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1 过 敏 性 疾 病 白 三 烯 调 节 剂 治 疗 气 道 过 敏 性 疾 病 由 IgE 介 导 一 组 本 质 上 表 现 为 过 敏 性 炎 症 (Allergic inflammation ) 反 应 疾 病 第 二 军 医 大 学 附 属 长 征 医 院 呼 吸 内 科 石 昭 泉 1. Asthma 2. Allergic rhinitis 3. Atopic dermatitis 4. Food and drug allergy 5. Anaphylaxis 6. Hay fever 7. 哮 喘 过 敏 性 鼻 炎 特 应 性 皮 炎 食 物 和 药 物 过 敏 过 敏 症 枯 草 热 1. 致 敏 阶 段 过 敏 原 进 入 机 体, 产 生 IgE IgE 与 靶 细 胞 有 高 度 亲 和 力, 肥 大 细 胞 嗜 碱 性 粒 细 胞 表 面, 使 机 体 处 于 对 该 过 敏 原 致 敏 状 态, 这 种 致 敏 状 态 可 维 持 数 月 或 更 长 2. 激 发 阶 段 当 相 同 过 敏 原 再 次 进 入 机 体, 通 过 与 致 敏 肥 大 细 胞 和 嗜 碱 性 粒 细 胞 表 面 抗 体 特 异 性 结 合, 启 动 脱 颗 粒 和 合 成 新 介 质 ⑴ 肥 大 细 胞 与 嗜 碱 性 粒 细 胞 产 生 脱 颗 粒, 并 从 颗 粒 中 释 放 出 许 多 活 性 介 质 ( 组 胺 蛋 白 水 解 酶 肝 素 趋 化 因 子 ) ⑵ 细 胞 膜 磷 脂 降 解, 释 放 出 花 生 四 烯 酸 1PGs TXA2 2LTs PAF 3. 效 应 阶 段 介 质 作 用 于 效 应 组 织 和 器 官 : 皮 肤 粘 膜 呼 吸 道 等, 小 血 管 毛 细 血 管 扩 张 毛 细 血 管 通 透 性 增 加 平 滑 肌 收 缩 腺 体 分 泌 增 加 嗜 酸 性 粒 细 胞 浸 润 1 皮 肤 粘 膜 过 敏 症 ( 荨 麻 疹 湿 疹 血 管 神 经 性 水 肿 ) 2 呼 吸 道 过 敏 反 应 ( 鼻 炎 哮 喘 喉 头 水 肿 ) 3 消 化 道 过 敏 症 ( 食 物 过 敏 性 胃 肠 炎 ) 4 全 身 过 敏 症 ( 过 敏 性 休 克 ) 白 细 胞 三 烯 白 细 胞 三 烯 (leukotriene) 生 物 合 成 AA 磷 脂 酶 5-LO LO 5- 过 氧 羟 - 花 生 四 烯 酸 (5-HPETE) 环 氧 化 物 白 三 烯 (LTA 4 ) 水 解 酶 二 羟 酸 - 白 三 烯 (LTB 4 ) LTC4 合 成 酶 LTC 4 谷 氨 酰 转 钛 酶 LTD 4 ( 二 脂 酶 ) LTE 4 LTB4 在 化 学 结 构 中 不 含 半 胱 氨 酸, 发 挥 化 学 趋 化 性 LTC 4 LTD 4 LTE 4 C-6 位 含 有 半 胱 氨 酸 / 硫 脂 肽 链, 半 胱 氨 酰 白 三 烯 / 硫 肽 类 白 三 烯 (cyslts) 来 源 1. 嗜 酸 粒 细 胞 中 性 粒 细 胞 肥 大 细 胞 巨 噬 细 胞 嗜 碱 粒 细 胞 单 核 细 胞 2. 固 有 结 构 细 胞 气 道 上 皮 细 胞 内 皮 细 胞 G 蛋 白 偶 联 受 体 白 三 烯 受 体 (LTsR) 1. LTB 4 受 体 受 体 因 位 于 14 号 染 色 体 LTB 4 通 过 对 腺 苷 酸 环 化 酶 抑 制 提 高 Ca 2+ 浓 度 激 活 丝 裂 原 蛋 白 激 酶 活 性 等 途 径 引 起 信 号 传 导, 化 学 趋 化 活 性 2. 半 胱 氨 酰 白 三 烯 受 体 (CysLTR) ⑴CysLT1R 导 致 气 道 平 滑 肌 收 缩, 血 管 渗 透 性 增 加 及 化 学 趋 化 ⑵CysLT2R 与 纤 维 化 和 血 管 损 伤 等 有 关, 在 某 些 心 血 管 疾 病 发 生 发 展 中 起 作 用 (3) 第 三 受 体? LTE 4 气 道 炎 症 反 应 / 气 道 高 反 应 性

