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巾吕范姜
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1 ( 医学部 ) 在职人员申请硕士学位论文论文题目 : 哮喘患者痰嗜酸粒细胞与糖皮质激素治疗反应性关系的研究学院 ( 医院所 ): 北京大学第三医院学科专业 : 内科学 ( 呼吸专业 ) 申请人姓名 : 蒋延文导师姓名职称 : 孙永昌主任医师二 00 六年五月

2 目录中文摘要英文摘要文献综述哮喘患者痰嗜酸粒细胞与糖皮质激素治疗反应性关系的研究前言研究对象和方法结果讨论参考文献缩写词表致谢个人简历

3 摘要目的观察哮喘患者不同气道炎症类型 ( 嗜酸粒细胞炎症与非嗜酸粒细胞炎症 ) 对吸入糖皮质激素 ( 激素 ) 治疗的反应性, 并进一步探讨预测激素治疗反应性的指标方法选择哮喘门诊就诊的近 3 月内未接受激素治疗的慢性持续期哮喘患者, 根据诱导痰嗜酸粒细胞百分比 (EOS%) 将患者分为嗜酸粒细胞组 (EOS>3%, 共 23 例 ) 与非嗜酸粒细胞组 (EOS<3%, 共 19 例 ), 进行哮喘症状评分肺功能检查诱导痰检测用夹心酶联免疫吸附法 (ELISA) 测定诱导痰上清液调节激活正常 T 细胞表达和分泌细胞因子 (RANTES) IL-8 浓度 ; 用 CAP 系统通过酶联免疫荧光法测定嗜酸粒细胞阳离子蛋白 (ECP) 浓度吸入激素治疗 1 月和 3 月时随访, 重复临床评估和诱导痰检查结果 1. EOS 组与非 EOS 组比较, 痰 EOS% 和 ECP 水平的基线值有显著差异 (P<0.001); 两组基线 FEV1(P=0.93) FEV1%(P=0.80) FEV1/FVC(P =0.91) 症状评分(P=0.09) 诱导痰 IL-8 水平 (P=0.12) 和 RANTES 水平 (P=0.70) 均无显著差异 2. 吸入激素治疗后,EOS 组痰细胞总数 EOS% RANTES 水平 ECP 水平均显著下降,FEV1 FEV1% FEV1/FVC 症状评分均显著改善非 EOS 组痰细胞总数 RANTES 水平 ECP 水平症状评分均显著下降, 但痰 EOS% FEV1 FEV1% FEV1/FVC 无显著变化两组患者痰中性粒细胞百分比 (NEU%) 和 IL-8 水平均无显著改变 3. 多元线性回归分析显示病情严重程度基线 FEV1 及痰 EOS% 与 FEV1 改善程度相关病情严重程度基线 FEV1 EOS% 的偏回归系数分别为 :- 0.27(P=0.007) -0.02(P=0.03) 0.031(P=0.007), 回归方程 :FEV1 的改善 =-0.27 严重程度 FEV EOS% 基线痰 EOS% 对激素治疗反应的阴性预测值最高 (89.5%) 1

4 结论 1. 吸入激素治疗后 EOS 组患者气道嗜酸粒细胞炎症得到控制, 肺功能症状评分显著改善 ; 而非 EOS 组肺功能无明显改善 2. 哮喘患者病情严重程度基线 FEV1 及痰 EOS% 与 FEV1 的改善程度显著相关, 可用于预测激素治疗的反应性 3. 痰嗜酸粒细胞不高的哮喘患者对激素治疗反应性差, 是激素治疗反应性差的最佳预测指标关键词支气管哮喘 ; 诱导痰 ; 嗜酸粒细胞 ; 糖皮质激素 2

