国际口腔医学杂志第 42 卷 6 期 2015 年 11 月 711 [1-4] (cardinal) 组装而成 NLR 可识别细胞内病原微生物及其产物, 可感知来自宿主的危险信号, 启动炎症小体的装配, 继而导致 caspase-1 裂解和活化, 介导白细胞介素 (interleukin,il)-

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略宰
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1 710 国际口腔医学杂志第 42 卷 6 期 2015 年 11 月核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域亚家族成员3炎症小体的活化调节与牙周疾病的关系吴冷王骏赵蕾吴亚菲口腔疾病研究国家重点实验室华西口腔医院牙周科四川大学成都 [摘要] 核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域亚家族成员 NLRP 3炎症小体是一种位于细胞质内的多蛋白质复合体由其核心成分感知病原体和宿主危险信号后组装而成通过激活半胱氨酸天冬酰胺特异蛋白酶-1致促炎因子白细胞介素 IL -1β成熟与分泌参与免疫炎症反应牙周病是由宿主和微生物因素相互作用导致的局部炎症反应而IL-1β又是牙周炎发病的关键因素之一 IL-1β的成熟和分泌与NLRP3炎症小体密切相关且牙周致病菌可调节该炎症小体的表达及活化因此NLRP3炎症小体对牙周疾病的发生发展和治疗具有重要意义本文就NLRP3炎症小体的生物学功能活化机制及其在牙周病学领域的研究进展作一综述 [关键词] 炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域亚家族成员3 半胱氨酸天冬酰胺特异蛋白酶-1 白细胞介素牙周疾病免疫炎症反应 [中图分类号] Q 51 [文献标志码] A [doi] /gjkq Nucleotide-binding oligomerization domain-like-receptor family pyrin domain-containing 3 inflammasomes and the relationship between it and periodontal diseases Wu Leng, Wang Jun, Zhao Lei, Wu Yafei. (State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu , China) [Abstract] The nucleotide-binding oligomerization domain-like-receptor family pyrin domain-containing(nlrp)3 inflammasome is an intracellular multi-protein complex that is assembled after its central component, NLRP3, and senses pathogens and host danger signals. The NLRP3 inflammasome induces maturation and secretion of inflammatory cytokines interleukin(il)-1β by activating cysteinyl aspartale specific protease-1, thereby participating in immunoinflammatory responses. Periodontal diseases are caused by local immunoinflammatory responses against periodontal pathogens, with IL-1β being one of the critical factors. Furthermore, the processing and secretion of IL-1β is closely related to the NLRP3 inflammasome. Periodontal pathogens can regulate expression and activation of NLRP3 inflammasome. Therefore, NLRP3 inflammasome is significant to the development