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1 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 991~1002 论著 原始研究 我国示范乡镇卫生院基本药物循证评价与遴选之十六 : 中老年妇女原发性骨质疏松症 李鸿浩 1 李幼平 1* 侯超 1 昝毅恒 1 汪俊翔 2,3 薛力 3 杨晓妍 1 1. 四川大学华西医院中国循证医学中心 ( 成都 );2. 四川大学华西临床医学院 ( 成都 ); 3. 四川省成都市第三人民医院 ( 成都 ) 摘要目的基于疾病负担, 循证评价与遴选我国乡镇卫生院合理治疗中老年妇女原发性骨质疏松症的基本药物 方法按本系列研究之二制定的方法 标准和流程, 参考国内外循证或权威指南的推荐意见, 并结合国内相关临床研究证据, 循证评价并推荐相关药物 分别采用 RevMan 5.1 和 GRADEpro 3.6 等软件整理分析和评价证据质量 结果 1 共纳入 18 个治疗指南, 其中 14 个是循证或结合专家意见制定, 推荐药物包括双膦酸盐 降钙素 雌激素 甲状旁腺激素 选择性雌激素受体调节剂 锶盐类和中成药 2 1 个 Quasi-RCT( 极低质量 ) 表明, 碳酸钙 维生素 D 对老年妇女原发性骨质疏松症患者提高骨密度 改善骨痛及其他临床症状效果优于葡萄糖酸钙 [MD=0.04,95%CI(0.02,0.06);RR=2.64,95%CI(1.40,4.96)] 虽少数病例出现胃肠不适 食欲不振 便秘 恶心等反应, 但随后均消失 碳酸钙 - 维生素 D 费用 1.00 元 / d, 适用性好 3 1 个 RCT( 低质量 ) 表明, 服用 12 个月后, 阿仑膦酸钠提高腰椎 L 2-4 骨密度效果优于碳酸钙 维生素 D[MD=0.06,95%CI(0.017,0.10)], 改善骨痛症状效果也优于碳酸钙 - 维生素 D[RR=1.8,95%CI(1.40,2.52)] 2 个 RCT( 中等质量 ) 表明, 相比碳酸钙 - 维生素 D, 服用阿仑膦酸 + 碳酸钙 - 维生素 D 6 个月提高腰椎 L 2-4 骨密度效果较优 [MD=0.05,95%CI(0.02,0.08)], 对降低血碱性磷酸酶的效果较优 [MD= 31.9,95%CI( 54.99, 8.81)] 不良反应轻微, 主要是消化系统反应 费用为 2.67 元 / d, 适用性较差 4 1 个 RCT( 中等质量 ) 表明 : 治疗 3 个月后, 仙灵骨葆胶囊 (XLGB) 联用钙剂的效果优于单独使用钙剂 [MD=10,95%CI(0.05,0.15)] 1 个 RCT( 中等质量 ) 表明, 治疗 3 6 个月后,XLGB+ 钙剂提高 Ward s 三角骨密度和股骨大粗隆骨密度效果均优于钙剂 1 个 RCT( 低质量 ) 表明,XLGB+ 罗盖全对疼痛改善优于罗盖全 [RR=1.26,95%CI(1.04,1.52)] 药物不良反应主要是消化系统 循环系统及皮肤, 但均较轻微 费用为 4.58 元 / d, 适用性好 结论弱推荐阿仑膦酸钠片治疗中老年妇女骨质疏松及其所致疼痛 骨折 强推荐碳酸钙 - 维生素 D 片和仙灵骨葆胶囊防治中老年妇女骨质疏松及其所致疼痛 骨折 建议开展对农村地区老年人群骨质疏松普查, 并在我国开展阿仑膦酸钠片及其联用钙剂治疗成人的大样本 高质量临床研究和经济学研究 关键词乡镇卫生院 ; 基本药物 ; 循证评价与遴选 ; 原发性骨质疏松 ; 骨折 Evidence-Based Evaluation and Selection of Essential Medicine for Township Health Centre in China: 16. Middle-aged and Elderly Women with Primary Osteoporosis LI Hong-hao 1, LI You-ping 1*, HOU Chao 2, ZAN Yi-heng 2, WANG Jun-xiang 2,3, XUE Li 3, YANG Xiao-yan 1 1. Chinese Evidence-Based Medicine Center, West China Hospital, Chengdu , China; 2. West China Medical School, Sichuan University, Chengdu , China; 3. The Third People s Hospital of Chengdu, Sichuan Province, Chengdu , China Abstract Objective To evaluate and select essential medicine for middle-aged and elderly women with primary osteoporosis using evidence-based methods based on the burden of disease. Methods By means of the approaches, criteria, and workflow set up in the second article of this series, we referred to the recommendations of evidence-based or authority guidelines from inside and outside China, collected relevant evidence from domestic clinical studies, and recommended essential medicine based on evidence-based evaluation. Data were analyzed by Review Manager (RevMan) 5.1 and GRADE profiler 3.6 to evaluate quality of evidence. Results (1) 18 guidelines were included, 14 of which were evidence-based or based on expert consensus. Recommended medicines included bisphosphonates, calcitonin, estrogen, parathyroid hormone, selective estrogen receptor modulator, strontium