2 白 三 烯 受 体 在 炎 症 细 胞 表 达 白 三 烯 受 体 在 大 / 小 气 道 表 达 白 三 烯 是 重 要 炎 症 介 质, 在 各 种 炎 症 细 胞 中 都 有 其 受 体 表 达 白 三 烯 是 唯 一 通 过 抑 制 其 作 用 可 同 时 善 肺 功 能 和 哮 喘 症 状 炎 症 介 质 呼 吸 性 细 支 气 管 上 皮 中 心 气 道 肺 巨 噬 细 胞 B 淋 巴 细 胞 单 核 细 胞 嗜 酸 粒 细 胞 平 滑 肌 周 围 气 道 肺 泡 肺 泡 管 Figueroa DJ et al. Am J Respir Crit Care Med. 21;163: Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 26 Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 21;1:142-4 白 三 烯 在 哮 喘 发 病 中 生 物 学 作 用 降 低 粘 液 转 运 释 放 阳 离 子 蛋 白, 损 伤 上 皮 细 胞 气 道 上 皮 嗜 酸 粒 细 胞 流 入 气 道 粘 液 分 泌 增 加 感 觉 神 经 (C- 纤 维 ) 血 管 水 肿 炎 症 细 胞 ( 例 如 肥 大 细 胞, 嗜 酸 粒 细 胞 ) 半 胱 氨 酰 白 三 烯 收 缩 和 增 殖 气 道 平 滑 肌 Hay DWP.Chest 1997;111:35S-45S 白 三 烯 与 其 它 炎 症 介 质 相 互 作 用 白 三 烯 调 节 剂 1989 年 第 一 个 LTD 4 受 体 拮 抗 剂 异 丁 司 特 (Ibudilast,, 磷 脂 酶 A2 抑 制 剂 ) 半 胱 胺 酰 白 三 烯 CysLTs 细 胞 因 子 和 其 它 炎 性 介 质 (IL-4 IL-5 IL-13 TNF MIP NO GM-CSF) 白 三 烯 受 体 拮 抗 剂 (LTAs) 与 受 体 特 异 性 结 合, 阻 断 LTs 作 用, 阻 断 靶 器 官 或 组 织 对 LTs 反 应 1. 扎 鲁 司 特 (Zafirlukast, 商 品 名 Accolate )(1996) 2. 孟 鲁 斯 特 (Montelukast, 商 品 名 Singulair )(1998) 3. 普 鲁 司 特 ( 普 伦 斯 特,Pranlukast)(1995, 日 本 ) 半 胱 胺 酰 白 三 烯 增 强 其 它 细 胞 因 子 和 炎 性 介 质 生 成 及 活 性 细 胞 因 子 和 其 它 炎 症 介 质 也 会 增 强 半 胱 胺 酰 白 三 烯 活 性 及 生 成 白 三 烯 合 成 抑 制 剂 抑 制 花 生 四 烯 酸 5-LO 活 性, 抑 制 LTs 产 生 1. 齐 留 通 (Zileuton, 商 品 名 Zyflo ) (1996) 2. 5-LO 抑 制 剂 ZD FLAP 抑 制 剂 :MK-886 MK-591 BAY X15 ABT-8 AM13 Dahlen SE.Euro J Pharm 26;533:4-56 M. Peters-Golden,et al. Clinical and Experimental Allergy 26;36:689 73

3 白 三 烯 调 节 剂 5- 脂 氧 合 酶 (5-LO) 花 生 四 烯 酸 白 三 烯 白 三 烯 受 体 白 三 烯 合 成 抑 制 剂 5- 脂 氧 合 酶 抑 制 剂 ( 齐 留 通 ) 白 三 烯 受 体 拮 抗 剂 普 仑 司 特 扎 鲁 司 特 白 三 烯 调 节 剂 在 哮 喘 中 应 用 Dahlen SE.Euro J Pharm 26;533:4-56 1: 降 低 气 道 组 织 嗜 酸 性 粒 细 胞 水 平 降 低 气 道 组 织 嗜 酸 性 粒 细 胞 水 平 双 盲 对 照 研 究 17 例 轻 中 度 哮 喘 患 者 1. 普 鲁 斯 特 (n=1)225mg,bid BID,4wks 2. (n=7) 试 验 终 点 : 气 道 炎 性 细 胞 浸 润 平 均 β2 激 动 剂 使 用 次 数 症 状 评 分 FEV 1 气 道 对 乙 酰 甲 胆 碱 反 应 性 免 疫 组 化 检 测 CD3, CD4, CD8, CD68, NP57, AA1, EG1, EG2, γgtp 及 CD19 Nakamura Y, et al. Thorax 1998;53: : 活 化 嗜 酸 粒 细 胞 :EG2 阳 性 嗜 酸 粒 细 胞 活 化 嗜 1 酸 粒 细 胞 ( 细 胞 5 数 /mm 2) P <.5 治 疗 前 治 疗 后 治 疗 前 治 疗 后 普 鲁 斯 特 剂 Nakamura Y, et al. Thorax 1998;53: : 降 低 BALF 淋 巴 细 胞 水 平 双 盲 对 照, 双 周 期 交 叉 试 验 11 过 敏 性 哮 喘 患 者 扎 鲁 司 特 2mg, BID,7d 观 察 抗 原 激 发 后 BALF 中 淋 巴 细 胞 和 Ab 阳 性 细 胞 ( 嗜 碱 性 粒 细 胞 ) Calhoun WJ et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: 支 气 管 肺 泡 灌 洗 液 淋 巴 细 胞 ( k\ml) 降 低 BALF 淋 巴 细 胞 水 平 白 三 烯 调 节 剂 P<.1 盐 水 低 水 平 抗 原 中 等 水 平 抗 原 高 水 平 抗 原 抗 原 水 平 Calhoun WJ et al.am J Respir Crit Care Med 1998;157:

