征稿标准

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水莫
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卡马西平片说明书警告警示语严重皮肤反应和 HLA-B*1502 等位基因在得理多治疗期间有报告发生严重且有时是致命的皮肤反应, 包括中毒性表皮坏死松懈症 (T EN) 和 Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 在主要是高加索人群的国家中每 10000 多新用药者估计发生 1-6 例但是这一风险在一些亚洲国家估计约比上素国家高 10 倍对华裔患者的研究发现 SJS/TEN

1 卡马西平片说明书警告警示语严重皮肤反应和 HLA-B*1502 等位基因在得理多治疗期间有报告发生严重且有时是致命的皮肤反应, 包括中毒性表皮坏死松懈症 (T EN) 和 Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 在主要是高加索人群的国家中每多新用药者估计发生 1-6 例但是这一风险在一些亚洲国家估计约比上素国家高 10 倍对华裔患者的研究发现 SJS/TEN 的发生风险与患者体内携带人白细胞抗原 HLA-B*1502 等位基因之间存在很强的相关性,HLA-B*1502 等位基因是 HLA-B 基因的遗传性等位基因变异体 HLA-B*1502 几乎仅在祖籍亚洲广泛地区的患者人群中发现在开始卡马西平治疗前可对遗传风险人群患者进行 HLA-B*1502 筛查此等位基因阳性患者不得使用卡马西平治疗, 除非明确显示治疗效益大于风险 ( 参见注意事项 ) 再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症据报告, 再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症与使用卡马西平有关来自基于人群的病例对照研究显示用药患者群体发生这些反应的风险比普通热恩情要高 58 倍, 未接受治疗的普通人群这些反应的总体风险比较低, 粒细胞缺乏症发生率平均每年每百万人中为六例, 再生障碍性贫血平均每年每百万人中为 2 例尽管使用卡马西平经常报告发生血小板或白细胞计数一过性或持续减少, 但尚无数据来准确估计这些情况的发生率或结局但是绝大多数白细胞减少病例不会进展为更为严重的再生障碍性贫血或粒细胞缺乏由于粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血发生率非常低, 在监测使用卡马西平的患者中观察到的轻微血液学变化绝大多数不太可能预示出现粒细胞缺乏症或者再生障碍性贫血尽管如此仍应进行全套的治疗前血液学检查以获取基线值如果患者在治疗过程中出现白细胞或血小板计数低或者降低的情况, 应对其进行密切监测如果有发生显著骨髓抑制的证据应考虑停药说明书修订日期核准日期 :2006 年 11 月 9 日修改日期 :2007 年 10 月 16 日 1 / 21

2 修改日期 :2009 年 8 月 24 日修改日期 :2009 年 10 月 30 日修改日期 :2010 年 10 月 1 日修改日期 :2011 年 9 月 30 日药品名称卡马西平片商品名得理多英文名 Carbamazepine Tablets 成份活性成份 : 卡马西平化学名称 :5H- 二苯并 [b,f] 氮杂 -5- 甲酰胺化学结构式 : 分子式 :C 15H 12N 2O 分子量 : 性状本品为白色片适应症癫痫部分发作 : - 复杂部分性发作 - 简单部分性发作 2 / 21

3 原发或继发性全身强直 - 阵挛发作混合型发作可单独或与其它抗惊厥药物合并服用对失神发作和肌阵挛发作无效三叉神经痛 : 由于多发性硬化症引起的三叉神经痛原发性三叉神经痛原发性舌咽神经痛规格 0.1g 用法用量本品可在用餐时用餐后或两餐之间用少量液体送服对老年患者, 应慎重选择卡马西平的剂量癫痫卡马西平应尽可能单药治疗用药治疗应从小剂量开始, 缓慢增加至获得最佳疗效当发作被控制后可以缓慢减至最低有效剂量测定血药浓度可帮助确定合适的剂量如果服用其它抗癫痫药时加用卡马西平, 在维持原药剂量的情况下, 卡马西平的剂量应逐渐增加. 必要时可调整其它抗癫痫药的剂量 ( 见药物相互作用 ) 成人 : 初始剂量每次 mg, 每天 1-2 次, 逐渐增加剂量直至最佳疗效 [ 通常为每次 400mg, 每天 2-3 次 ] 某些病人需加至每天 1600mg 儿童 : 每天 10-20mg/kg 体重 12 个月以下 mg/ 天 1-5 岁, mg/ 天 6-10 岁, mg/ 天岁, mg/ 天. 分次服用推荐 :4 岁或 4 岁以下儿童, 初始剂量在 20-60mg/ 天, 然后隔日增加 20-60mg 3 / 21