5 The relationship between sputum eosinophils and responses to treatment of inhaled corticosteroids Abstract Objective: The prognostic role of low sputum eosinophils in steroid-naïve, symptomatic asthmatic patients is controversial. Our study aims to verify whether low sputum eosinophils predict poor response to treatment with inhaled corticosteroids. Methods: Forty-two symptomatic asthmatic patients, who had not received corticosteroids in the 3 months preceding the study, were examined before and 1 month and 3 months after treatment with inhaled corticosteroids. At each visit, all patients underwent spirometry, symptom scores and sputum induction. The patients were divided into 2 groups according to sputum eosinophil (EOS) percentages, an eosinophilic group (EOS>3%) and a non-eosinophilic group (EOS<3). The response to steroid therapy (as measured by symptom scores and FEV1%pred) and the changes of sputum measurements were compared between the 2 groups. Results: Nineteen patients had low sputum eosinophils despite being symptomatic. Patients with high (>3%) sputum eosinophils at baseline showed significant improvement in symptoms and pulmonary function after treatment, whereas patients with low (<3%) sputum eosinophils showed no significant improvement in functional outcomes. Among the baseline indexes examined, sputum eosinophils had the highest negative predictive value but low positive predictive value for the response to treatment. Multiple stepwise regression showed that only baseline FEV 1, severity degree and sputum eosinophil percentages significantly correlated with changes in FEV 1 after treatment. Conclusions: We suggest that, among the indexes examined, low sputum eosinophils are the best predictor for poor corticosteroid effects in asthma. Key Words: Asthma; Corticosteroids ; Eosinophils; Induced sputum 3

6 支气管哮喘患者不同类型气道炎症的临床特点支气管哮喘 ( 简称哮喘 ) 患病率日益升高, 其原因尚不明了 [1] 既往普遍认为哮喘是暴露于过敏原后由 IgE 介导的 CD4 阳性的 Th2 细胞参与的特应性疾病, 继之产生 IL-5 介导的嗜酸粒细胞气道炎症, 从而导致气道的高反应性及可逆的气流阻塞支气管哮喘往往伴有气道嗜酸粒细胞水平的升高 [2] 嗜酸粒细胞一直是哮喘病理生理改变的关键细胞, 嗜酸粒细胞浸润引起的气道炎症是支气管哮喘发病的中心环节, 故哮喘的气道炎症常被人们认为是嗜酸粒细胞炎症的代名词通过治疗将痰嗜酸粒细胞降至正常范围, 与以临床症状控制和肺功能正常的治疗方案相比, 能更好地改善病情控制, 哮喘急性发作次数显著降低 Green 等报道 74 例中到重度哮喘患者随机分为两组, 一组为根据哮喘指南进行治疗, 另一组为根据诱导痰 EOS 计数的变化进行治疗, 随访 12 个月发现后者较前者哮喘急性加重次数和急诊就诊数均显著降低 [3] 上述研究表明, 气道炎症指标可用于监测和调整治疗, 并确定控制哮喘发作所需要的最低激素用量气道炎症指标的监测及其对病情的预示对治疗的影响越来越受到关注 Deykin 等人研究发现, 停用吸入糖皮质激素 (ICS) 改用安慰剂治疗 2 周后, 诱导痰嗜酸粒细胞数及其变化值均可预示哮喘病情演变情况根据试验性停用激素 2 周后诱导痰嗜酸粒细胞的变化来指导治疗, 可以使 48% 的轻中度患者停用 ICS 后至少 14 周内哮喘病情无恶化故根据诱导痰嗜酸粒细胞计数值可以预测停用激素后哮喘的控制情况 [4] 有研究发现哮喘患者诱导痰嗜酸粒细胞升高者对激素治疗的反应性好, 说明诱导痰嗜酸粒细胞还可以预测激素治疗的反应性 [5] 随着人们应用诱导痰等非侵入性技术对气道炎症的研究进展, 发现嗜酸粒细胞炎症虽然是支气管哮喘的一个特征性表现, 但却非唯一的表现哮喘的症状和病理生理异常也可以不伴有嗜酸粒细胞炎症研究发现除嗜酸粒细胞外, 还有很多细胞在气道炎症中发挥作用 [6] 近年来很多研究表明, 中性粒细胞浸润引起的气道炎症在哮喘的发生发展中也起着重要作用 Gibson 等对 56 例非吸烟慢性持续性哮喘患者进行痰细胞学分类, 结果发现一半以上 (59%) 患者诱导痰中无嗜酸粒细胞, 而表现为中性粒细胞百分比增加 ( 平均值达 64%), 而只有 41% 患者诱导痰中嗜酸粒细胞百分比增多 ( 平均值 8%) 两组患者的既往吸烟量所用糖皮质激素 4