and Chinese patent drug. (2) A result of one quasi-rct (very low quality) indicated that caltrate D had a better effect on elderly women with primary osteoporosis than calcium gluconate in improving bone mineral density (BMD) (MD=0.04, 95%CI 0.02 to 0.06) and ameliorating bone ache 基金项目 : 十一五 国家科技支撑计划 乡镇卫生院药物配置与物流关键技术研究与产品开发 课题 ( 编号 :2008BAI65B22) 作者简介 : 李鸿浩, 男 (1980 年 ~), 在读博士研究生, 以循证决策与管理为主要研究方向 Lywaitforu@163.com * 通讯作者, yzmylab@hotmail.com 2012 中国循证医学杂志编辑部 991

2 Original Articles Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): ( RR=2.64, 95%CI 1.40 to 4.96). A few cases treated by caltrate D presented with adverse reaction such as gastrointestinal discomfort, poor appetite, constipation and nausea which disappeared later. Caltrate D (calcium carbonate D 3 ) with good applicability cost 1.00 yuan daily. (3) A result of one RCT (low quality) indicated that alendronate had a better effect than caltrate D in improving L 2 -L 4 BMD (MD=0.06, 95%CI to 0.10) and ameliorating bone ache (RR=1.8, 95%CI 1.40 to 2.52). A result of two RCTs (moderate quality) indicated that alendronate plus calcium carbonate plus vitamin D 6 had a better effect than calcium carbonate plus vitamin D in improving L 2 -L 4 BMD (MD=0.05, 95%CI 0.02 to 0.08) and reducing blood alkaline phosphatase (MD= 31.9, 95%CI to 8.81). There were slight adverse effects mainly including gastrointestinal reaction. Alendronate with fairly poor applicability cost 2.67 yuan daily. (4) A result of one RCT (moderate quality) indicated that after a 3-month treatment, Xian Ling Gu Bao Jiao Nang (name of a Chinese patent drug, abbreviated as XLGB) plus calcium preparation had a better effect than calcium preparation alone (MD=10, 95%CI 0.05 to 0.15). A result of one RCT (moderate quality) indicated that given for 3 to 6 months, XLGB plus calcium preparation was superior to calcium preparation alone in increasing the density of Ward s triangle and the great femoral trochanter. A result of one RCT (low quality) indicated that XLGB plus calcitriol had a better effect than calcitriol alone in pain relief (RR=1.26, 95%CI 1.04 to 1.52). There were slight adverse effects mainly including reaction in the digestive system, the circulatory system and the skin. XLGB with good applicability cost 4.58 yuan daily. Conclusion We offer a weak recommendation for alendronate applied to middle-aged and elderly women with primary osteoporosis and pain and fracture caused by primary osteoporosis. We also offer a strong recommendation for caltrate D and XLGB applied to middle-aged and elderly women with primary osteoporosis and pain and fracture caused by primary osteoporosis. In addition, we propose that the census on elder people with osteoporosis in rural areas should be carried out. More clinical and pharmacoeconomic studies of large-sample, high-quality on alendronate and its calcium