and treatment of periodontal diseases. This article focuses on the biological function and activation mechanism of the NLRP3 inflammasome and the relevant research progress on periodontal diseases. [Key words] inflammasomes nucleotide-binding oligomerization domain-like-receptor family pyrin domain-containing 3 cysteinylaspartale specific protease-1 interleukin periodontal disease immunoinflammatory responses 炎症小体是由多种蛋白质组成的复合体其相对分子质量达以上主要由核心支架蛋白即核苷酸结合寡聚化结构域 nucleotide-binding oligomerization domain NOD 样受体 NODlike receptor NLR 家族成员中心效应蛋白即 [收稿日期] [修回日期] 半胱氨酸天冬酰胺特异蛋白酶 cysteinylaspartale specific protease caspase -1以及两个重要的 [基金项目] 国家自然科学基金教育部留学回国人员科研启动基金 [作者简介] 吴冷硕士 wulengmail@126.com [通信作者] 赵蕾副教授博士 jollyzldoc@163.com 接头蛋白即程序性细胞死亡相关斑点样蛋白 apoptosis-associated speck-like proteincontaining a caspase recruitment domain ASC 和主要蛋白

2 国际口腔医学杂志第 42 卷 6 期 2015 年 11 月 711 [1-4] (cardinal) 组装而成 NLR 可识别细胞内病原微生物及其产物, 可感知来自宿主的危险信号, 启动炎症小体的装配, 继而导致 caspase-1 裂解和活化, 介导白细胞介素 (interleukin,il)-1β 和 18 等促炎因子的成熟和分泌, 参与免疫应答和炎症 [5] 反应炎症小体以其核心成分 NLR 而命名, 其中以 NLR 热蛋白结构域亚家族成员 3(NOD-like receptorfamily pyrin domain-containing 3,NLRP3/ 又称 NALP3) 为核心支架蛋白的炎症小体被称为 NLRP3 炎症小体,NLRP3 炎症小体在宿主对抗细 [6] 菌感染过程中维持机体稳态发挥着重要的作用本文就 NLRP3 炎症小体的生物学功能活化及其与牙周疾病的关系等研究进展作一综述 1 NLRP3 炎症小体的结构固有免疫系统可快速识别病原微生物及宿主内源性刺激信号, 迅速产生免疫应答反应模式识别受体 (pattern recognition receptor,prr) 在宿主识别病原微生物及其相关危险分子的过程中起着重要的作用 NLR 家族为 PRR 亚类, 可识 [1,7] 别细胞内的分子模式并启动炎症小体的组装 NLRP3 炎症小体由 NLRP3 ASC 和 caspase-1 组成 NLRP3 包括 3 个特征性结构域 :C 端的富亮氨酸重复序列 (leucine-rich repeat,lrr), 主要负责识别配体 ; 位于中央的 NACHT(NAIP CIITA HET-E 和 TP1) 结构域, 对于 NLRP3 炎症小体的寡聚化和活化至关重要 ;N 端的热蛋白结构域 (pyrin domain,pyd) ASC 由其 N 端的 PYD 和 C 端的 caspase 活化募集结构域 (caspase-activating and recruitment domain,card) 组成 [4-6] [6,8-9] 研究显示,NLRP3 静止时与小的富含谷氨酰胺 TPR 结构域的蛋白 (small glutamine rich tetratricopeptide repeat containing protein,sgt)-1 和热休克蛋白 90 等遍在蛋白连接酶相关蛋白结合, 呈自身抑制的稳定状态, 但该构象可对刺激信号产生反应 ; 一旦经受刺激,NLRP3 依次经历 C 端的 LRR 结构域识别配体和 NACHT 结构域依赖腺苷三磷酸 (adenosine triphosphate,atp) 寡聚化, 然后通过 N 端的 PYD 与 ASC 的 PYD 的相互作用募集 ASC,ASC 