7 的种类剂量和疗程均无差异 [7] Basyigit 等研究了 ICS 对哮喘患者嗜酸粒细胞炎症与非嗜酸粒细胞炎症的影响, 发现在非嗜酸粒细胞 (non-eos) 组痰中性粒细胞 IL-8 TNF-α 较嗜酸粒细胞 (eos) 组明显升高, 激素治疗后两组痰细胞总数血浆及痰中 IL-8 TNF-α LTB4 等炎症指标均明显下降, 而中性粒细胞计数无改变 [8] 因此, 有学者提出支气管哮喘像其他许多炎症性疾病一样, 是一个异质性炎症疾病, 应按照其效应细胞的不同将哮喘分为嗜酸粒细胞哮喘和非嗜酸粒细胞哮喘两种类型 [7] 1. 非嗜酸粒细胞哮喘的发生率过去对气道炎症的研究主要是通过有选择的人群, 如重度哮喘特应性哮喘及有气道高反应性的哮喘患者等只有一部分是随机的样本, 因此这些研究只给出了在有选择的人群中非嗜酸粒细胞哮喘所占比例的粗略估计 Douwes 等将 1995 起 MEDLINE 收录的研究中哮喘气管镜活检灌洗液诱导痰等标本中的嗜酸粒细胞数据进行分析, 其界定值 EOS 百分比为 2-4%, 发现嗜酸粒细胞哮喘所占比例为 51%, 非嗜酸粒细胞哮喘为 49% [9] Marguet 等剔除了有哮鸣音但可能并非哮喘的婴幼儿后其比例并未明显改变, 嗜酸粒细胞哮喘占 52% [10] 原先认为哮喘多为嗜酸粒细胞性气道炎症, 可能是因为选择的病例多为特应性哮喘重度哮喘急性发作期有认为非嗜酸粒细胞哮喘占 49% 的估计是保守的但另一方面也有人认为, 嗜酸粒细胞哮喘仅占 51% 显然是被低估了, 可能一部分嗜酸粒细胞哮喘患者, 在参与研究时已应用激素治疗, 或处于非急性发作期, 无临床症状, 故痰嗜酸粒细胞没有升高但 Fahy 等发现在急性加重的重度哮喘, 嗜酸粒细胞哮喘占 50% 11] ;Tarodo 等发现未经治疗的轻度哮喘中嗜酸粒细胞哮喘占 22% [12], Wilson 等发现未吸入激素的哮喘者中嗜酸粒细胞哮喘占 29% [13], 即在未接受治疗及有症状的哮喘中, 痰嗜酸粒细胞仍不算高儿童哮喘患者中嗜酸粒细胞哮喘的比例为 46%, 较成人无区别因此非嗜酸粒细胞哮喘在儿童和成人中均很普遍 2. 非嗜酸粒细胞哮喘与病情严重程度的关系有文献报道嗜酸粒细胞哮喘肺功能较差气道高反应性明显, 故病情较非嗜酸粒细胞哮喘患者为重 [14] 还有学者认为非嗜酸粒细胞性炎症是重度哮喘的典 [15, 型特征 16] 但 Turner 等对 34 例两周内急性加重的轻度哮喘者进行分析发现, 非嗜酸粒细胞哮喘占 47% [17],Gibson 等研究发现 11 例轻度持续哮喘中非嗜酸粒细胞 5