preparation for adult osteoporosis are needed in China. Key words Township health center; Essential medicine; Evidence-based evaluation and selection; Primary osteoporosis; Fracture 骨质疏松 (osteoporosis) 是一种以骨量降低, 骨微结构损坏, 导致骨脆性增加, 易发生骨折为特征的全身性骨骼系统疾病 [1,2] 随着我国人口老龄化和人口流动加剧 生活方式改变, 骨质疏松症及其严重后果已成为威胁农村老人, 特别是绝经后中老年妇女健康及生活质量的主要问题, 该病所致骨折已成为致死 致残 造成巨大家庭 社会 经济负担的主要疾病之一 我国骨质疏松症患者已跃居常见病 多发病的第七位, 且发病率呈逐年上升之势 [3] 我国 60 岁人口约 1.73 亿, 其中骨质疏松症患病率为 12.5% [4], 正确 早期诊断及防治农村地区骨质疏松症十分重要 本系列前期研究显示, 颈椎与腰背疼痛 骨折为我国中 西部乡院常见多发疾病 [5,6] 本研究按照本系列研究之二 [7] 的方法 标准和流程, 参考国内外循证或权威指南和目录证据, 结合国内研究证据, 旨在循证评价与遴选合理治疗中老年女性骨质疏松的基本药物, 为基层医疗机构提供当前最佳证据 1 资料与方法 1.1 检索方法计算机检索加手工检索 指南检索 国外指南主要检索 PubMed, 并 用 Google 学术搜索检索 guideline and osteopo- rosis,bone loss,fracture,alendronate,vitamin D, Calcium,xianlinggubao, 筛选所有骨质疏松的最新 指南 ; 国内指南主要检索万方数据库及手工检索中 华医学会制定的相关指南出版物 文献检索 根据所优选的药物通用名 ( 如阿 仑膦酸钠 维生素 D 仙灵骨葆等), 疾病及其症状 ( 如骨折 腰背痛 颈椎痛等 ) 制定检索策略 主要 检索国内 3 大数据库 (CNKI VIP 和 CBM), 并根 据不同数据库的检索要求组合成相应检索式 1.2 纳入与排除标准 诊疗指南 纳入标准 2000 ~ 2012 年制定的诊疗指 南, 包括循证或专家共识制定的指南, 主要是证据 基础较好的国家或组织所制定的指南, 如 WHO 美国 英国 加拿大 南非 中国等 排除标准 1 未对慢性支气管炎作出药物 推荐者 ;2 指南为介绍性综述 ;3 当有高质量循证 指南时, 可排除质量低下的非循证指南 药物有效性 安全性研究文献 纳入标准 按 PICOS 原则, 分解拟解决的 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

3 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 991~1002 临床问题 :1 研究对象 (P): 中老年妇女骨质疏松 及其所致疼痛 骨折 2 干预措施 (I): 阿仑膦酸 钠片 碳酸钙 维生素 D 仙灵骨葆等 3 对照措 施 (C): 中 / 西药阳性药物 安慰剂 空白对照 4 结局指标 (O):O 1, 健康相关生活质量 ( 关键 );O 2, 骨质疏松性骨折 ( 关键 );O 3, 死亡率 ( 关键 );O 4, 缓解骨痛 ( 骨痛评分 )( 重要 );O 5, 骨密度 ( 重要 ); O 6, 防治药物所致 ADR 或 AE( 重要 ) 5 研究类 型 (S): 系统评价 随机对照试验 临床对照试验 观察性研究及个案报道等 排除标准 1 未对骨质疏松症做出用药推荐者 ;2 疗效评定指标不规范或未详细公布治疗结果, 无统计分析所需基本数据的临床试验 ;3 非目标疾病如急性支气管炎 呼吸道感染等, 或非目标药物等 ;4 重复发表的文献 1.3 文献筛选 数据提取及质量评价流程参照本系列研究之二 [4] 的方法学部分 1.4 数据分析与评价工具采用 EndNote X3 Excel 2003 RevMan 5.1 GRA- DEpro 3.6 等软件整理分析数据 2 结果 2.1 骨质疏松的疾病负担与防治原则 发病机制骨质疏松病因包括 :1 不能获得合适的峰值骨量及骨强度, 主要由遗传因素决定, 营养 生活方式等环境因素也有影响 ;2 骨吸收增加导致的骨丢失加速, 主要由雌激素缺乏 钙和维生素 D 缺乏 继发性甲状旁腺功能亢进症及某些细胞因子等引起 ;3 骨重建过程中骨形成不足, 由于细胞更新缺陷 生长因子水平降低 某些细胞因子水平改变等引起 ;4 跌倒增加, 老年人神经肌肉功能受损 服用镇静安眠等药物 环境因素等均可导致 [8] 临床特点 [9,10] 疼痛 ( 患者可出现腰背疼痛或周身骨骼疼痛, 负荷增加时疼痛加重或活动受限, 严重时翻身 起坐及行走有困难 ) 脊柱变形 ( 质疏松严重者可有身高缩短和驼背 脊柱畸形和伸展受限 ) 骨折( 发生脆性骨折, 常见部位为胸 腰椎 髋部 桡 尺骨远端和肱骨近端 发生一次脆性骨折后, 再次发生骨折的风险明显增加 ) 多数骨质疏松患者早期常无明显症状, 往往在经 X 线或骨密度检查时才发现已有骨质疏松 因骨质疏松性骨折可防 可治, 尽早预防可以避免骨质疏松及其骨折, 早期诊断与及时预测并采取规范的防治措施十分重要 2012 中国循证医学杂志编辑部 论著 原始研究 [11] 骨质疏松防治原则骨质疏松症所致骨折可降低生活质量 引发各种并发症从而致残 致死, 其预防比治疗更重要 其预防分两级 : 初级预防指尚无骨质疏松但具有骨质疏松症危险因素者, 应防止或延缓其发展为骨质疏松症并避免发生第一次骨折 ; 二级预防指已有骨质疏松症或已发生过脆性骨折者, 避免发生骨折或再次骨折 骨质疏松防治策略包括 :1 基础措施 : 调整生活方式 骨健康基本补充剂 ( 如钙剂 维生素 D) 2 药物干预 : 双膦酸盐类 ( 如阿仑膦酸钠 ) 降钙素类 雌激素类 甲状旁腺素 选择性雌激素受体调节剂类 锶盐 活性维生素 D 及其类似物 ( 如骨化三醇 阿尔法骨化醇 ) 维生素 K 2 植物雌激素 中药( 如仙灵骨葆胶囊 ) 3 联合用药 : 钙剂及维生素 D 作为基础治疗药物, 可与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用 2.2 纳入指南的基本特征本研究共纳入 18 个指南 [12-29], 其中国外指南 14 个, 国内指南 3 个 (2 个为中医指南 ) 15 个纳入指南的制定或更新时间为 2006 ~ 2011 年, 均为该目标疾病的最新指南 14 个是循证制定或结合专家意见,3 个是非循证指南 