国际口腔医学杂志第 42 卷 2 期 2015 年 3 月 217 细胞组成的物理屏障外, 由一系列不同的抗菌肽组成的化学屏障在抵抗菌斑微生物方面也起着重要的作用抗菌肽作为内源性的抗生素是具有两亲性结构的阳离子肽, 具有广谱的抗菌活性, 有 [11] 助于控制龈沟中

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霆霭祁
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1 216 国际口腔医学杂志第 42 卷 2 期 2015 年 3 月牙周致病菌免疫逃逸机制的研究进展马珊珊周延民张薷文马遥方滕姣子孙千月李雯吉林大学口腔医院种植中心长春 [ 摘要 ] 牙周致病菌可引起牙周组织慢性炎症, 由其引发的宿主过度的免疫炎症反应会进一步加重牙周组织的损伤本文就龈沟的天然免疫防御机制, 微生物对龈沟防御机制的敏感性, 中性粒细胞和牙龈上皮细胞对牙周致病菌的免疫反应进行系统阐述, 旨在表明真正的牙周致病菌因不能很好地激发或者抑制宿主的免疫反应, 从而逃避宿主的免疫防御, 导致牙周炎的发生, 为牙周病的治疗和早期预防提供参考依据 [ 关键词 ] 牙周炎 ; 牙周致病菌 ; 免疫逃避 ; 中性粒细胞 ; 牙龈上皮细胞 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [doi] /gjkq Research progress on the escape of periodontal pathogens to immune response mechanisms Ma Shanshan, Zhou Yanmin, Zhang Ruwen, Ma Yao, Fang Tengjiaozi, Sun Qianyue, Li Wen. (Dept. of Implant Center, Hospital of Stomatology, Jilin University, Changchun , China) [Abstract] Periodontal pathogens can cause chronic inflammation in periodontal tissues resulting from hyperinflammatory responses of the host, which could further aggravate periodontal tissue damage. In this review, the immune defense mechanism of the gingival sulcus, the susceptibility of these microbes to host defense mechanisms, and the immune response of neutrophils and gingival epithelial cells against periodontal pathogens are described. This review demonstrates that real periodontal pathogens cannot stimulateor suppress the host immune response and thus evade host defense mechanisms, thereby causing periodontitis. This review provides a reference for early prevention and treatment of periodontal disease. [Key words] periodontitis; periodontal pathogen; immune evasion; neutrophil; gingival epithelial cell 牙周炎是菌斑细菌引起的慢性炎症性疾病, [1] 是微生物宿主和环境因素间相互作用的结果研究显示, 牙周炎已不仅仅是一种口腔疾病, 还 [2] 与全身某些系统性疾病密切相关叶欣等在研究牙周炎与冠心病间关系时发现, 牙周细菌及其代谢产物通过改变机体的炎症反应和免疫状态, 使血管内皮细胞功能紊乱和脂质代谢紊乱, 进而向 [3-4] 心血管疾病发生发展有学者认为 : 牙周致病菌产生的某些免疫抑制物质, 使宿主局部或全身免疫失调 ; 牙周炎是宿主的免疫系统对菌斑微生物持续炎症反应的结果, 牙周致病菌逃避中性粒细胞和吞噬细胞等识别作用, 进而逃避宿主的免疫反应当菌斑生物膜生成时, 这些牙周致病菌表现出更强的毒力并作为机会致病菌引起口腔疾 [5] 病当机体免疫系统对自身细胞或组织抗原发生免疫应答, 不能或不易清除自身细胞或细胞间成分时, 就会产生持续不断的免疫攻击, 最终导致 [6] [7-8] 牙周病有研究还显示, 口腔致病菌不能很好地激发或抑制宿主的免疫反应, 进而发生免疫逃避并导致牙周炎口腔上皮细胞是防御菌斑微生物的第一道屏障之一, 这层屏障由物理屏障 [9] 化学屏障和免疫屏障组成 1 龈沟内的天然免疫反应 [ 收稿日期 ] ; [ 修回日期 ] [ 基金项目 ] 国家自然科学基金 ( ) [ 作者简介 ] 马珊珊, 硕士, @qq.com [ 通信作者 ] 周延民, 教授, 博士, zhouym62@126.com 1.1 龈沟内的化学屏障在人类健康的龈沟中大约有 700 多种微生物, 这些微生物的数量随着牙周组织从健康到病理状态的变化在 10 3 ~10 8 [10] 区间变化龈沟内除由上皮

2 国际口腔医学杂志第 42 卷 2 期 2015 年 3 月细胞组成的物理屏障外, 由一系列不同的抗菌肽组成的化学屏障在抵抗菌斑微生物方面也起着重要的作用抗菌肽作为内源性的抗生素是具有两亲性结构的阳离子肽, 具有广谱的抗菌活性, 有 [11] 助于控制龈沟中的细菌抗菌肽通过与微生物阴离子结构间的联系聚集在微生物膜的孔隙上发 [12] 挥杀菌作用抗菌肽主要分为由 α- 防御素和 β- 防御素在人类口腔中, 前者来源于中性粒细胞, 后者来源于口腔上皮细胞 LL-37 是如今发现的唯一存在于人体内的抗菌肽, 由上皮细胞和中性粒 [13] [14] 细胞产生 Defraia 等通过观察先天性中性粒细胞减少综合征并患有严重的局限型侵袭性牙周炎的患者发现, 他们的唾液和中性粒细胞中缺乏 LL-37 LL-37 不仅是一种杀菌物质, 而且当病原 [15] 体入侵时还可以提高宿主免疫机制的警惕性 1.2 菌斑微生物对免疫防御的敏感性和免疫逃避 [16] Socransky 等根据龈下菌群的聚集特性及与牙周炎的关系, 将其分为红橙黄绿紫和 [17] 蓝 6 种微生物复合体 Carinci 等从 66 个牙周炎患者的 146 个牙周袋和 80 个对照试验中发现, 牙龈卟啉单胞菌和齿垢密螺旋体等牙周袋红色混合菌群 [18] 的数量明显较多者, 牙周炎发病率较高有人对中重度慢性牙周炎患者龈下菌斑进行了微生物检出量的半定量分析, 结果牙龈卟啉单胞菌和福赛斯坦纳菌的检出量明显高于齿垢密螺旋体等菌, 提示牙龈卟啉单胞菌和福赛斯坦纳菌在中国人中重度牙周炎的发生发展中起着重要作用逃避宿主的免疫系统是牙周细菌导致牙周炎的主要机制病原体之所以能够逃避宿主免疫, 主要缘于细菌在入侵宿主细胞后, 其基因发生一系列变化以适应其生存环境的变化, 或通过模仿宿主某 [19-20] 些分子的结构, 从而避免被免疫系统识别为探索牙周炎发病机制中免疫逃避的潜在作 [21] 用, 有研究者从链球菌放线菌和韦荣球菌细菌属中选出 4 种非牙周致病菌与具核梭杆菌侵蚀艾肯菌变黑普雷沃菌中间普雷沃菌微小消化链球菌牙龈卟啉单胞菌福赛斯坦纳菌齿垢密螺旋体和伴放线嗜血杆菌等牙周致病菌相比较发现, 牙周致病菌组较非牙周致病组更能耐受吞噬作用, 但二者对抗菌肽 LL-37 和 β- 防御素 3 的 [7] 敏感性没有差别 Ji 等发现 : 不同种类的细菌对吞噬作用或抗菌肽的敏感性差异明显, 其中红色菌群复合体对吞噬作用和 LL-37 具有更强的耐受能力,2/3 的伴放线嗜血杆菌抵抗中性粒细胞的吞噬作用和抗菌肽的抗菌作用, 因此, 免疫逃避是牙周致病菌 ( 红色菌群复合体和伴放线嗜血杆菌属 ) 的一个重要特点 ; 适当控制龈沟中橙色混合菌群, 特别是对吞噬作用和抗菌肽都高度敏感的具核梭杆菌和中间普雷沃菌的数量, 对于防止牙周致病菌的定植, 维持牙周健康意义重大 2 中性粒细胞对牙周细菌的免疫应答中性粒细胞是广泛分布在牙龈上皮和龈沟内 [22] 的主要防御细胞, 在上皮细胞产生的白细胞介素 (interleukin,il)-8 和细胞黏附分子 1 的趋化下, 从结缔组织的毛细血管进入龈沟内吞噬菌斑 [23] 中的细菌, 分泌溶酶体将其杀死中性粒细胞 [24] 构成了上皮细胞与病原体之间的重要屏障, 在细菌的早期刺激下, 中性粒细胞产生的 LL-37 防御素和阳离子蛋白等分子通过透化作用破坏细菌 [25] 的细胞膜并杀死细菌, 保护宿主免受细菌的损害 ; 但中性粒细胞也是一把双刃剑, 同时参与牙周组织的破坏 [26] 有人认为, 中性粒细胞破坏牙周组织缘于 [27] 长期控制牙周致病菌的慢性刺激 Madianos 等发现, 牙龈卟啉单胞菌抑制中性粒细胞透过牙龈上皮向龈沟内迁移, 被激活的中性粒细胞集聚在牙周组织的结缔组织间诱导组织损伤也有证 [28-29] 据显示, 当中性粒细胞数目异常时, 牙周组织会出现异常, 如中性粒细胞减少者, 常伴发重度牙周炎在正常的情况下, 吞噬细胞通过感受程序性细胞死亡释放的抗炎细胞因子和调控分子 [30] 信号, 吞噬程序性死亡细胞 ; 但牙龈卟啉单胞菌可以通过诱导一些细胞因子的增加而延迟中性 [31] 粒细胞的程序性死亡程序性细胞死亡减少可能会产生如下影响 : 其一, 产生中性粒细胞池, 这些中性粒细胞一旦受到刺激便会释放组织破坏分子 ; 其二, 程序性细胞死亡减少会导致控制炎 [32] 症的吞噬细胞减少 ; 因此, 中性粒细胞不仅可以吞噬致病菌, 还可在致病菌的诱导下释放组织 [33] 破坏分子, 导致牙周组织的破害 3 牙龈上皮细胞对牙周细菌的先天性免疫应答 3.1 不同致病菌对抗菌肽和 IL-8 的影响牙龈上皮细胞不但可以通过物理屏障抵抗各致病菌, 还可分泌抗菌肽和 IL-8 参与先天免疫反

3 218 国际口腔医学杂志第 42 卷 2 期 2015 年 3 月应, 口腔中不同的细菌诱导牙龈上皮细胞产生 IL-8 和抗菌肽的能力也各不相同早期植入的非牙周致病菌可使抗菌肽的表达上调, 但不影响 IL-8 的表达 ; 而在牙周致病菌中, 橘色混合菌群可有效地引发抗菌肽和 IL-8 表达, 可轻易的被宿主的免疫系统所识别并清除红色混合菌群不仅抑制 β- 防御素和 IL-8 的表达, 还可避免抗菌肽的杀害作用, 因此能够良好的存活下来这都体现了红色菌群逃避宿主免疫反应的特点, 并扰乱了机体的化学屏障和免疫系统 3.2 Toll 样受体 Toll 样受体 (Toll-like receptor,tlr) 是介导 β- 防御素的重要的模式识别受体 (pattern recognition receptor,prr), 是一种存在于人及哺乳动体内的跨膜蛋白, 其通过识别相关病原分子模式 [34] 参与机体适应性和先天免疫应答在受体水平上,β- 防御素 2 在 PRR 和促炎细胞因子受体介导下 [35] 得以表达在 PRR 识别下,β- 防御素表达是牙龈上皮细胞对口腔内细菌的一种先天免疫反应 Ji [36] 等通过干扰 RNA 抑制热蛋白结构域 (NACHT- LRR-and pyrin-domain-containing protein,nalp) 2 发现 : 具核梭杆菌诱导的 β- 防御素 3 表达上调现象受到明显的抑制, 但不影响 β- 防御素 2 或 IL-8 的表达 ; 此外, 抑制 TLR2 的 RNA 可减弱具核梭杆菌诱导的 β- 防御素 2 和 3 的表达上调, 而对 IL-8 则没有影响 ; 在牙龈上皮细胞中,TLR2 和 NALP2 影响具 [7] 核梭杆菌对 β- 防御素的诱导 Ji 等通过比较具核梭杆菌和齿垢密螺旋体对 β- 防御素和 IL-8 表达的影响后认为, 齿垢密螺旋体降低了具核梭杆菌介导的 TLR2 的活性, 从而影响 β- 防御素表达有研究 [37] 者应用具核梭杆菌细胞壁提取物同样证实, [38] TLR2 可介导 β- 防御素 2 和 3 表达上调还有学者使用封闭抗体研究发现,TLR2 和 TLR4 均可上调 β- 防御素 2 表达由此可见,TLR2 是牙龈上皮细胞中细菌介导的 β- 防御素表达上调的主要 PRR 3.3 TLR9 调节 IL-8 表达为了解细菌受体对 IL-8 表达的调节机制,Kim [39] 等测试了数个细菌微生物相关分子模式配体, 即在 HOK-16B 人类牙龈上皮细胞内诱导 IL-8 表达经过反复试验, 只有 TLR9 可明显地诱导 IL-8 表达这是因为 TLR9 位于 HOK-16B 核内, 为了使分布在上皮细胞中的 TLR9 诱导 IL-8 表达, 