8 哮喘占 73% [18], 说明非嗜酸粒细胞哮喘在轻度哮喘中也很常见但由于样本量较小, 结论尚需大样本研究证实 3. 非嗜酸粒细胞哮喘可能的机制从文献报道可以看出, 非嗜酸粒细胞哮喘患者, 痰中性粒细胞 (PMN) 多有升高, 见于 :(1) 突发致命性哮喘严重持续性哮喘患者, 诱导痰中的 PMN 数量较正常对照组和轻型哮喘患者显著提高 ;(2) 许多女性, 非特应性成人哮喘存在痰液 PMN 增多而 EOS 计数正常, 该部分患者对吸入糖皮质激素 (GC) 的治疗反应较差 ;(3) 哮喘儿童及反复发作性喘息的婴幼儿存在以 PMN 浸润为主的气道炎症 ; (4) 通过对机械通气的哮喘患者气道分泌物的研究显示, 中性粒细胞数量与发病到上机的时间成正比, 但绝大部分患者支气管分泌物和灌洗液细菌培养阴性, 说明细菌感染与这些重症患者的中性粒细胞性炎症可能无因果关系抗感染治疗也不能使其肺功能得到改善但病毒感染时痰中性粒细胞往往增多 ;(5) 一些非过敏性的暴露诸如细菌内毒素, 尤其是空气污染臭氧等诱导产生中性粒细胞气道炎症气流阻塞及哮喘临床症状在室内灰尘中的内毒素与儿童和成人哮喘的急性加重有关大气污染易导致哮喘急性加重同样, 柴油废气加重哮喘症状, 促进中性粒细胞从骨髓中迁移和中性粒细胞气道炎症多数研究发现, 非嗜酸粒细胞哮喘者中性粒细胞升高往往伴有 IL-8 水平的升高, 且 IL-8 与中性粒细胞数量成正比, 可能的机制是 IL-8 通过直接趋化激活中性粒胞, 并使细胞间游离钙离子浓度增高, 增加细胞间黏附, 使局部中性粒细胞浸润增加这提示非过敏因素诱 [7, 10, 15, 19, 20, 发的中性粒细胞气道炎症, 是非嗜酸粒细胞哮喘重要发病机制 27] 病毒感染内毒素空气污染接触臭氧等通过先天免疫机制活化上皮细胞和巨噬细胞表面的 Toll-like 受体 (TLR) 识别各种化学刺激物, 触发 NF-κB 的活化 IL-8 [29, 30, 的生成等以中性粒细胞为特征的炎症反应 31] 也有学者认为 IL-8 也是一种嗜酸粒细胞趋化因子, 因此也可能参与到嗜酸粒细胞炎症的机制中来 4. 非嗜酸粒细胞性哮喘与肺功能 Turner 等对痰细胞学分类与第一秒用力肺活量 (FEV1) 的关系进行了研究, 发现 34 例轻度控制不满意的哮喘患者中 16 例痰中无嗜酸粒细胞, 另 18 例患者痰嗜酸粒细胞百分比增多, 与前者比较, 后者 FEV1 占预计值百分比低 (70% vs 88 %), 即痰嗜酸粒细胞增多的患者气道阻塞程度较重 [17] 扩大患者范围, 按病情轻重程 6

9 度分别比较各组患者痰细胞学分类与 FEV1 的关系, 也发现 FEV1 与嗜酸粒细胞百分比相关, 而中性粒细胞百分比与呼气峰流速 (PEFR) 相关, 但与 FEV1 无关 [21] Woodruff 等对 205 例非吸烟稳定期哮喘患者的诱导痰细胞分类与 FEV1 的相关性进行多因素分析, 结果发现在对年龄性别种族吸入糖皮质激素等各项因素校正后, 诱导痰嗜酸粒细胞百分比和中性粒细胞百分比均独立地与 FEV1 的下降有关, 说明嗜酸粒细胞和中性粒细胞性炎症都各自与哮喘的气道阻塞相关 [21] 最近 Chalmers 等则发现轻度哮喘患者诱导痰中性粒细胞百分比与 FEV1 占预计值百分比呈负相关, 认为中性粒细胞产物可能是哮喘患者气道阻塞形成的病理基础之一中性粒细胞释放的各种活性物质可以导致黏液分泌增多上皮结构破坏及气道重构, 这些因素都可能参与气道阻塞的形成 [22] 5. 非嗜酸粒细胞哮喘与气道高反应性有报道痰嗜酸粒细胞数量与哮喘的严重程度和 BHR 呈正相关, 嗜酸粒细胞计数越高则症状越重气流受限越严重气道高反应性越明显 [2] 也有相反报道, 不少病情未得到控制的哮喘患者, 气道反应性高而无嗜酸粒细胞性炎症 Gibson 等研究发现, 有些慢性咳嗽伴有痰嗜酸粒细胞增多的患者, 并无气流受限及气道高反应性, 故认为嗜酸粒细胞与气道疾病的临床特点并无直接关联 [26] 而有文献报道 IL-8 介导的中性粒细胞的募集活化是气道反应性增高的重要的因素 [28] 也有报道嗜酸粒细胞性炎症与气道反应性 (PC20) 的相关性大于中性粒细胞性炎症与之的相关性因此, 气道高反应性可能与多种炎症细胞浸润均有不同程度的关系, 提示对于气道炎症的治疗, 须考虑到多种炎症细胞, 这对探讨新的哮喘治疗措施可能有指导意义 6. 非嗜酸粒细胞哮喘对激素治疗的反应性嗜酸粒细胞哮喘与非嗜酸粒细胞哮喘对激素治疗的反应一直存在争议 Godon 等发现嗜酸粒细胞哮喘与非嗜酸粒细胞哮喘者 ICS 治疗后呼吸道症状生活质量肺功能和气道反应性均显著改善 [21] 但 Pavord 等研究结果显示, 低嗜酸粒细胞哮喘对 ICS 治疗的反应较差 [22] Green 等报道部分轻至中度哮喘者诱导痰中性粒细胞高于正常人群 (63.5%), 而嗜酸粒细胞数正常 (<1.9%), 低嗜酸粒细胞哮喘组吸入激素治疗后其症状评分 FEV1 PD20 等指标的改善均低于另一组此组患者年龄偏大女性居多多为非特应性, 其他临床特点均一致 [2] Bacci 7