制定机构主要是行业学会, 使用对象主要是临床医生的有 14 个, 适用对象为患者或公众的有 6 个, 少数还涉及卫生系统决策者或管理者 ( 见表 2) 2.3 遴选乡院使用的基本药物指南共推荐 19 类 21 种药 仅 3 个中国指南推荐中药或中成药, 如仙灵骨葆胶囊 (XLGB) 因雷洛昔芬在我国国家处方集中明确注明 尚需进一步研究, 故不优选 此外, 指南不推荐同类药物联用, 且利塞膦酸钠在我国研究文献极少, 故仅优选阿仑膦酸钠作为待评价药 针对防治骨质疏松的高推荐药, 除葡萄糖酸钙 XLGB 外, 维生素 D 及其衍生物 阿仑膦酸钠在 WHO 及我国 EML 均未列入 ( 见表 3) 2.4 推荐乡院使用基本药物的国内证据基础 文献筛选流程及结果见图 有效性及安全性评价 单用钙剂或与维生素 D 联用 1 个 RCT 1 个 Quasi-RCT 分别比较了钙剂或联用维生素 D 治疗中老年妇女原发性骨质疏松症的有效性, 纳入研究均无健康相关生存质量 预防骨质疏松性骨折 死亡率等关键结局指标的结果 1 个 Quasi-RCT [30] ( 极低质量 ) 表明, 碳酸钙 - 维生素 D[MD=0.04,95%CI(0.02,0.06)] 阿尔法 D 3 [MD=0.03,95%CI(0.002,0.057)] 提高老年妇女 993

4 Original Articles 原发性骨质疏松症患者骨密度的效果优于葡萄糖酸钙 碳酸钙 - 维生素 D 与阿尔法 D 3 提高骨密度的效果相当 [MD=0.01,95%CI( 0.02,0.03)]; 碳酸钙 - 维生素 D 改善骨痛及其他临床症状 ( 如肌肉痉挛 生活功能 ) 效果优于葡萄糖酸钙 [RR=2.64,95%CI (1.40,4.96)] 1 个 RCT [31] 表明, 碳酸钙较安慰剂能明显延缓绝经后女性骨质疏松发生率, 尤以绝经前预防应用效果更明显 ; 发生骨质疏松后用药, 治疗效果不佳 ( 极低质量 ) 因研究中不能提取相应数据, 故无法 Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 计算 RR 值 1 个 Quasi-RCT [30] 表明, 三组患者在用药期间均有少数病例出现胃肠不适 食欲不振 便秘 恶心等反应, 但随后均消失, 未影响治疗 阿仑膦酸钠 1 个 Quasi-RCT [32] ( 低质量 ) 表明, 治疗 6 个月时阿仑膦酸钠与碳酸钙 - 维生素 D 对提高腰椎 L 2-4 骨密度的差异无统计学意义 [MD=0.049,95%CI( 0.01,0.11)] 1 个 RCT [33] ( 低质量 ) 表明, 治疗 12 个月后, 阿仑膦酸钠优于碳酸钙联用维生素 D[MD=0.06,95%CI(0.017,0.10)] 表 1 纳入指南的基本特征 纳入指南 制定 / 更新时间 ( 年 ) 诊治疾病范围 目标使用者 适用临床机构级别 证据检索方法 指南的证据基础 证据纳入标准 证据分级标准 是否循证制定 中华医学会骨质疏松和骨矿盐 2011 原发性骨质疏松 医务工作者 患者 无限制 否 疾病分会 [12] 中国中医科学院 [13] 2011 原发性骨质疏松 医务工作者 无限制 是 中国中医科学院中医临床基础 2009 原发性骨质疏松 原发性骨质疏松且无 医学研究所等 [14] 并发骨折者 无限制 是 中华中医药学会 [15] 2008 原发性骨质疏松 医务工作者 原发性 骨质疏松患者 American Academy of Orthopaedic 2010 症状性骨质疏松性脊髓 Surgeons [16] 压迫骨折 The North American Menopause Societies [17] 2010 绝经后骨质疏松症 绝经后骨质疏松性骨折 University of Michigan Health 2010 绝经后骨质疏松症 继 System [18] 发性骨质疏松性骨折 ( 与长期使用糖皮质激 素 器官移植 其他医 学情况相关的 ) 管理式医疗结构 健康计划 公众健康机构 医务工作者 管理式医疗机构 无限制 否 无限制 是 无限制 是 医务工作者无限制 是 Michigan Quality Improvement 2010 骨质疏松 骨质缺乏 医务工作者 无限制 是 Consortium [19] Scientific Advisory Council of 2010 骨质疏松 医务工作者, 公众 无限制 是 Osteoporosis Canada [20] Canadian Consensus Conference 2009 骨质疏松, 绝经期 医务工作者 无限制 是 on Osteoporosis [21] Kaiser Permanente Care Management 2008 骨质疏松 医务工作者, 营养师 无限制 是 Institute [22] The American College of Physicians 2008 骨质疏松, 骨质疏松性 医务工作者 无限制 是 [23] 骨折 Institute for Clinical Systems 2008 骨质疏松 医务工作者 无限制 是 Improvement [24] National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) [25] 2008 骨质疏松性骨折 ( 绝经后妇女的预防 ) 医务工作者 无限制 是 Scottish Intercollegiate Guidelines Network - National Government Agency [26] WHO Regional Office for Europe s Health Evidence Network (HEN) [27] 2007 骨质疏松 ( 不含糖皮质激素诱导的骨质疏松 ) 医务工作者 患者无限制 是 2006 骨质疏松医务工作者无限制 是 含骨质疏松 ) American College of Obstetricians 2004 骨质疏松 医务工作者 无限制 是 and Gynecologists [28] WHO/FAO Expert Consultation 2003 慢性疾病 ( 医务工作者 无限制 否 [29] : 提及 ; : 未提及 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