口腔中的细菌必须侵入上皮细胞并刺激 DNA 免疫活性试验显示, 有四种口腔细菌可在 HOK-16B 内诱导 IL-8 表达, 与其入侵指数和其 DNA 的免疫刺激活性表现出较强的正相关关系 ; 因此, 细菌诱导 IL-8 表达的能力差别, 取决于细菌的侵袭能力及其 DNA 免疫刺激能力的大小当牙龈上皮细胞受到细菌入侵时,IL-8 释放并募集中性粒细胞杀死细菌, 但对于那些具有入侵能力又可降解 IL-8 的细菌,TLR9 则无能为力综上所述, 牙周炎是宿主免疫因素口腔共生微生物致病微生物和环境相互作用组成的复杂的生态系统共同作用的结果事实上, 菌斑生物膜扮演着牙周炎发生的重要角色, 它破坏宿主的免疫系统或者使宿主的免疫系统出现偏差, 从 [40] 而保护致病菌免受宿主免疫系统杀灭 ; 而且, 菌斑生物膜中的各种细菌之间的相互作用, 也帮助其在宿主体内良好的生存并破坏牙周组织那些真正的牙周致病菌, 往往通过操纵人类先天免疫系统的关键组件, 如 TLR 来逃避机体的免疫反 [41] 应虽然橙色混合菌群和红色混合菌群都与牙周炎有关, 然而橙色混合菌群对宿主具有更强的免疫刺激并且对宿主防御较为敏感相比之下, 红色混合菌群较差地激活宿主的免疫反应的能力有时甚至抑制宿主的免疫防御, 进而逃避宿主的免疫反应 ; 因此, 深入研究口腔组织的先天免疫反应和牙周致病菌的免疫逃避机制, 有望进一步丰富和深化对牙周病发生机制的认知, 为其治疗和早期干预提供新的思路 4 参考文献 [1] Nishihara T, Koseki T. Microbial etiology of periodontitis[j]. Periodontol 2000, 2004, 36: [2] 叶欣, 杨丕山. 冠心病与牙周炎间的临床和生物学相关性研究 [J]. 国际口腔医学杂志, 2013, 40(3): [3] Manjunath BC, Praveen K, Chandrashekar BR, et al. Periodontal infections: a risk factor for various systemic diseases[j]. Natl Med J India, 2011, 24 (4): [4] Jotwani R, Cutler CW. Fimbriated Porphyromonas gingivalis is more efficient than fimbria-deficient P.gingivalis in entering human dendritic cells in vitro and induces an inflammatory T h 1 effector response[j]. Infect Immun, 2004, 72(3): [5] Schaudinn C, Gorur A, Keller D, et al. Periodontitis:

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国际口腔医学杂志第 42 卷 6 期 2015 年 11 月 711 [1-4] (cardinal) 组装而成 NLR 可识别细胞内病原微生物及其产物, 可感知来自宿主的危险信号, 启动炎症小体的装配, 继而导致 caspase-1 裂解和活化, 介导白细胞介素 (interleukin,il)-

国际口腔医学杂志第 42 卷 6 期 2015 年 11 月 711 [1-4] (cardinal) 组装而成 NLR 可识别细胞内病原微生物及其产物, 可感知来自宿主的危险信号, 启动炎症小体的装配, 继而导致 caspase-1 裂解和活化, 介导白细胞介素 (interleukin,il)- 710 国际口腔医学杂志第 42 卷 6 期 2015 年 11 月核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域亚家族成员3炎症小体的活化调节与牙周疾病的关系吴冷王骏赵蕾吴亚菲口腔疾病研究国家重点实验室华西口腔医院牙周科四川大学成都 610041 [摘要] 核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域亚家族成员 NLRP 3炎症小体是一种位于细胞质内的多蛋白质复合体由其核心成分感知病原体和宿主危险信号后组装而成