4 3: : 抑 制 黏 液 因 表 达 减 轻 小 鼠 模 型 气 道 重 塑 LS174T 腺 癌 细 胞 株 HM3- MUC2 细 胞 以 LTD 4 作 用 2~6 h 结 果 :MUC2 因 表 达 明 显 增 加 普 鲁 斯 特 通 过 抑 制 CysLT 1 受 体, 抑 制 LTD 4 诱 导 MUC2 因 转 录 活 性 Suzuki S, et al. Pharmacology 28;81: : : 扩 张 支 气 管 作 用 善 哮 喘 咳 嗽 症 状 随 机 双 盲 对 照 研 究 14 例 咳 嗽 异 性 哮 喘 患 者 1. 8 例 接 受 1 mg 治 疗 2. 6 例 接 受 7-1 天 导 入 期, 4 周 治 疗 期 评 价 指 标 : 咳 嗽 频 率 咳 嗽 频 率 自 降 低 (%) % -1% -2% -3% -4% -5% -6% -7% -8% -2.7% -75.7% Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 24 Sep;93(3):232-6 Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 24 Sep;93(3): : 善 哮 喘 症 状 并 提 高 肺 功 能 双 盲 对 照 交 叉 试 验 19 例 18~6 岁 轻 度 哮 喘 患 者 1mg 2 周 洗 脱 期,4 周 治 疗 期 善 气 体 陷 闭 及 哮 喘 症 状 sgaw RV(L) (L/s/cm H2 O/L) p =.6 p =.75 评 价 指 标 : 比 气 道 传 导 率 (sgaw) 残 气 量 (RV) (FEV 1 ) RV 善, 与 哮 喘 患 者 早 晨 气 短 喘 息 和 胸 闷 善 密 切 相 关 (r= ,.64, p=.8p.8-.6).6) Kraft et al. Chest 26;13; Kraft et al. Chest 26;13;

5 FEV1 自 ( L) 善 肺 功 能 p =.8 治 疗 组 FEV 1 平 均 提 高 16ml 6: 对 肺 功 能 善 剂 量 依 赖 性 双 盲 平 行 随 机 对 照 临 床 研 究 481 例 慢 性 哮 喘 患 者 1. 组 mg 1mg 5mg 组 1 周 洗 脱 期,3, 周 干 预 治 疗 评 价 指 标 :FEV: 1 PEFR( 呼 气 流 速 峰 值 ) Kraft et al. Chest 26;13; Noonan MJ et al.eur Respir J 1998; 11: 自 (%) 对 肺 功 能 善 剂 量 依 赖 性 早 晨 FEV1 2mg 1mg 5mg 下 午 FEV1 早 晨 PEFR 下 午 PEFR Noonan MJ et al.eur Respir J 1998; 11: 与 比 较 P<.5 自 对 肺 功 能 善 剂 量 依 赖 性 日 间 症 状 评 分 β2 受 体 激 动 剂 应 用 夜 间 觉 醒 2mg 1mg 5mg P<.5 Noonan MJ et al.eur Respir J 1998; 11: : : 单 药 治 疗 轻 度 哮 喘 单 药 治 疗 减 少 气 道 炎 症 多 中 心 双 盲 平 行 随 机 对 照 临 床 研 究 681 例 慢 性 轻 度 哮 喘 患 者 例 接 受 1mg 例 接 受 2 周 导 入 期, 治 疗 12 周,3 周 洗 脱 期 评 价 指 标 :FEV 1 和 外 周 血 嗜 酸 性 粒 细 胞 计 数 Theodore F. R et al.arch intern med 1998, 158(8): 嗜 酸 粒 细 胞 自 1 9 /L 研 究 观 察 时 间 ( 周 ) P< Theodore F. R et al.arch intern med 1998, 158(8):