5 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 991~1002 论著 原始研究 表 2 指南推荐药物情况 药物名称 1 [12] 2 [13] 3 [14] 4 [15] 5 [16] 6 [17] 7 [18] 8 [19] 9 [20] 10 [21] 11 [22] 12 [23] 13 [24] 14 [25] 15 [26] 16 [27] 17 [28] 18 [29] 推荐频次合计 小类 大类 双膦酸盐类阿仑膦酸钠 依替膦酸钠 9 伊班膦酸钠 6 帕米磷酸钠 1 利噻膦酸钠 12 唑来膦酸 8 降钙素类鲑鱼降钙素 3 10 鳗鱼降钙素 1 未明确分类 7 性激素雌激素 6 8 睾酮 1 雄激素 1 未明确分类 2 甲状旁腺激素特立帕肽 8 8 选择性雌激素受体调节剂类雷洛昔芬 他莫昔芬 1 苯卓昔芬 1 拉索昔芬 1 镁盐 1 1 锶盐雷奈酸锶 4 5 未明确分类 1 碳酸氢盐 1 1 活性维生素 D 及类似物 1,25 双羟维生素 4 10 D 3( 骨化三醇 ) 1α 羟基维生素 D 3 1 (α- 骨化醇 ) 未明确分类 6 维生素 K 2( 四烯甲奈 1 1 醌 ) 植物雌激素依普黄酮 1 1 中药 / 中成药 1 1 钙补充剂 他汀类 1 1 κb 受体活化因子配体抑制剂狄诺塞麦 2 2 氟化物 1 1 生长激素 1 1 蛋白同化剂 1 1 阿片类 镇痛剂 1 1 中成药仙灵骨葆胶囊 中国循证医学杂志编辑部 995

6 Original Articles 2 个 RCT [34,35] ( 中等质量 ) 表明, 碳酸钙 - 维生素 D, 治疗 6 个月时, 在提高腰椎 L 2-4 骨密度方面 [MD=0.05,95%CI(0.02,0.08)], 阿仑膦酸 + 碳酸钙 - 维生素 D 比碳酸钙 - 维生素 D 好, 而两组在 Ward's 股骨粗隆骨密度改善方面, 差异无统计学意义 ; 阿仑膦酸 + 碳酸钙 - 维生素 D 对降 Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 低血碱性磷酸酶的效果较优 [MD= 31.9,95%CI ( 54.99, 8.81)]( 低质量 ) 纳入 4 个研究均未给出各研究组中发生药物不良反应的例数, 故未能计算药物不良反应发生率 不良反应轻微, 主要是消化系统反应 XLGB 对 L 2-4 腰椎骨密度,1 个 RCT [36] ( 中 表 3 被高频率推荐且证据基础好的抗骨质疏松药物在 EML 与处方集中的收载情况比较 CNF 2010 NEMLF 2010 NEML 2010 WHO EML 2011 初步建议备注 是否可能被纳入 NEML 阿仑膦酸钠 alendronate ATC code: M05BA04 利塞磷酸钠 Risedronate ATC code: M05BA07 雷洛昔芬 raloxifene ATC code: G03XC01 维生素 D 制剂 钙制剂 仙灵骨葆胶囊 片剂 :10 mg,70 mg 片剂 (10 mg 或 70 mg) 片剂 :5 mg 胶囊 :5 mg 绝经后妇女骨是质疏松症 ; 老年男性骨质疏松症 ;10 mg/d, 或 70 mg/ 周 仅适用于绝经后妇女骨质疏松症 ; 价贵 ; 无文献 片剂 :60 mg 仅适用于绝经后妇女骨质疏松症, 临床观察时间较短, 有待进一步开展长期的临床试验 否 骨化三醇胶囊 :0.25 mg,0.5 mg 绝经后和老年 否 性骨质疏松 阿法骨化醇胶囊 :0.25 mg,1 mg 骨质疏松症 否 一般维生素 D 可能 乳酸钙片 :0.3 g,0.5 g 碳酸钙片 :0.5 g 碳酸钙胶囊 :1.5 g 葡萄糖酸钙注射液 :10 ml:1 g 葡萄糖酸钙片 :0.1 g,0.5 g 葡萄糖酸钙口服液 :10 ml:1 g 葡萄糖酸钙片剂 :0.5 g 葡萄糖酸钙注射液 :10 ml:1 g 葡萄糖酸钙口服常释剂型 注射剂 葡萄糖酸钙注射剂 100 mg/ ml:10 ml ampoule ( 用于镁中毒解救 ) 轻度增加骨密度, 预防骨量丢失 可通过宣传教育 饮食和保健品等补充 0.5 g/ 粒 0.5 g/ 粒 中成药治疗骨 质疏松 否 是 已被收载 CBM CNKI VIP WanFang Data 初检出文献 (n=372) 剔除重复文献 (n=150) 阅读文题和摘要排除 (n=338) 动物实验 (n=73) 离体实验 (n=18) 非目标药物 (n=52) 非目标疾病 (n=22) 其他无关文献 (n=23) 初筛后纳入文献 (n=34) 阅读全文排除 (n=28): 非目标对比药物 (n=15) 非目标患者 (n=4) 可疑文献 (n=9) 最终纳入文献 (n=6) 图 1 文献筛选流程及结果 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

7 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 991~1002 论著 原始研究 表 4 推荐乡院使用基本药物的国内证据基础 药物名称所治疾病 / 患者群有效性安全性 碳酸钙联用 Vit D 片剂 阿仑膦酸钠片剂 仙灵骨葆胶囊 中老年绝经后妇女骨质疏松及其并发症患者 中老年绝经后妇女骨质疏松及其并发症患者 中老年绝经后妇女骨质疏松及其并发症患者 O1: 健康相关生命质量 ( 关键结局 ): 无 O2: 骨质疏松性骨折 ( 关键结局 ): 无 O3: 死亡率 ( 关键结局 ): 无 O4: 缓解骨痛及其他临床症状 ( 重要结局 ): 1 个 Quasi-RCT 表明, 碳酸钙 - 维生素 D 阿尔法 D3 对骨痛及其他临床症状 ( 如肌肉痉挛 生活功能 ) 改善效果优于葡萄糖酸钙 ( 极低质量 )[RR=2.64,95%CI(1.40,4.96)] O5: 提高骨密度 ( 重要结局 ): 1 个 Quasi-RCT 表明, 碳酸钙 - 维生素 D 阿尔法 D3 对老年妇女原发性骨质疏松症患者提高骨密度的效果优于葡萄糖酸钙 ( 极低质量 )[MD= 0.04,95%CI( 0.02, 0.06)] O7: 血清学指标 ( 一般结局 ): 无 O8: 脊柱变形 ( 一般结局 ): 无 O1: 健康相关生命质量 ( 关键结局 ): 无 O2: 骨质疏松性骨折 ( 关键结局 ); 无 O3: 死亡率 ( 关键结局 ); 无 O4: 缓解骨痛及其他临床症状 ( 重要结局 ): 阿仑膦酸钠对骨痛症状改善效果优于碳酸钙联用维生素 D( 低证据质量 )[RR=1.8,95%CI(1.40,2.52)] O5: 提高骨密度 ( 重要结局 ): 1 个 RCT 表明, 服用 12 个月后, 阿仑膦酸钠对腰椎 L2-4 骨密度改善效果优于碳酸钙联用 Vit D( 低证据质量 )[MD=0.06,95%CI(0.017,0.10)]; 2 个 RCT 表明, 与服用碳酸钙 - 维生素 D 相比, 服用阿仑膦酸 + 碳酸钙 - 维生素 D 提高腰椎 L2-4 骨密度效果较优 ( 中等证据质量 )[MD=0.05,95%CI(0.02,0.08)] O7: 血清学指标 ( 一般结局 ): 2 个 RCT 表明, 阿仑膦酸 + 碳酸钙 - 维生素 D 对降低血碱性磷酸酶的效果较优 ( 低证据质量 ) [MD= 31.9,95%CI( 54.99, 8.81)] O8: 脊柱变形 ( 一般结局 ): 无 O1: 健康相关生命质量 ( 关键结局 ): 无 O2: 骨质疏松性骨折 ( 关键结局 ): 无 O3: 病死率 ( 关键结局 ): 无 O4: 缓解骨痛及其他临床症状 ( 重要结局 ): 1 个 RCT 表明 : 治疗 3 个月后, 仙灵骨葆联用钙剂的效果优于单独使用钙剂 [MD=10,95%CI(0.05, 0.15)] 1 个 RCT 表明 : 仙灵骨葆 + 罗盖全对疼痛改善优于罗盖全 [RR=1.26,95%CI(1.04,1.52)] O5: 提高骨密度 ( 重要结局, 低级 ): 1 个 RCT 表明 : 治疗 6 个月后腰椎 L2-L4 及股骨颈骨密度的变化, 仙灵骨葆 + 西药 + 钙剂 优于 西药 + 钙剂 组 [MD=0.07,95%CI(0.04,0.10);MD=0.04,95%CI(0.02,0.06)] 1 个 RCT 表明 : 治疗 3 6 个月后, 仙灵骨葆 + 钙剂提高 Ward s 三角骨密度效果优于钙剂 [MD=0.12, 95%CI(0.08,0.16);MD=0.24,95%CI(0.19,0.29)]; 治疗 3 6 个月后仙灵骨葆组提高股骨大粗隆骨密度效果均优于对照组 [MD=0.11,95%CI(0.06,0.16);MD=0.16,95%CI(0.10,0.22)] O7: 血清雌二醇 (E2)( 一般结局 ): 1 个 RCT 表明治疗 6 个月后, 仙灵骨葆 + 钙剂组的效果优于钙剂组 [MD=167.60,95%CI(142.14, )] 1 个 RCT 表明治疗 6 12 个月后, 仙灵骨葆 + 钙剂组的效果优于西药 + 钙剂组 [MD=1.84,95%CI(0.36, 3.32);MD=2.38,95%CI(1.22,3.54)] O8: 脊柱变形 ( 一般结局 ): 无 O6: 药物所致 ADR 或 AE( 重要结局 ): 1 个 Quasi-RCT 表明, 三组患者在用药期间均有少数病例出现胃肠不适 食欲不振 便秘 恶心等反应, 但随后均消失, 未影响治疗 O6: 药物所致 ADR 或 AE( 重要结局 ): 纳入的 2 个研究均未给出各组发生药物不良反应的例数, 故未能计算药物不良反应发生率 1 个 Quasi-RCT 表明, 有 1 例出现腹胀 便秘明显, 未停药, 给予对症处理后缓解 ; 还有 1 例胃部不适, 经饮食调节症状消失 1 个 RCT 表明, 两组受试者治疗前后血压 心率 血和尿常规 肝功能 肾功能 血糖和心电图无显著改变 ; 主要副作用为上腹饱胀 腹痛 便秘和腹泻, 头晕 恶心 乏力, 两组比较差异无显著性, 均能耐受未停药 ; 治疗期间无新骨折发生 2 个 RCT 表明, 服用阿仑膦酸 + 碳酸钙 - 维生素 D 与碳酸钙 - 维生素 D 相比较,2 组血 尿常规, 肝 肾功能用药后未见异常变化, 阿仑膦酸组用药初期出现烧心 1 例, 上腹不适 2 例, 经对症治疗, 症状消失 O6: 药物所致 ADR 或 AE( 重要结局 ): 主要是消化系统 循环系统及皮肤, 均较轻微 1 个 RCT 表明, 西药 + 仙灵骨葆组 西药组与仙灵骨葆组的药物不良反应发生率差异均无统计学意义 [RR(95%CI) 分别为 1.64(0.64,4.19) 1.5(0.57,3.92) 1.09(0.48,2.47)] 其中仙灵骨葆组出现恶心呕吐 3 例, 心悸 2 例, 大便增多 1 例 ; 仙灵骨葆 + 西药组出现皮疹 3 例, 颜面潮红 2 例, 恶心呕吐 2 例, 心悸 2 例, 大便增多 1 例 ; 西药组出现皮疹 2 例, 颜面潮红 3 例, 恶心呕吐 1 例, 心悸 3 例 徐敏 [44] 报告, 仙灵骨葆组 3 例出现类消化道症状, 对照组 3 例出现恶心 聂达荣 [45] 报告, 两组共出现 2 例恶心症状 2012 中国循证医学杂志编辑部 997

8 Original Articles 等质量 ) 表明 : 治疗 3 月后,XLGB 联用钙剂的效果 优于单独使用钙剂 [MD=10,95%CI(0.05,0.15)] 治疗 6 12 个月两组差异均无统计学意义 4 个 [35-38] 和 2 个 RCT [37,38] ( 低质量 ) 分别表明治疗 6 12 个 月,XLGB + 钙剂组与西药 + 钙剂对照组相比,L 2-4 腰椎骨密度变化均无统计学意义 1 个 RCT [39] ( 低 质量 ) 表明, 治疗 3 个月后,XLGB + 西药 + 钙剂与 西药 + 钙剂组的 L 2-4 腰椎骨密度差异无统计学意义 [MD=0.01,95%CI( 0.05,0.07)] 而 1 个 RCT [40] ( 低 质量 ) 表明, 治疗 6 个月后,XLGB+ 西药 + 钙剂与 西药 + 钙剂组的 L 2-4 腰椎 [MD=0.07,95%CI(0.04, 0.10)] 及股骨颈骨密度 [MD=0.04,95%CI(0.02, 0.06)] 差异有统计学意义 1 个 RCT [36] ( 中等质量 ) 表明, 治疗 3 6 月后,XLGB+ 钙剂提高 Ward s 三 角骨密度和股骨大粗隆骨密度效果均优于钙剂 对疼痛程度,1 个 RCT [41] ( 低质量 ) 表明, XLGB+ 罗盖全优于单用罗盖全 [RR=1.26,95%CI (1.04,1.52)] 1 个 RCT [40] ( 中等质量 ) 表明, 用药 第 3 6 个月后,XLGB 在止痛效果与阿仑膦酸钠差 异无统计学意义 XLGB 的药物不良反应主要是消化系统 循环 系统及皮肤, 但均较轻微 1 个 RCT [39] ( 极低质量 ) 表明, 西药 +XLGB 组 西药组与 XLGB 组的药物 不良反应发生率差异均无统计学意义 其中 XLGB 组出现恶心呕吐 3 例, 心悸 2 例, 大便增多 1 例 ; XLGB+ 西药组出现皮疹 3 例, 颜面潮红 2 例, 恶心 呕吐 2 例, 心悸 2 例, 大便增多 1 例 ; 西药组出现 皮疹 2 例, 颜面潮红 3 例, 恶心呕吐 1 例, 心悸 3 例 徐敏 [40] 报告,XLGB 组 3 例出现类消化道症状, 对 照组 3 例出现恶心 聂达荣 [41] 报告, 两组共出现 2 例恶心症状 经济性评价见表 5 3 讨论 3.1 