则通过其 CARD 将 caspase-1 募集至高分子复合体上, 导致 caspase-1 裂解和活化, 促进 IL- 1β 的成熟和分泌, 介导免疫炎症反应 2 NLRP3 炎症小体的活化和调节 NLRP3 炎症小体的活化需要双信号调节 : 第一信号导致 NLRP3 表达, 仅有第二信号而无第一信号存在时,NLRP3 炎症小体不能被活化第一信号通过 toll 样受体 (toll-like receptor,tlr) IL-1 受体或肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF) 受体识别配体并介导 IL-1β 前体和 NLRP3 的 [6,10] 表达, 直至其质量足够 NLRP3 炎症小体组装第二信号包括多种病原相关分子模式或损伤相关分子模式, 如致病性微生物特殊的细菌成分及其产物宿主释放的应激和损伤物质, 均可引起 NLRP3 炎症小体的寡聚化及活化, 导致 IL-1β 的分 [6,8] 泌不同的细菌及其代谢产物可能通过不同的机制活化 NLRP3 炎症小体, 各种不同的刺激如何被 NLRP3 炎症小体识别继而触发其活化的机制仍不清楚, 但目前有三种模式被普遍认同第一种模式为溶酶体破裂, 向细胞质内释放组织蛋白酶 B 或 L, 继而被 NLRP3 识别 ( 识别方式尚不清楚 ); 第二种模式为钾离子外流, 由细胞外的 ATP 结合到 ATP 门控离子通道 P2X7R, 或者由细菌毒素致细胞膜形成孔道触发 ; 第三种模式则为第二信号通过线粒体产生活性氧族 (reactive oxygen species, [3,6,8-9] ROS), 进而触发 NLRP3 炎症小体的活化 NLRP3 炎症小体的活化机制因细胞类型和刺激信号而异, 但以上三种机制可能并非互相排斥尽管大量的证据已经集中于这三种模式, 但钾离子外流 ROS 或组织蛋白酶 B 触发炎症小体活化的确切机制仍然有待具体研究多种蛋白质可以干扰 NLRP3 炎症小体的组装和活化, 根据调节结构的不同, 可以将这些蛋白质分为两类一类蛋白质具有 CARD, 包括 ICEBERG INCA COP 和 caspase-12, 这些蛋白质的 CARD 与 caspase-1 的 CARD 高度相似, 他们通过其 CARD 和 ASC 或 IL-1 转化酶 - 蛋白酶活化因子 (IL-1 converting enzyme-protease-activating factor,ipaf) 的 CARD 相互作用, 阻止 caspase-1 的直接募集或活化, 负性调节 IL-1β 的加工 ; 另一类蛋白质皆含有 PYD, 包括热蛋白 POP(PAAD/ PYRIN-only protein) 和病毒热蛋白, 可干扰 ASC 和 NLRP3 间的 PYD-PYD 相互作用, 特异性地阻断 [4] NLRP3 炎症小体的组装

3 712 国际口腔医学杂志第 42 卷 6 期 2015 年 11 月 3 NLRP3 炎症小体与牙周疾病的相关性 IL-1β 具有调节天然免疫反应的功能并在宿主对抗细菌感染的免疫反应过程中起重要作用, 但过量的 IL-1β 会导致宿主组织的免疫炎症性损伤 ; 因此,IL-1β 的合成加工和分泌受机体严密的 [11] 调控 IL-1β 是牙周炎发生的关键分子, 而 IL- [6] 1β 的分泌与 NLRP3 炎症小体密切相关, 因此, NLRP3 炎症小体对牙周疾病的发生发展和治疗具有重要的意义 NLRP3 表达于外周血的淋巴细胞粒细胞单核 - 巨噬细胞树突细胞, 高表达于成骨细胞和复层上皮细胞 ( 包括口腔黏膜非角化鳞状上皮细胞 ) NLRP3 还可表达于牙龈上皮细胞, 在牙周 [12] 固有免疫应答中发挥重要作用此外, 相对于牙周健康者, 牙周炎患者龈沟液中 IL-1β 的质量明显升高, 牙龈组织中的 caspase-1 前体 NLRP3 表 [13] 达明显上调 [14] Bostanci 等通过比较牙周健康者牙龈炎患者和牙周炎患者牙龈组织中 NLRP3 IL-1β 前体和 ASC 的表达发现, 牙周病患者牙龈组织中的 NLRP3 和 IL-1β 前体表达上调, 但牙龈炎与牙周炎二者之间 NLRP3 的表达上调差异没有统计学意义 ; 因此,NLRP3 炎症小体可能是牙周疾病的炎症决定因素, 但却不能反映牙槽骨的破坏牙周致病菌可调节 NLRP3 炎症小体组成成分的表达 : 将龈上龈下菌斑培养上清液与人牙龈成纤维细胞体外共培养后, 龈上菌斑诱导 NLRP3 及 IL-1β 前体的表达上调 ; 而以高质量浓度的龈下菌斑刺激人牙龈成纤维细胞后,NLRP3 ASC [15] caspase-1 前体和 IL-1β 