4 4 岁以上儿童, 初始剂量可 100mg/ 天. 然后每周增加 100mg 三叉神经痛初始剂量 mg/ 天, 逐渐增加至疼痛缓解 [ 通常每次 200mg, 每天 3-4 次 ], 然后剂量逐渐减小至最低可维持剂量推荐老年患者的初始剂量为每次 100mg, 每天 2 次不良反应特别是在用卡马西平治疗初期, 或初始服药量太大或老年患者服用, 偶然或经常会出现一些不良反应, 如 : 中枢神经系统不良反应 ( 头晕头痛共济失调嗜睡疲劳复视 ); 胃肠道不适 ( 如 : 恶心呕吐 ) 以及皮肤过敏反应与剂量相关的不良反应, 通常在几天内自行减轻或减少剂量后减轻中枢神经系统的不良反应可能是剂量过高或是血药浓度明显波动的表现在这种情况下应进行血药浓度监测, 降低每日剂量服用并将它分成 3-4 次服用按照发生频率在下表 ( 表 1) 列出了不良反应, 使用以下表述, 很常见 ( 1/10); 常见 ( 1/1 00,<1/10); 不常见 ( 1/1,000,<1/100); 罕见 ( 1/10,000,<1/1,000); 非常罕见 (< 1/10,000), 包含个例报告表 1 血液和淋巴系统异常很常见 : 白细胞减少常见 : 嗜酸性细胞增多症血小板减少罕见 : 白细胞增多症淋巴结病叶酸缺乏非常罕见 : 粒细胞缺乏症再生障碍性贫血全血细胞减少纯红细胞再生障碍性贫血贫血巨幼红细胞贫血急性间歇性卟啉症变异型卟啉症迟发性皮肤卟啉症网状细胞增多症溶血性贫血免疫系统异常罕见 : 迟发性多器官过敏反应伴有发烧皮疹血管炎淋巴结病假性淋巴瘤关节痛白细胞减少嗜酸性粒细胞增多肝脾大肝功能异常和胆管消失综合征 ( 肝内胆管破坏或消失 ) 可发生在各种联合治疗中, 也可能影响其他器官 ( 如肺脏肾脏 4 / 21

5 胰腺心肌结肠 ) 非常罕见 : 无菌性脑膜炎伴有肌阵挛和外周性嗜酸性粒细胞增多过敏反应血管神经性水肿内分泌异常常见 : 由于抗利尿激素 (ADH) 样作用而引起的浮肿体液潴留体重增加低钠血症和血浆渗透压下降, 在极少数病例中导致水中毒伴有嗜睡呕吐头痛意识模糊神经系统异常非常罕见 : 血中催乳素增高伴或不伴临床表现, 如男性乳房发育和溢乳甲状腺功能检查异常 L- 甲状腺素 ( 游离甲状腺素甲状腺素三碘甲状腺素 ) 值下降, 血中促甲状腺激素增高通常无临床表现, 骨代谢障碍 ( 血浆中的钙和 25-OH- 胆钙化醇下降 ), 极少数可导致骨软化症 / 骨质疏松胆固醇水平升高包括高密度脂蛋白中的胆固醇及甘油三脂升高精神异常罕见 : 幻觉 ( 幻视或幻听 ) 抑郁厌食坐立不安攻击行为激越意识模糊非常罕见 : 精神病发作神经系统异常很常见 : 头晕共济失调嗜睡疲劳常见 : 头痛复视调节失常 ( 如视物模糊 ) 不常见 : 异常的不随意运动 ( 如震颤姿势保持不能手足徐动症肌张力障碍抽搐 ) 眼球震颤罕见 : 口面部运动障碍眼球运动失常语言障碍 ( 构音障碍发音含糊 ) 舞蹈症周围神经病感觉异常肌无力轻瘫的症状非常罕见 : 味觉障碍恶性神经阻滞综合征眼部异常 5 / 21