10 等对 67 例有症状的轻中度哮喘进行分析, 其中 17 例 ( 占 26%) 痰 EOS<3%, 两组在性别年龄吸烟特应性及疾病严重程度上均无差别, 基础的 FEV1 晨起 PEF PD20 及症状评分均无差别 ; 治疗后高 EOS 组 FEV1 PD20 PEF 均较低 EOS 组显著改善, 因此得出结论, 气道嗜酸粒细胞数低则预示着对激素治疗的反应差 [5] 有文献报道吸烟影响激素治疗效果 [25], 但在 Bacci 的研究中发现, 在低嗜酸粒细胞哮喘组吸烟者较少, 故说明了痰中缺乏嗜酸粒细胞并非由于吸烟造成的, 吸烟和非吸烟者对激素治疗的反应性无差别深入了解气道炎症的不同类型有助于疾病的评估和治疗对于嗜酸粒细胞增多的患者应排除过敏原和职业原因 ICS 依从性差激素用量不足等因素, 改善患者依从性增加激素用量必要时加用白三烯受体拮抗剂对于中性粒细胞增多者应考虑感染所致哮喘急性加重激素抵抗合并有气流阻塞等可能, 可考虑加强抗炎治疗加用长效 β2 受体激动剂减少吸入激素剂量目前的证据表明, 大多数非嗜酸粒细胞性哮喘是由中性粒细胞介导的, 而过敏性哮喘是由嗜酸粒细胞介导的我们目前的治疗和预防措施几乎都是针对过敏性 ( 嗜酸粒细胞介导 ) 哮喘, 以避免接触过敏原为主如果哮喘真的存在两种或更多的亚型, 如果非嗜酸粒细胞性哮喘 ( 中性粒细胞介导 ) 真的比较常见, 那么这对哮喘的治疗和预防将具有重要意义参考文献 : [1] Pearce N, Douwes J, Beasley R,et al. The risk and risk of asthma: a new paradigm for the new millenium. J Epidemiol Biostat 2000; 5:5-16. [2] Pizzichini E, Pizzichini MMM, Efthimiadis A, et al. Indices of airway inflammation in induced sputum reproducibility and validity of cell and fluid phase measurement. Respir Crit Care Med 1996; 154: [3] Green RH, Brightling CE, Mckenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002 ; 360: [4] Deykin A, Lazarus SC, Fahy JV, et al. Sputum eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2005; 115(4): [5] Elena Bacci, Silvana Cianchetti, Marialaura Bartoli, et al. Low sputum eosinophils 8

11 predict the lack of response to beclomethasone in symptomatic asthmatic patients. Chest 2006 Mar; 129(3): [6] Global initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. NHLB1/WHO Workshop Report. Washington DC: NIH, [7] Peter G, Gibson, Jodie L, et al. Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interleukin-8. Chest 2001; 119: [8] Basyigit I, Yildiz F, Ozkara SK, et al. Inhaled corticosteroid effects both eosinophilic and non-eosinophilic inflammation in asthmatic patients. Mediators Inflamm 2004; 13(4): [9] Douwes J, Gibson P, Pekkanen J, et al. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms. Thorax 2002; 57: [10] Marguet C, Jouen-Boedes F, Dean TP, et al. Bronchoalveolar cell profiles in children with asthma, infantile wheeze, chronic cough, or cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: [11] Fahy JV, Kim KW, Liu J, et al. Prominent neutrophilic inflammation in sputum from subjects with asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: [12] Tarodo de la Fuente P, Romagnoli M, et al. Eosinophilic inflammation assessed by induced sputum in corticosteroid-dependent asthma. Respir Med 1999; 93: [13] Wilson NM, Bridge P, Spanevello A, et al. Induced sputum in children: feasibility, repeatability and relation of findings to asthma severity. Thorax 2000; 55: [14] Anees, W, Huggins V, Pavord ID, et al. Occupational asthma due to low molecular weight agents: eosinophilic and non-eosinophilic variants. Thorax 2002; 57: [15] Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physilogic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: [16] Ordonez CL, Shaughnessy TE, Matthay MA, et al. Increased neutrophil numbers and IL-8 levels in airway secretions in acute severe asthma. Am J Respir Crit Care 9

