼻炎的哮喘患者随访 52 周的结果 % 患者的百分数 哮喘患者 (n=597) p= 哮喘合并变应性鼻炎的患者 (n=893) 使用医疗资源分析伴 / 不伴变应性鼻炎的哮喘患者随访 52 周的结果 4 Bousquet J et al. Poster presented at the European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI), June 12 16, 2004, Amsterdam. Poster

13 06GINA 指南 指南强调 : 指南强调 哮喘管理需要重视鼻炎这个危险因素 鼻炎 鼻窦炎 鼻息肉可以加重哮喘的发作 变应性鼻炎的最佳治疗可以改善共存的哮喘 ARIA 指南推荐 : 变应性鼻炎的患者应当评价患者的哮喘状况 哮喘患者应当评价患者的鼻炎状况 过敏性鼻炎和哮喘应当考虑联合治疗策略

14 开瑞坦联合伪麻黄碱可显著改善患者肺功能 L/min P= 患者肺功能 PEF 10 PEF 5 开瑞坦 PEF 9 0 开瑞坦 + 伪麻黄碱 安慰剂 Simons FE. Clin Exp Allergy Jul;29 Suppl 3:

15 开瑞坦联合伪麻黄碱可显著改善过敏性鼻炎和哮喘患者的症状 Simons FE. Clin Exp Allergy Jul;29 Suppl 3:

16 开瑞坦联合孟鲁司特治疗慢性哮喘, 肺功能 (FEV1) 改善明显优于单用孟鲁司特 Intern Med.2000 ;160: FEV1 改善 % Arch FEV1 9.7 P< 孟鲁司特孟鲁司特 + 开瑞坦患者肺功能 FEV1 孟鲁司特 + 开瑞坦 多中心 随机 双盲交叉研究, 病人随机分组分别接受孟鲁司特 10mg qd+ + 氯雷他定 20mg qd 或孟鲁司特 10mg qd+ + 安慰剂治疗 2 周 Arch Intern Med.2000 ;160:

17 开瑞坦联合孟鲁司特治疗慢性哮喘, 症状改善明显优于单用孟鲁司特 P< 患者症状评分降低值孟鲁司特 P< 孟鲁司特 + 开瑞坦 Arch Intern Med.2000 ;160:

18 吸入糖皮质激素联用 H 1 受体拮抗剂对哮喘防治效果及其作用机制 试验设计 : 多中心 随机 双盲 安慰剂对照 研究对象 : 伴有变应性鼻炎的哮喘患者 研究目的 : 在经口吸入糖皮质激素的基础上探索联用 H 1 受体拮抗剂, 观察对哮喘有无进一步防治效果及其作用机制 8. 中华结核和呼吸杂志 2003 年 3 月第 26 卷第 3 期 18

19 研究设计 所有患者接受相同的基础治疗 规律吸入二丙酸倍氯米松, 开始每天用 400μg,14 天后 每天减至 200ug; 按需吸入 β 2 受体激动剂, 并记录使用的次数和剂量 所有患者随机接受口服氯雷他定 ( 美国先灵葆雅公司 ) 10 mg 或外观相同的安慰剂, 每天 2 次 疗程 3~6 个月 [ 平均 (5 ±1) 个月 ] 中华结核和呼吸杂志 2003 年 3 月第 26 卷第 3 期 19

20 与治疗前相比 : 2 组均显著降低哮喘症状评分 每周哮喘症状评估分值 P<0.001 P<0.001 氯雷他定组 (n=34) 对照组 (n=33) 0 治疗前 治疗后 与治疗前相比, 两组患者的每周哮喘症状评分均获显著改善治疗后, 开瑞坦组哮喘症状评分改善程度显著优于对照组 中华结核和呼吸杂志 2003 年 3 月第 26 卷第 3 期

21 氯雷他定组显著降低感冒发作次数 氯雷他定组显著降低感冒发作次数发作次数 次 2 1 发作次数 次 **P<0.001 氯雷他定组对照组 ** 两组间比较,P<0.001, 0 氯雷他定组显著降低感冒发作次数, 优于常规治疗 中华结核和呼吸杂志 2003 年 3 月第 26 卷第 3 期 21

22 氯雷他定组 β 2 受体激动剂的用量显著降低 4 **P<0.001 β 2 受体激动剂的用量 氯雷他定组对照组 0 以平均每周吸入沙丁胺醇的喷数比较,A 组每周为 (216 ±0.9) 喷, 显著少于 B 组 [ (317 ±0.8) 喷 ], 两组比较差异有显著性 ( t = 5.373, P < 0.001) 中华结核和呼吸杂志 2003 年 3 月第 26 卷第 3 期 22