6 非常罕见 : 晶状体混浊结膜炎眼内压增高耳和迷路异常非常罕见 : 听觉障碍, 如耳鸣, 听觉过敏听觉减退音高知觉改变心脏异常罕见 : 心脏传导功能障碍高血压或低血压非常罕见 : 心动过缓心律失常房 - 室传导阻滞引起的晕厥循环衰竭虚脱充血性心力衰竭冠心病病情加重血栓性静脉炎血栓栓塞 ( 如肺动脉栓塞 ) 呼吸胸腔和纵隔异常非常罕见 : 肺过敏反应, 主要表现为发热呼吸困难局限性肺炎和肺炎胃肠道异常很常见 : 恶心呕吐常见 : 口干不常见 : 腹泻便秘罕见 : 腹痛非常罕见 : 舌炎口腔炎胰腺炎肝胆异常很常见 :γ-gt 升高 ( 由于肝酶诱导 ), 通常无临床意义常见 : 碱性磷酸酶增高不常见 : 转氨酶增高罕见 : 淤胆性肝炎肝实质 { 肝细胞 } 性肝炎或混台型肝炎胆管消失综合征黄疸非常罕见 : 肉芽肿性肝炎肝衰竭皮肤和皮下组织异常很常见 : 过敏性皮炎严重的荨麻疹不常见 : 剥脱性皮炎红皮症 6 / 21

7 罕见 : 系统性红斑狼疮样综合征瘙痒非常罕见 :Stevens-Johnson 综合征 * 中毒性表皮坏死松懈症光敏反应多形性红斑及结节性红斑皮肤颜色改变紫癜痤疮出汗多汗脱发多毛症肌骨结缔组织和骨骼异常罕见 : 肌无力非常罕见 : 关节痛肌痛肌痉挛肾脏和泌尿系统异常非常罕见 : 间质性肾炎和肾衰肾功能障碍的症状 ( 如 : 蛋白尿血尿少尿和血尿素增高 / 氮质血症 ) 尿频尿潴留生殖系统异常非常罕见 : 性功能障碍 / 阳痿精子产生异常 ( 精子数量和 / 或活动力下降 ) 调查研究非常罕见 : 低丙种球蛋白血症 * 在一些亚洲国家也有罕见报道, 请参见注意事项来自自发报告和文献的药物不良反应 ( 发生频率未知 ) 得理多上市后的自发性病例报告与文献报道了以下药物不良反应因为这些自发性报告来源的患者人群大小不明确, 所以不能可靠地估算发生率, 因此列为发生频率未知按照 MedDR A 的系统器官分类列出药物不良反应在每个系统器官分类中, 按照严重成都的降序排列免疫系统异常药疹伴有嗜酸性粒细胞增多症和全身症状 (DRESS) 皮肤和皮下组织异常急性泛发性发疹型脓包病 (AGEP) 禁忌已知对卡马西平和相关结构药物 ( 如 : 三环类抗抑郁药 ) 过敏者房室传导阻滞者 7 / 21

8 血清铁严重异常有骨髓抑制史的患者具有肝卟啉病病史的患者 ( 如急性间歇性卟啉病变异型卟啉症, 迟发性皮肤卟啉症 ), 严重肝功能不全等病史者理论上 ( 与三环类抗抑郁药结构相似的 ) 卡马西平应避免与单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs) 合用 ( 参见药物相互作用 ) 在服用卡马西平之前, 停服单胺氧化酶抑制剂至少两周, 若临床状况允许可更长注意事项得理多仅可在医生监督下服用若要处方得理多, 必须事先经过严格的效益 / 风险评估, 并且对既往有过心脏肝脏肾脏损害, 对其它药物出现过血液系统不良反应及曾经中断过得理多治疗的患者进行监测血液学影响有病历报告, 再生障碍性贫血和粒细胞缺乏与卡马西平有关粒细胞缺乏症发生率平均每年每百万人中为 6 例, 再生障碍性贫血平均每年每百万人中为 2 例短暂或持续的血小板及白细胞计数减少偶见或常见于卡马西平治疗中, 但大多数是一过性的未必是再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症在服用卡马西平前, 应进行全血细胞计数, 包括血小板计数可能的话检测网织红细胞和血浆铁, 以此作为参考基线虽然对血液学监测的意义有争议, 但权威机构仍建议 : 在服药的第一个月, 每周进行血液学检查, 此后五个月之内每月检查一次, 以后每年 2-4 次治疗期间若发现白细胞或血小板明显减少, 应严密监护病人, 并监测全血细胞计数, 若出现明显的骨髓抑制应立刻停止服用卡马西平应使患者清楚潜在的血液学问题出现的早期体征和症状, 以及可能出现的皮肤或肝脏反应如果出现发烧咽喉痛, 皮疹口腔溃疡易擦伤瘀点或紫癜性出血等反应, 则应告知患者立即咨询其治疗医生严重皮肤反应已有使用得理多发生严重皮肤反应的报告, 包括中毒性表皮坏死松懈症 (TEN, 也称 Lyell s 综合征 ) 和 Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 虽然这些反应非常罕见, 但是在处方得理多时应该谨慎发生严重皮肤反应者可能需要入院治疗, 因为这些疾病可能危及生命或为致命性大多数 SJS/TEN 病例发生在得理多治疗的前几个月若有严重的皮肤反应症状或体征出现 8 / 21