6 单 药 治 疗 善 肺 功 能 单 药 治 疗 善 哮 喘 症 状 FEV1 自 ( % ) P< 研 究 观 察 时 间 ( 周 ) 日 间 症 状 评 分 自 研 究 观 察 时 间 ( 周 ) P< Theodore F. R et al.arch intern med 1998, 158(8): Theodore F. R et al.arch intern med 1998, 158(8): : : 单 药 治 疗 显 著 善 哮 喘 症 状 单 药 治 疗 显 著 善 肺 功 能 自 β 激 动 剂 使 用.4% (.6 to.2).8% ( 1. to.6) p= 夜 间 症 状 评 分.7% (.12 to.2).17% (.22 to.12) p<.1 自 2 早 晨 PEFR (L/min) p<.1 晚 上 PEFR (L/min) % (11.3 to 23.1) p< % (5.5 to 17.1) 5 1.3% ( 4.4 to 7.) 5 2.% ( 7.7 to 3.6) (n=416) (n=415) (n=416) (n=415) Busse WW et al.ann Allergy Asthma Immunol 26;96:6 68 Busse WW et al.ann Allergy Asthma Immunol 26;96:6 68 8:SIMPLE 研 究 治 疗 前 后 哮 喘 评 估 比 较 多 中 心 开 放 试 验 研 究 目 : 评 估 在 ICS 控 制 不 满 意 轻 度 哮 喘 患 者 中 疗 效 入 选 标 准 : 6: 岁 轻 度 持 续 哮 喘 患 者, 接 受 低 剂 量 ICS 治 疗 至 少 6 周, 症 状 未 完 全 控 制 或 者 对 ICS 治 疗 不 满 意, 或 者 不 愿 继 续 ICS 治 疗 停 用 ICS,, 治 疗 6 周 主 要 研 究 指 标 :6: 周 治 疗 后 哮 喘 控 制 率 次 要 研 究 指 标 : 治 疗 依 从 性, 医 生 满 意 度 等 共 纳 入 534 例 患 者,481, 例 完 成 试 验 患 者 例 数 治 疗 6 周 后 数 据 缺 失 中 止 症 状 未 控 制 症 状 控 制 Can Respir J 29;16 Suppl A :17A-24A P<.1 Can Respir J 29;16 Suppl A :17A-24A

7 9: : 治 疗 咳 嗽 异 性 哮 喘 检 测 了 78 例 咳 嗽 异 性 哮 喘 (CVA) 痰 液 中 LTC 4 LTD 4 LTE 4 均 明 显 高 于 正 常 人 14 例 CVA 1. 8 例 孟 鲁 斯 特 1mg/d,4wks 2. 6 例 组 善 率 2.7% (Birring SS et al.am J Respir Dis. 24;169:15-19) 治 疗 组 75.7% Spector SL,et al. Ann Allergy Immunol. 24;93: Dicpinigaitis 关 于 治 疗 CVA 建 议 : 1. 吸 入 β2 受 体 激 动 剂 2. 吸 入 皮 质 类 固 醇 激 素 3. 白 三 烯 受 体 拮 抗 剂 4. 口 服 激 素 Dicpinigaitis PV, et al. Thorax. 24;59: : : 治 疗 运 动 性 哮 喘 单 药 治 疗 善 运 动 诱 发 哮 喘 肺 功 能 多 中 心 双 盲 平 行 随 机 对 照 临 床 研 究 16 例 运 动 诱 发 哮 喘 患 者 例 接 受 1mg 例 接 受 12 周 治 疗 期,2 周 洗 脱 期 评 价 指 标 : FEV 1 运 动 后 FEV 1 恢 复 时 间 FEV1 ( % ) (n=52) (n=54) 运 动 后 时 间 (min) Jonathan,et al.n Engl J Med 1998,339;(3): 减 少 运 动 后 FEV 1 下 降 Jonathan,et al.n Engl J Med 1998,339;(3): 单 药 治 疗 善 运 动 诱 发 哮 喘 肺 功 能 7 最 65 低 FEV1 6 恢 55 复 5 至 时 间 3 (min) 25 * * 洗 脱 期 4 周 8 周 12 周 14 周 试 验 观 察 时 间 缩 短 最 低 FEV 1 恢 复 至 时 间 (min) * * P<.5 11: 与 ICS 长 期 疗 效 具 相 似 性 (MIAMI 研 究 ) 1 年 多 中 心 平 行 对 照 研 究 38 例 15~85 岁 轻 度 持 续 哮 喘 患 者 例 接 受 1mg 例 接 受 氟 替 卡 松 88ug,Bid 治 疗 12 周, 随 访 36 周 评 价 指 标 : 无 需 缓 解 药 物 治 疗 天 数 Robert S.et al. Am J of Med 25 ;118: Jonathan,et al.n Engl J Med 1998,339;(3):