前体的表达均明显下调 ; 因此,NLRP3 炎症小体可能与牙周病的早期炎症有关, 而龈下菌斑可能通过抑制 NLRP3 炎症小体信号转导通路, 减少 IL-1β 等致炎因子生成, 抑制牙周宿主免疫反应, 从而有利于病原菌在牙周组织中的存活牙龈卟啉单胞菌为主要牙周致病菌,Belibasakis 等分别在体外构建包含 10 种和 9 种细菌的 [16] 龈下菌斑生物膜 ( 二者的差别为包含牙龈卟啉单胞菌与否 ), 观察这两种生物膜对牙龈成纤维细胞炎症小体的调控结果显示 : 前者引起牙龈成纤维细胞 NLRP3 表达下调 33%,IL-1β 前体表达下调 35%; 而后者使 NLRP3 和 IL-1β 前体的表达分别恢复到对照水平的 85% 和 88%; 二者均不影响 ASC 和 caspase-1 前体的表达, 且两组中 IL-1β 的质量浓度均明显低于对照组该结果表明 : 龈下菌斑可下调 NLRP3 和 IL-1β 前体的表达, 但不影响 ASC 和 caspase-1 前体的表达 ; 在龈下菌斑下调 NLRP3 和 IL-1β 前体的表达中, 牙龈卟啉单胞菌起关键作用 ; 牙龈卟啉单胞菌作为牙菌斑生物膜的一部分, 可通过调节 NLRP3 表达影响宿主细胞的病原菌识别能力, 破坏宿主和微生物间的稳态 NLRP3 炎症小体的活化需要双信号, 而牙周致病菌可调节 NLRP3 炎症小体的活化有研究者在体外用牙龈卟啉单胞菌感染单核细胞 THP-1 后发现, 牙龈卟啉单胞菌可导致 THP-1 细胞内 caspase-1 的活化及 IL-1β 的分泌明显增加该研究还发现, 牙龈卟啉单胞菌首先通过 TLR2 及 TLR4 信号转导通路介导 NLRP3 和 IL-1β 前体表达, 而后致 NLRP3 炎症小体活化, 继而活化 caspase-1 并致 IL-1β 释放此外, 牙龈卟啉单胞菌诱导的 NLRP3 炎症小体活化依赖 ATP, 钾离子外流 ( 由 P2X7 受体介导 ) 及溶酶体破裂后释放的组织蛋白酶 B [13] 牙龈卟啉单胞菌在不同的生长条件中, 其脂多糖中的脂质 A 有单磷酸脂质 (mono phosphorylate lipid,mpl)a 和双磷酸脂质 (double phosphate lipid,dpl)a 两种形式研究显示, 脂质 A 的磷酸化状态与其激活 TLR4 的能力密切相关, 当用合成的 DPLA(sDPLA) 和 MPLA (smpla) 去刺激树突细胞, 然后再用 ATP 作为活化信号, 结果 IL-1β 表达在经 DPLA 处理的细胞中明显高于经 smpla 处理的细胞 ; 经 smpla 处理后, 细胞分泌无活性的 IL-1β 前体, 而经 sdpla 处理后细胞分泌成熟的 IL-1β 该研究还显示: sdpla 或 smpla 等第一信号所导致的 NLRP3 表达, 至少部分依赖髓样分化因子 (myeloid differentiation factor,myd)88,smpla 不能产生足够的 MyD88 信号致 NLRP3 低表达, 这限制了第二信号 (ATP) 所致的 NLRP3 炎症小体的组装与活化与 sdpla 比较而言, 经过 smpla 刺激的细胞 [17-18] 是不能启动炎症小体组装的此外在同样的条件下, 牙龈卟啉单胞菌抑制单钠尿酸盐肽聚糖和十二水合硫酸铝钾诱导的巨噬细胞内 NLRP3 炎症小体的活化, 但却不抑制 ATP 和尼日利亚菌素诱导的巨噬细胞内 NLRP3 炎症小体的活化这些发现表明, 牙龈卟啉单胞菌可抑制巨噬细胞内 NLRP3 炎症小体的活化, 这种

4 国际口腔医学杂志第 42 卷 6 期 2015 年 11 月 713 抑制作用并非减少炎症小体的成分, 而是削弱了 [19] 巨噬细胞的内吞作用以上结果说明, 牙龈卟啉单胞菌可能通过其脂多糖的不同结构及削弱巨噬细胞的内吞作用调节 NLRP3 炎症小体的组装和活化, 但其详细机制有待进一步的研究伴放线嗜血杆菌是公认的牙周致病菌, 在体 [20] 外用伴放线嗜血杆菌感染人单核细胞的研究显示 : 单核细胞中的 NLRP1 NLRP2,AIM(absent in melanoma)2 表达不受影响, 而 NLRP3 和 NLRP6 的表达却受到影响 ; 无论用何种伴放线嗜血杆菌菌株,NLRP3 的表达均明显上调,NLRP6 的表达均明显下调, 但各菌株组间 NLRP3 的表达差异无统计学意义 ;IL-1β 前体的表达明显上调, 伴放线嗜血杆菌可增强 IL-1β 的分泌, 但这种能力在各菌株组间 ( 野生型和突变型 ) 没有差异 ; 伴放线嗜血杆菌的任何一种主要毒力因子皆能上调 NLRP3 和下调 NLRP6 的表达螺旋体是牙周炎进展的指征, 而与牙周炎密切相关的齿垢密螺旋体细胞膜外表面蛋白 