23 氯雷他定显著降低气道高反应性 0 4 级 ( 重度 ) 3 3 级 ( 中度 ) 级 ( 轻度 ) 7 14 氯雷他定治疗后氯雷他定治疗前 1 级 ( 极轻度 ) 级 ( 正常 ) 0 7 中华结核和呼吸杂志 2003 年 3 月第 26 卷第 3 期 患者例数 治疗前与治疗后比较 P<0.05

24 抗组胺药氯雷他定的联合应用减少吸入糖皮质激素用量, 又能提高疗效 吸入糖皮质激素是目前治疗持续性哮喘第一线 最为有效的抗炎治疗药物 但其过量使用也有可能导致局部和全身不良反应, 是目前引人关注的问题 即使常规剂量的吸入糖皮质激素都有可能抑制促肾上腺皮质 (ACTH) 兴奋试验 中华结核和呼吸杂志 2003 年 3 月第 26 卷第 3 期 24

25 抗组胺药氯雷他定的联合应用减少吸入糖皮质激素用量, 又能提高疗效 在吸入糖皮质激素的基础上, 氯雷他定对哮喘有明确的治疗作用 氯雷他定与吸入糖皮质激素联合应用, 除了能够减少变应性鼻炎发作和感冒的次数外, 显著降低哮喘症状计分 减少吸入 β 2 受体激动剂的用量和降低气道高反应性, 作用显著优于安慰剂 中华结核和呼吸杂志 2003 年 3 月第 26 卷第 3 期 25

26 抗组胺药氯雷他定的联合应用减少吸入糖皮质激素用量, 又能提高疗效 氯雷他定可能的作用机制 通过氯雷他定在气道内直接的拮抗组胺和抗炎作用 通过控制变应性鼻炎而间接改善哮喘的症状和气道高反应性 联合应用氯雷他定改善鼻炎症状的同时, 可以减少变应性鼻炎的发作 减少感冒的发生 减少哮喘的发作和吸入 β 2 受体激动剂的使用 降低气道高反应性 中华结核和呼吸杂志 2003 年 3 月第 26 卷第 3 期 26

27 有明确变应性鼻炎的变应性哮喘患者 推荐使用 低剂量吸入糖皮质激素的前提下联合 应用氯雷他定 27

28 早期干预过敏, 终身受益 积极控制过敏性疾病的进展 变应性鼻炎与湿疹可能发展为支气管哮喘 变应性鼻炎可引起睡眠障碍, 记忆力减退, 食欲不振, 牙齿发育障碍 同时治疗变应性鼻炎能显著减少哮喘的发作及症状 28

29 呼吸道感染的早期干预对儿童哮喘的重要作用

30 呼吸道感染 - 儿童哮喘发病最主要诱因 呼吸道病毒感染与儿童哮喘发作和加重有关, 国外研究显示大约 50% 成人哮喘加重与病毒感染有关, 在学龄儿童中高达 80-85%, 其中 2/3 为 RV 感染 2000 年第二次全国城市儿童哮喘患病率调查显示在哮喘致病和诱发因素中, 呼吸道感染占 94.62%, 主要为病毒感染, 以鼻病毒 (RV) 副流感病毒及呼吸道合胞病毒为常见 邹映雪等研究显示 RV 是诱发 3 岁以上哮喘发作的主要原因 *Johnaston SL, Pattermore PK, Smderson G,et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 years old children [J]. BMJ,1995,310(6989): 陈再励, 陈育智, 马煜等, 中国 0-14 岁城市儿童哮喘患病率调查. 哮喘杂志,2002,8(2): 邹映雪, 鲁继荣, 刘丽, 等. 鼻病毒感染与儿童哮喘发作关系的探讨. 吉林医学,2003,24(2):

31 呼吸道病毒感染患者哮喘发生率增加 P< 正常对照哮喘患者比例 % 46 P< RSV 感染患者 46 名婴儿期曾因 RSV( ( 呼吸道合胞病毒 ) 导致毛细支气管炎的患者以及 92 例正常对照组, 随访至 13 岁 Sigurs N,et al.e et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:

32 呼吸道病毒感染 & 哮喘 启动 健康婴儿 预防 婴儿 恶化 哮喘儿童 / 成人 RSV PIV RV 病毒感染类型 / 频度 / 严重度 / 年龄 RV 哮喘急性加重 喘鸣 Th1 Th1 Th2 急诊 住院 消退 哮喘 过敏 / 哮喘 过敏 / 哮喘 RSV, 呼吸道合胞病毒 ; PIV, 付流感病毒 ; RV, 鼻病毒 Robert F. et al J Allergy Clin mmunol 2004; 114:

33 鼻病毒对哮喘急性加重的作用 鼻病毒 (RV RV) 具有包裹的单链 RNA 病毒 与上皮细胞 ICAM-1 粘附 引起上皮细胞分泌细胞因子 (IL6, IL8,TNFα 等 ) 引起炎症细胞分泌炎症介质 (LTs PGE 血小板活化因子等) 鼻病毒诱导的细支气管炎较 RSV 诱导的发生频率低, 但病情可能更严重

34 粘附分子 (ICAM-1) 是鼻病毒的主要受体 鼻病毒引起哮喘急性加重的可能途径 病理学 临床学 过敏患者对抗原的潜在接触 持续 轻微的炎症反应 临床潜伏期 ICAM1 对呼吸道上皮的表达增强 对鼻病毒的易感性增加 鼻病毒感染 鼻病毒感染的症状 支气管痉挛 哮喘急性加重 Canorica GW, et al. Allergy. 1994;49:

35 粘附分子 (ICAM-1 ICAM-1) ) 是鼻病毒的主要受体. Am J Med 2002;112(Suppl 6A):19S-27S YamayaM, Sasaki H.. Viral Immunol 2003;16:

36 开瑞坦预防儿童哮喘的分子生物学机制 抗组胺 抑制细胞间粘附分子 -1(ICAM-1) 的表达 抑制速发相和迟发相过敏反应 抑制 ICAM-1 介导的气道上皮细胞病毒感染 降低病毒导致的上呼吸道感染的发病风险 预防由病毒感染诱发的儿童喘鸣 * *Friedlander SL, Busse WW. The role of rhinovirus in asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2005, 116 (2):

37 开瑞坦呈剂量依赖性抑制鼻病毒对 ICAM-1 mrna 的诱导作用 ICAM-1 mrna 表达 控制 0 RV16 LOR 0.1 UM + RV16 LOR 1 UM +RV16 LOR 10 UM +RV16 11.Papi A, Papadopoulos NG, Stanciu LA, et al. Effect of desloratadine and loratadine on rhinovirus-induced intercellular adhesion molecule 1 upregulation and promoter activation in respiratory epithelial cells. J Allergy Clin Immunol, 2001,108(2): 陈一芳, 吴苔, 唐佩文. 哮喘儿童血清可溶性细胞间粘附因子 -1 测定与氯雷他定治疗效应的观察. 浙江实用医学,2000,5(6):1-2

38 氯雷他定显著抑制气道上皮细胞表达 ICAM-1 氯雷他定显著降低哮喘患者血清 ICAM-1 水平 P<0.05 P<0.05 血清中 ICAM-1 水平 哮喘组治疗前 哮喘组治疗后 正常对照组 11.Papi A, Papadopoulos NG, Stanciu LA, et al. Effect of desloratadine and loratadine on rhinovirus-induced intercellular adhesion molecule 1 upregulation and promoter activation in respiratory epithelial cells. J Allergy Clin Immunol, 2001,108(2): 陈一芳, 吴苔, 唐佩文. 哮喘儿童血清可溶性细胞间粘附因子 -1 测定与氯雷他定治疗效应的观察. 浙江实用医学,2000,5(6):1-2 38

39 氯雷他定糖浆预防儿童哮喘临床研究介绍 Preventia * 研究方案 Preventia I 研究 : 为期 12 个月的双盲 随机 安慰剂对照研究 在 22 个国家,40 多个中心 ( 包括中国首都儿科研究所 ) 开展多国多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 研究对象 : 在入组前 12 个月内至少发生过 5 次上呼吸道感染 ( 鼻炎 鼻咽炎 急性中耳炎 喉炎或支气管炎 ), 至多发生过 2 次喘鸣的 12 月 -30 月龄幼儿 300 例可评估的患者 年龄 24 个月的幼儿, 开瑞坦给药剂量为 2.5ml qd; 其他年龄儿童则为 5ml qd Preventia II 研究 : 为期 12 个月的双盲随访研究 随访期间不用药 *Grimfeld A, Holgate ST, Canonica GW, Prophylactic management of children at risk for recurrent upper respiratoryinfections: the Preventia I Study. Clin Exp Allergy, 2004, 34(11):