8 与 ICS 长 期 疗 效 具 有 相 似 性 (MIAMI 研 究 ) 无 需 缓 解 治 疗 天 数 FEV>86% B 氟 替 卡 松 周 6 周 12 周 16 周 32 周 48 12: 联 合 ICS 治 疗 哮 喘 (CASIOPEA 研 究 ) 双 盲 期 开 放 标 志 期 Robert S.et al. Am J of Med 25 ;118: CysLTs 在 哮 喘 炎 症 中 具 关 键 作 用 激 素 敏 感 炎 症 介 质 在 气 道 炎 症 中 具 关 键 作 用 双 盲 随 机 对 照 平 行 进 行 临 床 观 察 研 究 639 例 18~7 岁 轻 到 中 度 哮 喘 患 者 激 素 不 能 抑 制 哮 喘 病 人 CysLT 在 气 道 形 成 白 三 烯 受 体 拮 抗 剂 阻 断 CysLTs 作 用 吸 入 糖 皮 质 激 素 (ICS( ICS) 阻 断 激 素 敏 感 介 质 布 地 奈 德 + 组 (313 例 ) 布 地 奈 德 +1mg 组 (326 例 ) 治 疗 16 周 评 价 布 地 奈 德 联 用 疗 效 两 条 路 径 Peters-Golden M, et al. J Allergy Clin Immunol 23;111(1 suppl):s37-s42 S42 Bisgaard H,et al. Allergy 21;56(suppl 66):7-11. M J Vaquerizo, et al.thorax 23;58;24-21 联 合 ICS 可 善 哮 喘 联 合 ICS 可 善 哮 喘 比 例 (%) P=.1 P=.3 布 地 奈 德 加 布 地 奈 德 加 P=.1 β 2 激 动 剂 应 用 ( %, 与 比 较 ) 布 地 奈 德 布 地 奈 德 + 1 mg P = 天 哮 喘 未 发 作 时 间 比 例 哮 喘 发 作 时 间 比 例 夜 间 觉 醒 比 例 试 验 开 始 治 疗 21 天 中 β2 受 体 激 动 剂 应 用 布 地 奈 德 +1mg 治 疗 组, 应 用 β 2 激 动 剂 比 率 下 降 M J Vaquerizo, et al.thorax 23;58;24-21 M J Vaquerizo, et al.thorax 23;58;24-21

9 日 间 哮 喘 症 状 评 分 ( 自 ) 联 合 ICS 可 善 哮 喘 试 验 治 疗 时 间 周 P =.5 布 地 奈 德 布 地 奈 德 + 1 mg 布 地 奈 德 +1mg 治 疗 组, 日 间 哮 喘 症 状 评 分 下 降 13: 联 合 ICS 与 双 倍 剂 量 ICS 相 当 (COMPACT) 12 周 多 中 心 随 机 双 盲 平 行 对 照 临 床 研 究 889 例 18-7 岁 轻 中 度 哮 喘 患 者 布 地 奈 德 16 µg + 组 (441 例 ) 布 地 奈 德 8 µg +1mg 组 (448 例 ) 1 个 月 导 入 期,12, 周 治 疗 期 评 价 布 地 奈 德 联 用 疗 效 M J Vaquerizo, et al.thorax 23;58;24-21 Price, et al. Thorax 23;58: 联 合 ICS 与 双 倍 剂 量 ICS 相 当 (COMPACT) 联 合 ICS 与 双 倍 剂 量 ICS 相 当 (COMPACT) AM PEF (L/min) 布 地 奈 德 8 µg P>.5 Β2 激 2.6 动 剂 2.4 使 用 2.2 喷 天 ( / ) 布 地 奈 德 16 ug 布 地 奈 德 P=.51 8ug+ 1mg 哮 2.1 喘 症 2 状 评 1.9 分 P= 布 地 奈 德 16 µg 导 入 天 数 Price, et al. Thorax 23;58: 试 验 周 次 减 少 β 2 受 体 激 动 剂 应 用 试 验 周 次 降 低 哮 喘 症 状 评 分 Price, et al. Thorax 23;58: LTRA vs ICS 一 治 疗 儿 童 哮 喘 入 选 标 准 : 加 拿 大 RAMQ 数 据 库 中,1998, 年 之 间, 初 始 维 持 治 疗 为 ICS 或 者 LTRA 哮 喘 儿 童,5-15, 岁 ; 单 药 治 疗 随 访 4 个 月 -12 个 月 主 要 研 究 指 标 : - 中 重 度 哮 喘 急 性 发 作 发 生 率 ( 按 照 初 始 治 疗 前 一 年 内 有 无 中 重 度 急 性 发 作 进 行 分 层 ) 次 要 研 究 指 标 : - 短 程 口 服 激 素 使 用 共 纳 入 名 哮 喘 儿 童, 其 中 27% 在 前 一 年 有 急 性 发 作 发 生 中 重 度 急 性 发 作 患 者 比 率 25.% 2.% 15.% 1.% 5.%.% 单 药 维 持 治 疗 随 访 期 间 发 生 中 重 度 急 性 发 作 * 初 始 治 疗 前 有 急 性 发 作 初 始 治 疗 前 无 急 性 发 作 ICS LTRA *P=.128, P=.1 Respiratory medicine. 211;15: Respiratory medicine, 15: , 211