9 ( 如 StevensJohnson 综合征,Lyell 综合征 /TEN), 应立刻停止服药并考虑采用替代疗法越来越多的证据显现不同 HLA 等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用与 HLA-A*3101 的相关性人白细胞抗原 (HLA)-A*3101 可能是发生 SJS TEN DRESS AGEP 以及斑丘疹类皮肤不良反应的危险因素在日本和北欧人群中进行的回顾性基因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应 (SJS TEN DRESS AGEP 和斑丘疹 ), 与患者存在 HLA-A*3101 等位基因有相关性种族人群之间 HLA-A*3101 等位基因的分布率变化很大估计在大部分欧洲人澳洲人亚洲人非洲人和北美人当中, 这一等位基因的分布率都低于 5%, 有些例外的分布率 : 为 50% -120% 估测在一部分南美洲( 阿根廷和巴西 ) 北美( 纳瓦霍组和苏族墨西哥索诺拉族 ) 和南印度 ( 泰米尔纳德邦 ) 人群中分布率超过 15%, 在这些地区的其他原住民族当中分布率为 10% -15% 对于遗传上属于危险种族的患者 ( 例如 : 日本人和高加索人. 属于美洲土著人群西班牙人南印度以及阿拉伯后裔的患者 ), 应该在开始使用得理多治疗之前, 检测是否存在 HLA-A*31 01 等位基因在已经发现 HLA-A*3101 阳性的患者中. 应避免使用得理多. 除非治疗获益明显高于风险通常不建议对目前正使用得理多的患者再做筛查, 因为无论是否携带 HLA-A*310 1, 发生 SJS/TEN AGEP DRESS 和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内与 HLA-B*1502 的关系华裔汉族患者的回顾性研究发现,SJS/TEN 皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原 (HLA)-B*1502 等位基因之间存在很强的相关性在某些携带 HLA-B*1502 等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区,SJS 的报告率较高 ( 罕见而不是非常罕见 )( 如台湾麻辣需要和菲律宾 ) 在亚洲. 菲律宾泰国香港和马来西亚地区携带该等位基因的人口比例超过 15%, 台湾该人口比例约 10%. 中国北方为 4%, 印度等南亚国家和地区为 2%-4%, 日本和韩国小于 1% 而白种人非洲人美国土著和南美洲抽样人群中,HLA-B*1502 等位基因的流行率可以忽略不计在首次使用得理多治疗前, 对遗传上属于危险种族的患者可考虑进行 HLA-B*1502 等位基因的筛查 ( 见对医疗专业人员的说明 ) 应避免对发现携带 HLA-B*1502 的患者使用得理多, 除非其收益确实大于相应的风险 HLA-B*1502 可能是服用其他抗癫痫药物 (AED) 的患者发生 SJS/TEN 的危险因素之一因此, 对携带 HLA-B*1502 的患者如果采用其他治疗方案能够达到相同效果时, 应避免使用其他 SJS/TEN 相关药物对 HLA-B*1502 人口比例较低国家的患者, 9 / 21