12 Med 2000; 161: [17] Turner MO, Hussack P, Sears MR, Exacerbation of asthma without sputum eosinophilia. Thorax 1995; 10: [18] Gibson PG, Simpson JL, Chalmers AC, et al. Airway eosinophilia is associated with wheeze but is uncommon in children with persistent cough and frequent chest colds. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: [19] Amin K, Janson C, et al. inflammation and structural changes in the airways of patients with atopic and nonatopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: [20] Wenzel SE, Stanley JS, Leung DYM, et al. Bronchoscopic evaluation of severe asthma: persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: [21] Woodruff PG, Khashayar R, Lazarus SC, et al. Relationship between airway inflammation, hyperresponsiveness, and obstruction in asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108(5): [22] Chalmers GW, Macleod KJ, Thomson L, et al. Smoking and airway inflammation in patients with mild asthma. Chest 2001; 120(6): [23] Godon P, Boulet LP, Malo JL, et al. Assessment and evaluation of symptomatic steroid-naive asthmatics without sputum eosinophilia and their response to inhaled corticosteroids. Eur Respir J 2002; 20: [24] Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, et al. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. Lancet 1999; 353: [25] Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, et al. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: [26] Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, et al. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989; 1:

13 [27] Ordonez CL, Shaughnessy TE, Matthay MA, et al. Increased neutrophil numbers and IL-8 levels in airway secretions in acute severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: [28] Anticevich SZ, Hughes JM, Black JL, et al. Induction of hyperresponsiveness in human airway tissue by neutrophils: mechanism of action. Clin Exp Allergy 1996; 26: [29] Reed CE, Milton DK, Endotoxin-stimulated innate immunity: a contributing factor for asthma. Allergy Clin Immumol 2001; 108: [30] Kurt-Jone EA, Popova L, Kwinn L, et al. Pattern recognition receptors TLR4 and CD14 mediate response to respiratory syncytial virus. Nature Immumol 2000; 1: [31] Kleeberger SR, Reddy SP, Zhang LY, et al. Toll-like receptor 4 mediates ozone-induced murine lung hyperpermeability via inducible nitric oxide synthase. Am J Physiol lung Cell Mol Physiol 2001; 280:L

14 哮喘患者痰嗜酸粒细胞与糖皮质激素治疗反应性关系的研究前言支气管哮喘 ( 简称哮喘 ) 是由多种细胞 ( 如嗜酸粒细胞肥大细胞 T 淋巴细胞中性粒细胞气道上皮细胞等 ) 和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患 [1] 嗜酸粒细胞(EOS) 在气道炎症的发生持续进展加重以致气道反应 [2, 性增高气流阻塞中起了重要的作用 3] 哮喘发作往往伴有气道 EOS 增多 [3] 嗜酸粒细胞气道炎症作为哮喘的基本特征早已为人们所接受 [4] 然而近年来的 [5, 不少研究发现, 部分有明显临床症状的哮喘患者, 痰 EOS 数目并不增高 6] 有学者提出这可能是由于患者曾接受过口服或吸入糖皮质激素治疗, 而有些病例可能为非急性发作期无临床症状, 或为轻度哮喘患者但 Fahy 等发现在急性加重的重度哮喘患者, 非嗜酸粒细胞哮喘 ( 痰 EOS<2%) 占 50% [7], 而 Tarodo de la Fuente 等发现未经治疗的轻度哮喘患者中痰嗜酸粒细胞升高者 (EOS>2%) 仅占 22% [8] Wilson 等也发现未接受过吸入激素治疗的哮喘患者中, 痰嗜酸粒细胞升高 (EOS>2%) 者仅占 29% [9] 上述研究说明, 即使在未接受治疗及有临床症状的哮喘患者, 痰 EOS 依然很低 Gibson 等对 56 例非吸烟慢性持续性哮喘患者进行痰细胞学分类, 结果发现只有 41% 患者诱导痰 EOS% 增多 ( 平均值 8%), 而一半以上 (59%) 的患者诱导痰 EOS%<2.5%, 而表现为中性粒细胞百分比 (NEU%) 增加 ( 平均值 64%) EOS 增多和不增多的两组患者, 在既往吸烟量所用糖皮质激素的种类剂量和疗程均无差异因此, 作者提出哮喘象其他许多炎症性疾病一样, 是一种异质性疾病, 应按照其效应细胞的不同将哮喘分为嗜酸粒细胞哮喘和非嗜酸粒细胞哮喘 [10] 虽然在未经治疗的患者中痰 EOS 增多可能与疾病的严重程度有关 [11], 但对于有明显症状的未经治疗的患者, 痰 EOS 不高的临床意义尚不清楚糖皮质激素是最有效的抗变态反应性炎症的药物, 吸入型激素是长期治疗持续性哮喘的首选药物对于各种程度的持续性哮喘, 无论是轻度还是重度, 均应选择吸入激素治疗 [12] 激素可以改善症状肺功能气道高反应性, 降低 [13] 急性发作的频率, 降低气道炎症标志物水平激素的上述作用都是剂量依 [14] 赖性或时间依赖性的吸入激素至少部分是通过抑制气道嗜酸粒细胞炎症 12