10 单 药 维 持 治 疗 随 访 期 间 口 服 激 素 GINA 26 白 三 烯 调 节 剂 使 用 口 服 激 素 患 者 比 率 18.% 16.% 14.% 12.% 1.% 8.% 6.% 4.% 2.%.% * 初 始 治 疗 前 有 急 性 发 作 初 始 治 疗 前 无 急 性 发 作 ICS LTRA 白 三 烯 调 节 剂 作 为 哮 喘 控 制 药 物, 突 出 了 它 治 疗 地 位, 尤 其 是 在 成 人 治 疗 领 域 *P=.68, P=.3 Respiratory medicine, 15: , 211 Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 26 GINA(21) 五 步 治 疗 方 案 降 低 第 一 步 第 二 步 第 三 步 第 四 步 第 五 步 哮 喘 教 育 环 境 控 制 按 需 使 用 速 效 β 2 - 激 动 剂 可 选 择 控 制 药 物 选 择 一 种 低 剂 量 吸 入 性 糖 皮 质 激 素 (ICS) 白 三 烯 调 节 剂 按 需 使 用 速 效 β 2 - 激 动 剂 选 择 一 种 低 剂 量 ICS 加 长 效 β 2 激 动 剂 中 / 高 剂 量 ICS 低 剂 量 ICS 加 白 三 烯 调 节 剂 低 剂 量 ICS 加 缓 释 茶 碱 加 用 一 种 或 多 种 中 / 高 剂 量 ICS 加 长 效 β 2 - 激 动 剂 白 三 烯 调 节 剂 缓 释 茶 碱 增 加 加 用 一 种 或 多 种 口 服 糖 皮 质 激 素 ( 最 小 剂 量 ) 抗 IgE 治 疗 GINA 指 南 21 白 三 烯 调 节 剂 在 哮 喘 治 疗 中 地 位 对 轻 度 持 续 哮 喘 成 人 患 者, 白 三 烯 调 节 剂 单 药 可 作 为 治 疗 选 择 推 荐 用 于 哮 喘 伴 过 敏 性 鼻 炎 患 者 阿 司 匹 林 敏 感 哮 喘 患 者 及 轻 度 持 续 哮 喘 成 人 患 者 治 疗 对 吸 入 低 或 高 剂 量 糖 皮 质 激 素 后 仍 不 能 达 到 有 效 控 制 中 重 度 哮 喘 患 者, 白 三 烯 调 节 剂 可 有 效 提 高 哮 喘 临 床 控 制 ; 并 可 以 减 少 ICS 剂 量, 从 而 减 少 副 作 用 发 生 对 于 5 岁 以 上 儿 童, 各 种 情 况 哮 喘 患 者 均 可 从 白 三 烯 调 节 剂 治 疗 中 受 益 ICS 吸 入 治 疗 儿 童, 哮 喘 未 得 到 充 分 控 制, 加 用 白 三 烯 调 节 剂, 临 床 控 制 可 得 到 适 当 善, 包 括 可 以 显 著 减 少 哮 喘 恶 化 次 数 2~5 岁 儿 童, 由 病 毒 感 染 诱 发 哮 喘 特 别 常 见, 应 用 白 三 烯 调 节 剂 可 显 著 减 少 这 种 哮 喘 恶 化 次 数 Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 26 白 三 烯 调 节 剂 治 疗 慢 性 咳 嗽 Irwin 等 推 荐 慢 性 咳 嗽 治 疗 1. 给 予 标 准 化 哮 喘 治 疗 方 案 2. 吸 入 激 素 和 支 气 管 扩 张 剂 对 于 吸 入 激 素 和 支 气 管 扩 张 剂 无 效 患 者 1. 先 推 荐 使 用 白 三 烯 受 体 拮 抗 剂 2. 再 考 虑 全 身 使 用 激 素 Irwin RS,et al. Chest. 26;129:1S-23S