10 一般不推荐进行筛查核, 对正在使用得理多的患者, 一般也不推荐进行筛查. 因为无论 HLA- B*1502 的状态如何,SJS/TEN 一般发生在治疗的前几个月已经接受得理多连续治疗数月以上的患者再发生 SJS/TEN 的可能性不大已证实筛查出 HLA-B*1502 等位基因的患者, 避免使用卡马西平, 可以降低卡马西平引起 SJ S/TEN 的发生率遗传筛查的局限性遗传筛查结果不能替代恰当的临床警戒和患者管理许多 HLA-B*1502 阳性的亚洲患者采用得理多治疗时未发生 SJS/TEN, 而其他种族的 HLA-B*1502 阴性者也有发生 SJS/TEN 的类似地, 很多 HLA-B*1502 阳性和接受得理多治疗的患者不会发生 SJS TEN DRESS AGEP 或斑丘疹, 而其他种族的 HLA-B*1502 阴性患者仍然会发生这些严重的皮肤不良反应这些严重皮肤不良反应发生和发病的其他可能因素的作用尚未被研究, 如 :AED 剂量依从性伴随药物并存症以及皮肤用药水平其他皮肤反应轻度的皮肤反应, 如孤立的斑点或斑丘疹, 大多为一过性的, 无危险性通常可在数天或数周之内消失, 也可在持续的治疗过程中或减低剂量时消失不过, 服用过程中应密切观察患者情况由于无法将较严重皮肤反应的早期症状与轻度一过性反应区分开来, 服药过程中应密切观察患者情况, 一旦继续服用加重皮肤反应, 应考虑立即停药研究发现 HLA-A*3101 等位基因与卡马西平引起的严重程度较低的皮肤不良反应有关, 可以预测卡马西平引起这些反应的风险, 例如抗惊厥药超敏综合征或者非严重的皮疹 ( 斑丘疹 ) 但是, 未发现 HLA-B*1502 等位基因能预测发生上述皮肤反应的风险过敏反应得理多可激发过敏反应. 包括多器官过敏反应, 可能影响到皮肤肝脏 ( 包括肝内胆管 ) 造血器官和淋巴系统或其他器官. 可单独存在或与其他一系列全身反应并存 ( 参见不良反应 ) 已经发现 HLA-A*3101 等位基因与超敏综合征有关, 包括斑丘疹应告诉对卡马西平存在过敏反应的患者 : 服用奥卡西平 { 曲莱 } 后大约 25% 到 30% 的患者会出现过敏反应卡马西平和苯妥英可能发生交叉过敏反应一般来说, 如果出现过敏反应的体征和症状, 则应立即撤消服用得理多 10 / 21

11 癫痫发作对伴有典型或非典型失神发作的混合型发作患者要慎用因为在这些情况下, 卡马西平可能会加重发作若发作加剧, 应停止服用卡马西平肝脏功能服用卡马西平前应检查肝功能, 服药期间应定期检查肝功能, 特别是对有肝病史者和老年患者服药期间若发生肝功能损害加剧或活动性肝病, 立刻停服卡马西平有肝性卟啉病史患者应避免使用肾脏功能建议在服药前及服药期间应定期进行完整的尿液分析和 BUN 检查抗胆碱能作用卡马西平有轻度的抗胆碱能作用, 眼压升高的患者, 应在严密监护下治疗精神病作用卡马西平可激活潜在性精神病发作. 对老年患者可引起意识模糊或激越自杀观念及行为有报道指出, 一些患者在使用抗癫痫药治疗某些适应症时出现了自杀观念及行为抗癫痫药物与安慰剂的随机对照试验的荟萃分析显示, 抗癫痫药会少量增加自杀的风险导致该风险的机理尚不明确因此, 应注意监测患者的自杀观念及行为, 如果必要, 则需要给与适当的治疗应当建议患者 ( 及患者家属 ) 寻求医学建议, 以观察患者出现的自杀观念及行为内分泌作用有报告说. 使用口服激素类避孕药的妇女发生突破性出血, 卡马西平可能会影响口服激素类避孕药的可靠性, 因此应建议育龄妇女在服用得理多时采用其他的避孕方式同时由于酶诱导作用, 得理多也可导致含有雌二醇和 / 或黄体酮的药物治疗失败 ( 如避孕失败 ) 血浆水平监测虽然卡马西平剂量与血药浓度之间血药浓度与临床药效或耐受性之间的关系不确切, 但是监测血药浓度对下列情况可能会有帮助 : 当发作频率突然增加或检查病人是否遵嘱服服药 ; 妊娠期儿童及青少年服药期间 ; 怀疑吸收障碍 ; 怀疑合并用药引起的中毒 ( 见相互作用 ) 剂量减低和停药癫痫患者不能突然停药得理多突然停药可能导致癫痫发作如果癫痫患者必须立即撤消得 11 / 21