骨质疏松与腰背痛腰背痛已经成为一个世界范围且愈加严重 Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 的公共健康问题,70% ~ 80% 的人在其一生中患过腰背痛 [42] 有单次腰背痛史的患者复发率是 60% ~ 85% [43] 有研究 [44,45] 表明, 成年人腰背痛发生率呈逐渐上升趋势,60 岁后有所下降 但随平均寿命延长, 老年人腰背痛患者绝对数量并未见明显减少 因此, 深入系统研究老年腰背痛病因 病理及发病规律, 以利于乡院临床准确诊断并正确及时治疗 [46] 腰背痛在我国老年人中较常见, 最主要的原因之一是骨质疏松症 我国农村腰背痛流行病学调查发现, 女性腰背痛患病率明显高于男性 [47] 原发性骨质疏松症主要发生于老年患者, 最典型的临床症状之一是慢性腰背痛, 主要表现为下腰及腰背部的钝痛, 多于持续取坐位或立位姿势时发生, 卧床休息常使疼痛减轻或缓解, 动作开始时疼痛者也非少见 这些特征有助于慢性腰背痛的临床诊断和鉴别诊断 但相当部分骨质疏松症患者无明显临床症状, 即使某些已发生椎体压缩性骨折椎体变形较严重者亦无腰背痛, 原因待进一步研究 [48] 原发性骨质疏松症所致腰背痛往往以腰背 四肢及全身多发疼痛为首发症状, 长期服用非甾体类镇痛药物无效, 若待骨质疏松引起骨折再治疗, 将极大增加治疗难度和负担 应尽快控制及缓解疼痛, 提高长期治疗的依从性, 以最终改善骨密度 提高患者的生存质量 [49] 因腰背痛到试点乡院就诊的患者多为中老年患者, 女性居多, 但因乡院检查条件有限, 往往不能准确诊断 当前基本药物目录未收录防治骨质疏松症的药物, 也导致乡院医生缺乏对该类疾病的有效防治药物 故通常对症处理, 如开镇痛药 激素类药 理疗 特色中药等, 疗效欠佳, 造成患者因同样症状反复就诊 及早开展对老年性骨质疏松的防治工作, 合理配置和使用所需药物, 能减少或延缓该类疾病所致的骨折等致残 致死性疾病 3.2 治疗指南 EML 及其选择本研究主要纳入质量相对较好的循证制定指 表 5 优选药品的国家零售或最高指导价及其每日费用 药物名称 剂型 规格 单位 零售指导价格 ( 元 ) 用法用量 每日费用 ( 元 ) 阿仑膦酸钠 片剂 10 mg 6 盒 ( 片 ) mg,qd 碳酸钙联用 Vit D 片剂 300 mg 30 盒 ( 片 ) 片,qd α- 骨化醇 胶囊 0.25 μg 20 盒 ( 片 ) μg,qd 1.16 葡萄糖酸钙片 片剂 500 mg 100 盒 ( 片 ) ~ mg,tid 0.06 碳酸钙 颗粒 50 mg 12 盒 ( 袋 ) mg,tid 0.95 仙灵骨葆胶囊 胶囊 0.5 g 30 盒 ( 片 ) g,bid Editorial Board of Chin J Evid-based Med

9 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 991~1002 南, 虽中医内科常见病诊疗指南等为非循证制定指南, 但其为我国权威且常用指南, 亦纳入 WHO EML(2011 版 ) 未推荐中成药, 但基于乡院临床实际使用中医药 针灸治疗腰背痛 骨折, 故本研究优选与评价 推荐中成药 在循证调整及后期转化 评价治疗骨质疏松及其所致腰背痛 骨折的药物时, 应考虑患者偏好与教育 医生用药习惯与培训 配套的合理用药宣传等因素和东 中 西部乡院的差异 3.3 优选治疗药物阿仑膦酸钠与利塞膦酸钠被推荐次数最多, 且都被我国 SFDA 批准用于骨质疏松症, 但适应症不同 阿仑膦酸钠可用于绝经后 男性和糖皮质激素诱发的骨质疏松, 在我国使用较多且临床研究文献较多 利塞膦酸钠仅适用于绝经后和糖皮质激素诱发的骨质疏松, 且本研究未检索到该药在我国的相关临床研究文献 抗骨质疏松药物的联合使用较复杂, 我国及国外循证指南不推荐同类药物联用, 故仅选择阿仑膦酸钠作为抑制骨吸收类药物的待评药物 WHO 及各循证指南多推荐维生素 D 及钙补充剂 ( 碳酸钙 ) 作为防治骨质疏松的基础用药, 可与骨吸收抑制剂或促进剂联合使用, 故将此类药物作为待评价药物 除葡萄糖酸钙 XLGB 外, 维生素 D 及其衍生物 阿仑膦酸钠在 WHO EML 及我国 EML 均未收录 但根据前期调研结果 相关研究结果及我国老龄化现状, 鉴于基层医疗机构防治骨质疏松的需要, 本研究尝试优选并评价此类药物, 同时明确其风险较高, 对评价结果及推荐意见需审慎考虑 3.4 药物的安全 有效 经济 适用 合法性与管理 转化 钙剂或联用维生素 D 因代谢与激素变化 消化系统对钙吸收减少, 中老年妇女骨丢失速度较快 补充钙剂及维生素 D 可增加钙的吸收和转化, 抑制骨吸收 促进骨钙化, 可有效防治骨质疏松及其导致的骨折, 且可避免长期服用性激素所致的副作用 1 个 Quasi-RCT [31] 表明, 单纯服用口服钙剂 ( 如碳酸钙 ) 对绝经前后女性骨质疏松的预防作用肯定, 但疗效不佳 ( 极低质量 ) 1 个 RCT [30] 表明, 对患者重要结局指标 ( 如骨痛等临床症状 骨密度 ), 葡萄糖酸钙组仅对老年性骨质疏松症患者的临床症状有所缓解, 碳酸钙联合维生素 D 与阿尔法 D 3 既能有效改善临床症状, 又能使患者骨密度值 ( 重要结 2012 中国循证医学杂志编辑部 论著 原始研究 局指标 ) 显著提高 上述药物安全性研究证据缺乏, 因纳入研究中无相应数据, 故无法计算药物不良反应发生率 现有 1 个 Quasi-RCT [31] 表明, 上述药物不良反应轻微 我国现有 NEML(2009 版 ) 收录补钙药为葡萄糖酸钙片剂, 但本研究检索出相关研究文献表明 : 其单独用于原发性骨质疏松效果较差, 且无该药联合使用的研究文献 碳酸钙联用 Vit D 或骨化三醇防治骨质疏松效果较好 碳酸钙联用 Vit D 价格高于葡萄糖酸钙, 低于阿尔法 D 3, 但因现有证据表明其临床疗效较好, 适用性好, 故考虑推荐该药 同时因证据质量极低, 且价格较高, 故弱推荐 同时在基本药物使用指南上增补相关使用说明 阿仑膦酸阿仑膦酸 (alendronic acid) 为第 3 代双膦酸盐, 是新型高效的骨吸收抑制剂,1995 年美国 FDA 批准其为治疗老年性骨质疏松症的药物 其作用机制可能是 :1 抑制体内破骨细胞形成 ; 2 抑制破骨细胞的破骨功能 ;3 改变骨基质特性, 影响基质激活破骨细胞 [3] 长期 ( 如 12 个月 ) 服用对提高腰椎 L 2-4 骨密度 改善骨痛症状效果较碳酸钙 - 维生素 D 好 ( 低质量 ) 与碳酸钙 - 维生素 D 联用 6 个月仅对腰椎 L 2-4 骨密度提高效果较好 ( 中等质量 ), 降低血碱性磷酸酶的效果较好 ( 低质量 ) 不良反应主要是消化道反应, 如恶心 呕吐和腹泻, 呈剂量依赖性 严格遵从服药方法, 可基本耐受并可在保证疗效的同时减少胃肠道不良反应, 故安全性较好 因其在消化道释放氨基, 刺激消化道黏膜, 若多饮水且服药后保持立位, 可减少胃肠道反应 [33] 阿仑膦酸钠对防止绝经后妇女的骨量丢失, 减轻骨痛, 增加骨密度有一定疗效 其口服给药, 但须严格遵从服药方法才能保证安全性, 适用性可能较差, 单用药费 2.67 元 / d, 考虑推荐阿仑膦酸钠 但鉴于长期服用 疗程未定 纳入研究无该药关键结局指标结果, 现有重要结局证据质量低, 故弱推荐 需注意,WHO 和我国 EML 均未收录该类药物 对本文推荐结果的适用性, 应结合当地骨质疏松症流行病学情况及是否具备诊断条件 医生资质 支付能力而定 故该类高风险药物可考虑纳入补充药物目录, 供有需求且符合上述条件的地区选用, 并进行后效评价与调整 XLGB 祖国医学认为骨质疏松等骨科疾病由肾衰精亏引起, 按中医 肾主骨 理论辨证, 当以 999

10 Original Articles 补肾壮阳, 葆养先天而治之 而绝经后骨质疏松与妇女绝经后雌激素水平下降有关, 雌激素持续下降可导致骨量丢失 [38] XLGB 主要成分为淫羊藿 川续断 补骨脂等, 具有滋补肝肾 温肾壮骨 补肾壮阳 接骨续筋 强身健骨的功能, 能增加成骨细胞的衍化和增殖, 抑制破骨细胞的吸收活动, 加快骨重建, 具有调节神经内分泌和生殖系统的功能 [38] 药理研究证明有提高体内钙 磷水平, 促进成骨细胞活性 有利于骨质修复, 提高骨密度等作用 [50] 纳入 7 个 RCT 均无健康相关生存质量 预防骨质疏松性骨折 死亡率等关键结局指标的结果, 且有关患者重要结局指标的证据质量为低级到中级, 主要因随机方法不充分或未明确说明随机方法 未使用分配隐藏, 未实施盲法等降低证据质量 提示中药或中西医结合治疗绝经后骨质疏松症的临床研究有待规范化, 质量有待提高 1 个 RCT [36] 结果 ( 中等质量 ) 显示 :XLGB 联用钙剂 3 月后对提高 L 2-4 腰椎 股骨颈骨密度效果优于单用钙剂组, 但 6 12 个月后该差异无统计学意义 ; XLGB 联用钙剂治疗 3 6 个月后, 提高 Ward s 三角骨密度 股骨大粗隆骨密度效果均优于钙剂 在服用钙剂的基础上加用 XLGB 治疗 PMOP 有一定效果, 但由于原始研究多为小样本, 尚待进一步评估, 有必要开展高质量的多中心大样本临床研究 1 个 RCT [40] 结果 ( 低质量 ) 表明, 对加强 L 2-4 腰椎及股骨颈骨密度,XLGB+ 西药 + 钙剂 优于 西药 + 钙剂, 但鉴于西药大多属于激素类, 有较严重的不良反应, 不宜长期联合使用 1 个 RCT [41] ( 低质量 ) 表明,XLGB 联合罗盖全对疼痛改善效果较好 ; 1 个 RCT [40] ( 中等质量 ) 表明 : 单用 XLGB 3 6 月后, 改善疼痛效果与阿仑膦酸钠差异无统计学意义 2 个 RCT [35,37] ( 低质量 ) 表明,XLGB + 钙剂提高血清雌二醇 (E 2 ) 的效果优于单用钙剂 3 个 RCT [41,48,51] 表明,XLGB 相对安全性较好, 其不良反应主要是轻微的消化系统 循环系统反应及皮疹, 均无严重不良事件报道 1 个 RCT [39] ( 极低质量 ) 表明,XLGB 西药或联合使用西药相比, 药品不良反应发生率差异均无统计学意义 XLGB 成人药费 4.58 元 / d, 且适用性好, 故可考虑推荐该药用于乡镇卫生院治疗骨折 我国现有 NEML(2009 版 ) 保留 XLGB, 证据有待后续研究 本研究检出 XLGB 治疗绝经后骨质疏松的系统评价 1 篇, 因纳入原始研究质量差, 故研究结论论证强度低, 建议开展大型随机对照试验, 以生产高质量证据以证实或证伪 1000 Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 药物用法与补充说明使用阿仑膦酸钠的前提是准确诊断骨质疏松症, 故需相关检查设备和具备一定资质的临床医生 因阿仑膦酸钠需空腹使用, 且有顿服和分次服用之别, 同时存在一定药物不良反应, 故应在处方集或使用指南中补充相关说明 本研究对推荐药物的用法均参照国家药物处方集, 以保证药物使用合法性 3.6 本研究的局限性 1 XLGB 纳入研究均无健康相关生存质量 预防骨质疏松性骨折 死亡率等关键结局指标的结果, 可能对评价结论带来一定偏倚 由于多数纳入研究的随机方法不充分或未明确说明随机方法 未使用分配隐藏, 未实施盲法, 故存在选择性偏倚 实施偏倚和测量偏倚的可能性, 从而导致夸大研究结果 所纳入研究均为中文文献 未发现其他国家和其他语种的研究 各治疗方案和各测量指标中所纳入研究的数量较少, 多数结局指标下仅有 1 个研究 未收集到阴性结果的研究文献, 由此可能造成发表偏倚 2 本研究基于东 中 西部 9 个示范乡院反映的基本药物配备问题进行循证评价与遴选, 其他地区需充分考虑本地疾病负担及经济 社会等方面的特点 3 本研究缺乏本土化证据, 如缺全国农村地区骨质疏松症的流行病学调查资料, 缺乏上述药品与安慰剂比较的文献, 缺乏药物联合使用的比较研究, 我国对利塞膦酸钠治疗骨质疏松症的临床研究及发表研究文献极少, 对 XLGB 治疗老年性骨质疏松的临床研究质量有待提高 4 药品价格浮动较大, 仅供参考 3.7 小结弱推荐阿仑膦酸钠片治疗中老年妇女骨质疏松及其所致疼痛 骨折 强推荐碳酸钙 - 维生素 D 片和 XLGB 防治中老年妇女骨质疏松及其所致疼痛 骨折 建议开展农村地区老年人群骨质疏松普查, 在我国开展阿仑膦酸钠片及其联用钙剂治疗成人的大样本 高质量临床研究和经济学研究 参考文献 1 Prentice A. Is nutrition important in osteoporosis? Proceedings of the Nutrition Society, 1997, 56(1B): Peck WA, Burckhardt P, Christiansen C, et al. Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med, 1993, 94(6): 刘晓青, 崔燎. 防治骨质疏松症的药物研究进展. 中国骨质疏松杂志, 2009, 15(002): 叶山东. 原发性骨质疏松症的流行病学. 安徽医学, 2009, 30(11): Editorial Board of Chin J Evid-based Med

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