11 治 疗 RSV 诱 发 支 气 管 炎 支 气 管 炎 后 double-blind, placebo-controlled, parallel comparison of 4- mg montelukast (RSV-MONT group) or placebo (RSV- PLC group) eosinophil degranulated neurotoxin(edn) / recurrent wheezing episodes 减 少 RSV 支 气 管 炎 后 喘 息 RSV-PLC group (n = 71) exhibited significantly elevated EDN levels, P <.1 RSV-MONT group (n = 79) showed significantly decreased EDN levels, P <.1) Cumulative recurrent wheezing episodes at 12 months Montelukast reduces EDN,recurrent wheezing episodes J Pediatr 21;156: 应 性 鼻 炎 与 哮 喘 具 有 共 同 炎 症 细 胞 与 介 质 白 三 烯 调 节 剂 治 疗 过 敏 性 鼻 炎 膜 结 合 IgE 肥 大 细 胞 已 有 和 新 合 成 介 质 半 胱 氨 酰 白 三 烯 前 列 腺 素 血 小 板 活 化 因 子 速 发 相 反 应 应 原 嗜 酸 性 粒 细 胞 T 细 胞 细 胞 因 子 炎 症 介 质 迟 发 相 反 应 Casale TB et al. Clin Rev Allergy Immunol 21;21: Kay AB. N Engl J Med 21;344:3-37. 应 性 鼻 炎 与 哮 喘 有 相 似 炎 症 过 程 应 性 鼻 炎 哮 喘 单 药 治 疗 哮 喘 合 并 过 敏 性 鼻 炎 纳 入 标 准 为 18 岁 以 上 同 时 存 在 过 敏 性 鼻 炎 慢 性 哮 喘 患 者 (n=225)* (n=23) Day 14 Day 4 Week Week 3 洗 脱 期 第 I 阶 段 导 入 第 II 阶 段 双 盲 治 疗 鼻 粘 膜 嗜 酸 粒 细 胞 浸 润 气 道 粘 膜 * 剂 量 为 每 晚 1 mg 两 组 必 要 时 均 应 用 SABA Eos= 嗜 酸 粒 细 胞 ;neut= 中 性 粒 细 胞 ;MC= 肥 大 细 胞 ;Ly= 淋 巴 细 胞 ;MP= 巨 噬 细 胞 Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol 21;18(Suppl 5):S147-S334. Busse WW et al.ann Allergy Asthma Immunol 26;96:6 68

12 单 药 善 过 敏 性 鼻 炎 总 体 评 分 孟 鲁 斯 特 治 疗 过 敏 性 鼻 炎 6. 评 分 (* 5. LS mean +SE) p= 随 机 双 盲 对 照 试 验 132 例 过 敏 性 鼻 炎 孟 鲁 斯 特 1mg/d 善 日 间 和 夜 间 鼻 症 状 ( 瘙 痒 喷 嚏 流 涕 ) 以 及 生 活 质 量 (Philip G, et al. Clin Exp Allergy 22; 32:12 8) (n=25) (n=218) * 评 分 越 低 表 示 自 研 究 开 始 后 鼻 炎 症 状 善 越 好 Busse WW et al.ann Allergy Asthma Immunol 26;96:6 68 治 疗 过 敏 性 鼻 炎 普 鲁 斯 特 抑 制 豚 鼠 鼻 腔 粘 膜 血 管 渗 漏 哮 喘 合 并 应 性 鼻 炎 白 三 烯 调 节 剂 与 ICS 联 用 优 于 加 倍 剂 量 ICS (Yamasaki ML, et al..inflamm Res 21; 5: 普 鲁 斯 特 抑 制 常 年 过 敏 性 鼻 炎 鼻 粘 膜 嗜 酸 性 粒 细 胞 浸 润 (Ueda T.et al.. Rhinol Laryngol 23; 112:955 61) 孟 鲁 斯 特 对 过 敏 性 儿 童 鼻 细 胞 因 子 调 节 (Ciprandi G, et al. Allerg Immunol (Paris) 23;35: 清 晨 PEF 自 (L/min) P=.17 1 mg + 布 地 奈 德 8 µg (n=33) a 布 地 奈 德 16 µg (n=23) a 周 a 患 者 应 用 鼻 用 激 素 抗 组 胺 药 或 其 他 鼻 炎 治 疗 药 物 Price DB et al. Allergy 26;61: 哮 喘 合 并 过 敏 性 鼻 炎 加 用 白 三 烯 调 节 剂 (Montelukast +ICS) vs (ICS+ LABA) in asthma and concurrent allergic rhinitis (RADAR trial) 多 中 心 / 开 放 性 / 入 选 病 例 :A+AR: 患 者, 采 用 ICS 或 ICS+LABA 治 疗, 哮 喘 症 状 未 达 到 控 制 1mg,qd qd,, 添 加 治 疗 8 周 主 要 研 究 指 标 : 添 加 治 疗 8 周 后 哮 喘 控 制 率 纳 入 319 例 患 者,31, 例 完 成 研 究 加 用 之 前 12 个 月 VS 加 用 12 个 月 *p<.1 ** p <.1 Borderias L et al. Curr Med Res Opin 27; 23:721-3 Curr Med Res Opin.27, 23, Can Respir J 29;16 Suppl A :17A-24A