12 理多治疗, 应当在合适的抗癫痫药发挥作用的情况下换用另外一种新的抗癫痫药 ( 如地西泮, 静脉注射或直肠给药物 : 苯妥英, 静脉给药 ) 其它若有心血管系统不良反应出现, 应停药卡马西平应在医生监督下服用一般性疼痛不要用本品有心脏病肝病和肾病史对其它药物有学不良反应史或已中断卡马西平疗程者, 应利弊后才可开处方. 并严密监护病人糖尿病人可能引起尿糖增加, 应注意对驾驶者或机器操纵者的反应能力的影响卡马西平可引起眩晕嗜睡, 影响病人的能力, 特别是服药初期或剂量调整期因此, 驾驶车辆或操纵机器时应小心本品应妥善保存, 避免儿童误取孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期动物中 ( 小鼠大鼠兔 ), 在器官发生阶段口服卡马西平, 每天剂量为引起动物母体中毒剂量 ( 每天大于 200mg/kg 体重, 相当于人体通常剂量的倍 ), 导致胚胎死亡率增加大鼠每天剂量在 300mg/kg 时, 发现有流产征兆在母体中毒剂量下. 胎鼠生长迟缓无证据表明三种实验动物中有畸形发生但在一个小鼠实验中, 卡马西平 ( 口服, 每天 mg/kg 体重 ) 可引起胎鼠缺陷( 主要是脑室扩大占 4.7%. 而对照组中为 1.3%) 已经证明, 癫痫母体的后代更容易出现发育障碍, 包括畸形据报道, 卡马西平可能与所有其他大部分的抗癫痫药物一样, 均可能增加此危险, 不过仍然缺乏使用卡马西平单药治疗进行的对照研究的结论性证据但已经有报道, 发育障碍畸形, 包括脊柱裂和其他先天性异常, 如, 颅面缺损心血管畸形. 尿道下裂和各种机体系统异常可能与得理多相关用药时应考虑以下情况患癫痫的孕妇服用卡马西平应特别小心女性患者如果在接受得理多期间怀孕或计划生育或在妊娠期开始服用卡马西平, 应仔细权衡利弊, 特别是妊娠初期三个月对育龄期妇女, 卡马西平应尽量作为单药治疗用药因为合并使用多种抗癫痫药物 ( 如 : 丙戊酸加卡马西平加苯巴比妥和 / 或苯妥英 ) 的妇女生产的婴儿先天异常的发生率比单药治 12 / 21

13 疗的高推荐给予最低有效剂量, 并建议监测血药浓度应告知病人有增加畸形危险的可能性, 需及时做产前检查妊娠期间, 疾病的恶化会对母亲和胎儿同时产生伤害, 因此切不可中断有效的抗癫痫治疗监测和预防 : 已知妊娠期间可出现叶酸缺乏有报告称抗癫痫药物可能会加重叶酸缺乏这种缺乏可能使癫痫治疗的孕妇所生的婴儿的先天性缺陷的发病率升高, 因此, 建议妊娠前或妊娠期间的妇女应补充叶酸新生儿为防止新生儿出血, 在妊娠期最后几周的孕妇和新生儿均应使用维生素 K 1 已经报道, 少数新生儿癫痫和 / 或呼吸抑制可能与母体联合服用得理多和其他抗惊厥药物有关少数新生儿出现的呕吐腹泻和 / 或进食减少也可能与母体服用得理多有关这些反应可能体现了新生儿停药综合征哺乳期约相当于血浆浓度 25-60% 的卡马西平可进入乳汁, 应仔细权衡母乳喂养的好处以及可能对婴儿产生的远期不良反应监测婴儿可能发生的不良反应 ( 如 : 过度嗜睡皮肤过敏反应 ) 的条件下, 服用卡马西平的母亲才可用母乳哺育婴儿有一例报道. 母乳喂养婴儿产生严重的皮肤过敏反应生育能力极个别的病例报告, 有发生男性生殖力损害或精子生成异常, 但是否与卡马西平有关, 尚未定论儿童用药已经对儿童中卡马西平的安全性进行了长达 6 个月的研究目前尚无临床试验长期用药数据老年用药老年患者对本品敏感者多, 常可引起认知功能障碍激越不安焦虑精神错乱房室传导阻滞或心动过缓, 也可引起再障, 应慎重选择卡马西平的剂量尚无老年患者的系统研究数据药物相互作用 13 / 21