92 可诱导人单核细胞 THP-1 及牙龈成纤维细胞中 IL-1β 前 [21] [22] 体的表达明显上调研究显示, 齿垢密螺旋体 92 蛋白可通过与 THP-1 细胞和外周血单细胞分化而来的巨噬细胞表面的整联蛋白 α5β1 直接结合, 诱导细胞内 IL-1β 前体的表达及 NLRP3 炎症小体的活化, 导致 caspase-1 活化和 IL-1β 的分泌增加该研究还表明, 齿垢密螺旋体 92 蛋白诱导的 IL-1β 前体表达及 NLRP3 炎症小体的活化与 TLR 信号转导通路无关, 但需要核因子 -κb 的参与 ; 此外, 齿垢密螺旋体 92 蛋白诱导的 NLRP3 炎症小体活化机制为 ATP 释放并结合到 ATP 门控离子通道 P2X7R, 触发钾离子外流 [5] NLRP3 基因突变与自发炎性综合征有关, NLRP3(Q705K) 和 CARD8(C10X) 的基因多态性作为遗传易患因子对增加炎症疾病的风险和严重度起着作用, 而这些基因产物是 NLRP3 炎 [23] 症小体的组成部件中性粒细胞可识别大量的病原体并导致 IL-1β 分泌, 嗜中性粒细胞是先天免疫反应的重要因素, 其程序性细胞死亡和移除是炎症消退的关键 NLRP3 和 CARD8 基因多态 [24] 性与迟发性中性粒细胞程序性死亡密切相关, NLRP3 基因多态性可致 NLRP3 炎症小体的过度活化,TNF-α 以及 IL-1β 18 过量分泌, 且这一过程 [25] 呈 caspase-1 和 IL-1R 依赖性因此, 这可能是 NLRP3 和 CARD8 基因多态性作为遗传易患因子对增加炎症疾病的风险和严重度的机制之一由于目前有关 NLRP3 基因突变及其多态性在牙周疾病领域的研究工作尚未开展, 因此,NLRP3 基因突变及其多态性能否成为识别牙周病宿主易患性的遗传标志物仍有待研究 4 结束语 NLRP3 炎症小体活化可导致 caspase-1 自身裂解和活化, 促进 IL-1β 的成熟和分泌, 介导免疫炎症反应, 但 NLRP3 炎症小体活化失调可导致过度的炎症反应, 对宿主组织造成损伤 NLRP3 炎症小体的活化为双信号模型, 不同的微生物及其产物可能通过不同的机制活化 NLRP3 炎症小体, 而 NLRP3 炎症小体在牙周病领域的研究才刚刚起步, 虽已初步了解到 NLRP3 炎症小体参与 IL-1β 等致炎因子介导的免疫炎症反应, 在牙周抗菌免疫中发挥重要作用以及个别牙周致病菌在体外引起 NLRP3 炎症小体组装和活化的部分机制, 但依然存在诸多研究空白 : 诸如其他不同牙周致病菌引起 NLRP3 炎症小体组装和活化的具体机制, NLRP3 对牙周致病菌及其产物的具体识别机制, 多种牙周致病菌对 NLRP3 炎症小体的共同调节作用,NLRP3 基因突变及其多态性与牙周疾病的易患性以及牙周致病菌引起 NLRP3 炎症小体组装和活化机制的体内研究 ( 动物模型 ) 等深入开展这些研究将有助于诠释 NLRP3 炎症小体在牙周疾病发生发展过程的作用及其机制, 为拓展牙周疾病的干预提供新的思路 5 参考文献 [1] Meylan E, Tschopp J, Karin M. Intracellular pattern recognition receptors in the host response[j]. Nature, 2006, 442(7098): [2] Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proil-beta [J]. Mol Cell, 2002, 10(2): [3] Bryant C, Fitzgerald KA. Molecular mechanisms involved in inflammasome activation[j]. Trends Cell Biol, 2009, 19(9): [4] Martinon F, Tschopp J. Inflammatory caspases and inflammasomes: master switches of inflammation[j].

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( ) 307 A B B B B ABO LeA LeX LeB LeY 1.3 ABO ABO O Rh O α -1, 3 [6] [ 4] ABO ABO (marginal zone) T [7] 1.2 1.4 [8] ( ) [ 5] 1.5 -

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