40 开瑞坦预防儿童哮喘已获临床证实 Preventia 研究结果 1 Preventia 研究显示, 开瑞坦能够减少过敏体质儿童的上呼吸道感染发生次数 氯雷他定组安慰剂组 治疗期间 (12 个月 ) 治疗及观察期间 (24 个月 ) *Grimfeld A, Holgate ST, Canonica GW, Prophylactic management of children at risk for recurrent upper respiratoryinfections: the Preventia I Study. Clin Exp Allergy, 2004, 34(11):

41 开瑞坦预防儿童哮喘已获临床证实 儿童喘鸣发作次数 Preventia 研究结果 2 开瑞坦显著减少幼儿的喘鸣次数 开瑞坦 安慰剂 P= P< 治疗期喘鸣发作次数 (12 个月 ) 随访期发作喘鸣次数 (12 个月 ) *Grimfeld A, Holgate ST, Canonica GW, Prophylactic management of children at risk for recurrent upper respiratoryinfections: the Preventia I Study. Clin Exp Allergy, 2004, 34(11):

42 婴幼儿使用开瑞坦一年其安全性和安慰剂 相似 在治疗和随访期, 两组的不良反应发生率相似, 除了安慰剂组有一例患儿因严重不良事件退出 研究之外, 所有的不良反应均为轻度 研究显示开瑞坦组对心血管无不良影响 *Grimfeld A, Holgate ST, Canonica GW, Prophylactic management of children at risk for recurrent upper respiratoryinfections: the Preventia I Study. Clin Exp Allergy, 2004, 34(11):

43 Preventia study 的结论 使用开瑞坦, 呼吸道感染次数的降低可能与 ICAM1( 黏附因子 ) 的下调有关 在过敏儿童亚组中能更明显的减低喘息发作次数 使用开瑞坦 ( 氯雷他定 ) 非常安全, 几乎没有副作用 总之, 抗组胺药物不但可以治疗过敏性疾病, 还能预防呼吸道感染和减少患儿的喘鸣次数, 抗组胺药物在哮喘的二级预防中起着非常重要的作用 43

44 开瑞坦安全性优势

45 开瑞坦 - 多酶代谢, 更安全 代谢物为去羧基甲基乙氧氯雷他定 (DCL), 具有强效抗组胺活性 代谢部位在肝脏, 由 P450 酶系中的 CYP3A4 和 CYP2D6 酶代谢 氯雷他定 P450 CYP3A4 P450 CYP2D6 45

46 全球超过 100 亿个安全治疗日经验证明 开瑞坦是真正无明显中枢镇静作用, 心脏安全性高的抗组胺药物 46

47 开瑞坦嗜睡发生率和安慰剂相当 ; 西替利嗪具有明显的中枢镇静作用 20% 15% 18% 10% 5% 7% 8% 困倦嗜睡发生率% 0% Reference: 13.White Paper Food and Drug Administration, USA, July 1996 开瑞坦安慰剂西替利嗪 47

48 中枢镇静作用安全性研究 - 认知功能 60 镇静性抗过敏药苯海拉明使患儿的学习能力进一步下降, 开瑞坦改善过敏患儿的学习能力 综 合学习分数 正常 开瑞坦 安慰剂 苯海拉明 15. Vuurman EFPM Annals of Allergy,1993,Vol 71,

49 开瑞坦对儿童心脏安全性高也已获临床证实 * 次 / 分 , 心率 毫秒 基线 8 天 15 天 PR QRS QT FQTC BQTC 随机 双盲 平行对照的开瑞坦糖浆耐受性研究 研究对象 :121 例有过敏性鼻炎或慢性蕈麻疹病史的儿童 ( 其中 1 例 6 岁, 其余 2-5 岁 ) 开瑞坦糖浆 5mg/ 天, 共 15 天 结果显示开瑞坦对心率及心电图无影响 18. Branco- Ferrerira M etc. Antihistamines and serum adhesion molecule levels.allerg Immunol (Paris) Jun;33(6):233-6 Salmun Clin Ther. 2000, 22:

50 小 结 变应性疾病的发病率逐年增加 早期干预过敏性鼻炎可有效防止哮喘的发生 抗组胺药物的联合应用更能有效防治儿童哮喘 呼吸道感染是儿童哮喘的主要诱因, 应早期干预 鼻病毒是呼吸道感染的主要病毒,ICAM-1 是鼻病毒的主要受体 氯雷他定显著抑制气道上皮细胞表达 ICAM-1, 降低血清 ICAM-1 水平 开瑞坦无明显中枢镇静作用 心脏安全性高 不影响患者的认知功能 50

51 谢谢! 51

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