14 细胞色素 P4503A4(CYP3A4) 是对活性代谢产物 10,11- 环氧卡马西平起主要催化作用的酶同时服用 CYP3A4 抑制剂可导致卡马西平血浆浓度增加, 从而诱发不良反应如果同时服用 C YP3A4 诱导剂则可能增加卡马西平的代谢速率, 导致卡马西平血浆水平及疗效的潜在下降同样, 如果停止使用 CYP3A4 诱导剂, 则会使卡马西平的代谢速率下降, 引起卡马西平血浆水平的增高卡马西平是 CYP3A4 和肝脏其它 Ⅰ 相 Ⅱ 相酶系统的强效诱导剂, 因此可降低主要通过 CYP3 A4 代谢的药物的血浆浓度人微粒体环氧化物水解酶被发现是负责从卡马西平 -10,11 环氧化物形成 10,11- 反式二醇的主要作用酶联合给药人微粒体环氧化物水解酶可能导致卡马西平 -10,11 环氧化物血浆浓度升高可增高卡马西平和 / 或卡马西平 -10,11 环氧化物血浆水平的制剂由于增高的卡马西平和 / 或卡马西平 -10,11 环氧化物血浆水平可导致不良反应 ( 如头晕嗜睡共济失调复视 ), 因此, 当同时使用以下药物时应根据监测的血浆水平相应地调整得理多剂量 : 止痛剂抗炎药 : 右丙氧芬布洛芬雄激素 : 达那唑抗生素 : 大环内酯类抗生素 ( 如红霉素醋竹桃霉素交沙霉素克拉霉素 ) 抗抑郁药 : 可能包括地昔帕明氟西汀氟伏沙明奈法唑酮曲唑酮维洛沙秦抗癫痫制剂 : 司替戊醇, 氨己烯酸抗真菌药 : 唑类 ( 如伊曲康唑酮康唑氟康唑伏立康唑 ) 抗组织胺类药物 : 氯雷他定特非那定抗精神病药 : 奥氮平抗结核药 : 异烟肼抗病毒药物 : 用于 HIV 治疗的蛋白酶抑制剂 ( 如利托那韦 ) 碳酸酐酶抑制剂 : 乙酰唑胺心血管药物 : 地尔硫维拉帕米胃肠道药物 : 可能有西咪替丁奥美拉唑肌松药 : 奥昔布宁丹曲洛林血小板聚集抑制剂 : 噻氯匹定 14 / 21

15 其他相互作用 : 葡萄柚尼克酰胺 ( 仅在成人高剂量时 ) 可增高活性代谢物卡马西平 -10,11- 环氧化物血浆水平的制剂由于增高的卡马西平和 / 或卡马西平 -10,11 环氧化物血浆水平可能导致不良反应 ( 如头晕困倦共济失调复视 ), 因此, 当同时使用以下药物时应根据监测的血浆水平相应地调整得理多剂量 : 据报道, 洛沙平喹硫平扑米酮普罗加胺丙戊酸和丙戊酰胺可使活性代谢产物 10,1 1 环氧卡马西平浓度升高可降低卡马西平血浆水平的制剂当合并使用以下药物时, 必须调整得理多的剂量 : 抗癫痫制剂 : 非氨酯甲琥胺奥卡西平苯巴比妥苯琥胺苯妥英和磷苯妥英, 扑米酮, 虽然数据可能有些矛盾. 但一般认为也包括氯硝西泮抗肿瘤药 : 顺铂或阿霉素抗结核药物 : 利福平支气管扩张药或平喘药 : 茶碱氨茶碱皮肤病治疗药物 : 异维 A 酸其他相互作用 : 含有贯叶连翘 ( 金丝桃属 ) 的中草药制剂得理多对合并应用制剂血浆水平的影响卡马西平可降低某些特定药物的血浆水平, 或减弱甚至消除这些药物的活性作用必须根据临床要求调整以下药物的剂量 : 止痛剂抗炎药 : 丁丙诺啡美沙酮对乙酰氨基酚非那宗 ( 安替比林 ) 曲马多抗生素 : 多西环素抗凝血剂 : 口服抗凝血药 { 如华法林苯丙香豆素双香豆素和醋硝香豆素 ) 抗抑郁药 : 氨非他酮西酞普兰米安色林奈法唑酮舍曲林曲唑酮三环抗抑郁药 ( 如丙米嗪阿米替林去甲替林氯丙咪嗪 ) 不推荐将得理多与单胺氧化酶抑制剂(MAOI) 联合使用, 在服用得理多前, 如果临床情况允许, 应至少提前两周或更长时间停止服用 MAOI( 参见禁忌 ) 抗癫痫制剂 : 氯巴占氯硝西泮, 乙琥胺非氨酯拉莫三嗪奥卡西平扑米酮噻加宾托吡酯丙戊酸唑尼沙胺据报道. 在卡马西平的作用下, 血浆苯妥英水平既可升高也可降低不过很少有病例报道可导致美芬妥英血浆水平增高 15 / 21