13 添 加 治 疗 前 后 哮 喘 控 制 评 分 添 加 治 疗 前 后 过 敏 性 鼻 炎 控 制 评 分 P<.1 Can Respir J 29;16 Suppl A :17A-24A Can Respir J 29;16 Suppl A :17A-24A ARIA- 过 敏 性 鼻 炎 及 其 对 哮 喘 影 响 ARIA 指 南 28 ARIA 28 update 白 三 烯 受 体 拮 抗 剂 对 鼻 炎 和 哮 喘 有 效, 对 鼻 炎 所 有 症 状 以 及 眼 部 症 状 有 效 推 荐 用 于 6 岁 以 上 季 节 性 应 性 鼻 炎 患 者 治 疗 对 于 季 节 性 应 性 鼻 炎 治 疗, 白 三 烯 受 体 拮 抗 剂 疗 效 优 于, 与 口 服 H1 抗 组 胺 药 相 同, 但 劣 于 鼻 内 糖 皮 质 激 素 白 三 烯 拮 抗 剂 新 剂 型 应 用 评 价 吸 入 性 孟 鲁 斯 特 联 合 吸 入 性 莫 米 他 松 疗 效 8 周, 多 中 心, 随 机, 双 盲, 对 照 比 较 每 天 1 次 吸 入 孟 鲁 斯 特 1mg 加 吸 入 莫 米 他 松 22μg 和 加 吸 入 莫 米 他 松 22μg 年 龄 岁, 慢 性 哮 喘,FEV1, 介 于 5-8% 预 计 值,β2, 激 动 剂 可 逆 性 试 验 12%

14 吸 入 性 治 疗 慢 性 哮 喘 治 疗 期 间 FEV 1 较 化 入 选 标 准 :15-85 岁 哮 喘 患 者,1 年 以 上 病 史,FEV1 5-8%, 气 道 可 逆 性 (>12%), 筛 选 4 周 内 使 用 过 SABA 主 要 研 究 指 标 : 双 盲 治 疗 2 周 前 后 FEV1 化 ; 次 要 研 究 指 标 : 日 间 / 夜 晚 哮 喘 症 状 评 分 等 Journal of Asthma, 48:495 52, 211 Journal of Asthma, 48:495 52, 211 症 状 评 分 日 间 / 夜 晚 症 状 评 分 日 间 * 夜 晚 + 莫 米 他 松 + 莫 米 他 松 Inhaled montelukast plus inhaled mometasone( 莫 米 他 松 ) was significantly more effective than placebo plus inhaled mometasone in improving FEV 1 symptoms asthma control eosinophil count *P=.5, P=.15 Journal of Asthma, 48:495 52, 211 静 脉 治 疗 哮 喘 急 性 发 作 治 疗 后 FEV 1 化 随 机, 双 盲, 对 照 IV 7mg+ 标 准 治 疗 / + 标 准 治 疗 共 随 机 纳 入 583 急 性 发 作 哮 喘 患 者 Camargo JR et al J Allergy Clin Immunol 21;125:374-8 Camargo JR et al J Allergy Clin Immunol 21;125:374-8

15 临 床 症 状 其 他 治 疗 特 应 性 皮 炎 旁 鼻 窦 炎 应 性 真 菌 性 鼻 窦 炎 偏 头 痛 慢 性 荨 麻 疹 COPD 应 性 结 膜 炎 肥 大 细 胞 增 多 症 支 气 管 炎 特 发 性 肺 纤 维 化 间 质 性 膀 胱 炎 Camargo JR et al J Allergy Clin Immunol 21;125:374-8 不 良 反 应 29 年 4 月,FDA 完 成 对 孟 鲁 斯 特 扎 鲁 司 特 和 齐 留 通 审 查, 警 示 : 发 生 睡 眠 障 碍 ( 主 要 为 失 眠 ) 频 率 较 高 谢 谢 其 他 不 良 反 应 包 括 激 动 攻 击 性 焦 虑 梦 境 异 常 和 幻 觉 抑 郁 失 眠 易 激 惹 静 不 下 来 自 杀 想 法 和 行 为 震 颤

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