15 而发挥作用的 [12] 有些学者认为痰 EOS 的高低可以预测对吸入激素治疗的反 [14] 应性, 而另有些学者则发现, 痰 EOS 升高患者与 EOS 不高患者对吸入激素 [15] 治疗的反应并无差别, 认为 EOS 并非主要的预测指标 [16] 综上所述, 目前对于哮喘患者气道 EOS 水平低的临床意义以及非嗜酸粒细胞哮喘对激素治疗的反应, 尚存有争议因此, 本研究观察了哮喘患者痰 EOS % 与激素治疗后临床症状肺功能气道炎症指标变化的关系, 探讨激素治疗对气道炎症细胞介质及细胞因子的影响, 以及不同炎症类型的哮喘对激素治疗的反应性, 并对影响激素治疗效果的因素进行了分析 13

16 研究对象和方法一研究对象我院哮喘门诊就诊的慢性持续期哮喘患者 42 例诊断和严重度分级按照中华医学会呼吸病学分会制定的支气管哮喘防治指南 [1] 根据激素治疗前诱导痰细胞计数中 EOS%, 将其分为两组 : 嗜酸粒细胞组 : 痰 EOS>3%,23 例 ; 非嗜酸粒细胞组 : 痰 EOS<3%,19 例排除标准 : 近 3 月内曾接受吸入或口服糖皮质激素治疗者二研究流程 1. 基线评估 : 包括病史查体 X 线检查肺功能检查症状评分诱导痰炎症细胞计数及痰上清液 IL-8 RANTES ECP 水平的测定 2. 吸入激素治疗及随访按中华医学会呼吸病学分会制定的支气管哮喘防治指南根据病情严重度给予吸入皮质激素 ( 普米克气雾剂 ) 治疗, 每日剂量轻度 400μg, 中度 800μg, 重度 1200μg, 治疗并随访 3 个月在 1 个月时复查肺功能哮喘症状评分诱导痰炎症细胞计数, 并检测痰上清液 IL-8 RANTES 和 ECP 水平随访 3 个月时复查肺功能哮喘症状评分诱导痰炎症细胞计数, 并检测痰上清液 IL-8 和 ECP 水平三实验方法 ( 一 ) 试剂人 RANTES ELISA 试剂盒人 IL-8 ELISA 试剂盒 ECP 免疫荧光试剂盒二硫苏糖醇 (DTT) 万托林气雾剂美国 R&D 公司生产深圳晶美公司分装瑞典 PHARMACIA 公司生产美国 Sigma 公司生产葛兰素制药厂生产 ( 二 ) 实验仪器肺功能仪 YC-Y800- 亚都医用雾化治疗仪奥林巴斯光学显微镜 BIO-RAD Model 550 酶标仪美国麦迪森公司 6200 肺功能仪北京亚都科技服务有限公司生产日本尼康公司日本 BioRAD 公司 14

600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa

600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 599 喘可治注射液联合细辛脑注射液治疗小儿毛细支气管炎的临床研究唐辉英, 佘定平, 马颐娇深圳市儿童医院呼吸科, 广东深圳 518026 摘要 : 目的探讨喘可治注射液联合

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