16 抗真菌药 : 伊曲康唑驱虫药 : 吡喹酮抗肿瘤药 : 伊马替尼抗精神病药 : 氯氮平氟哌啶醇和溴哌利多奥氮平喹硫平利培酮齐拉西酮抗病毒药物 : 用于 HIV 治疗的蛋白酶抑制剂 ( 如印地那韦利托那韦沙奎那韦 ) 抗焦虑药物 : 阿普唑仑咪达唑仑支气管扩张药或平喘药 : 茶碱避孕药 : 激素类避孕药 ( 应考虑其他可选择的避孕方式 ) 心血管药物 : 钙通道阻滞剂 ( 二氢吡啶系列 ), 如非洛地平地高辛皮质类固醇 : 皮质激素 ( 如泼尼松龙地塞米松 ) 免疫抑制剂 : 环孢素甲状腺素 : 左旋甲状腺素其他药物相互作用 : 含有雌激素和 / 或黄体酮的药品需要特别注意的合并用药据报道, 卡马西平和左乙拉西坦合用可增加卡马西平诱导的毒性据报道, 卡马西平与异烟肼联合使用可增加异烟肼诱导的肝脏毒性的发生率卡马西平与锂盐或甲氧氯普胺合用或与精神安定药 ( 如氟哌啶醇硫利达嗪 ) 合用, 能增加神经系统的不良作用,( 而后一种用药方法即使在治疗血药浓度下也会增加神经病学方面的不良反应 ) 卡马西平与对乙酰氨基酚合用, 尤其是单次超量或长期大量, 肝脏中毒的危险增加, 有可能使后者疗效降低与碳酸酐酶抑制药合用, 骨质疏松的危险增加由于本品的肝药酶诱导作用, 与氯磺丙脲氯贝丁酯 ( 安妥明 ), 去氨加压素 (desmopressin) 赖安加压素 (lypressin) 垂体后叶素加压素等合用, 可加强抗利尿作用, 合用的各药都需减量苯巴比妥苯妥英扑痫酮, 普罗加比茶碱能降低卡马西平的血药浓度, 而且氯硝西泮丙戊酸丙戊酰胺也有同样作用, 虽然实验数据有些矛盾另外, 有报告说, 丙戊酸丙戊酰胺和扑痫酮能升高活性代谢物 10,11- 环氧卡马西平的血药浓度, 因此, 卡马西平的剂量需相应调节 16 / 21

17 与一些利尿药合并使用 ( 如氢氯噻嗪速尿 ) 可能引起低钠血症锂盐可以降低卡马西平的抗利尿作用卡马西平对非去极化肌松剂 ( 如泮库铵 ) 有拮抗作用 ; 若必要可加大剂量, 且病人应严密监护, 因为神经肌肉阻断的恢复可能比预想的要快卡马西平以降低诺米芬辛 (nomifensine) 的吸收并加快其消除有报告说, 异维 A 酸改变卡马西平和 10,11- 环氧卡马西平的生物利用度和 / 或清除率, 因此应监测卡马西平的血药浓度与其它影响精神的药物一样, 卡马西平会降低酒精耐受性, 因此在治疗期间, 劝告病人戒酒与口服避孕药合用可能出现阴道大出血卡马西平降低或升高苯妥英的血药浓度均有报告有极少数报告升高美芬妥英的血浆浓度药物过量体征和症状过量引起的体征和症状, 主要发生在中枢神经系统心血管系统呼吸系统等中枢神经系统中枢抑制定向力障碍嗜睡激越幻觉昏迷视物模糊发音含糊构音障碍眼球震颤共济失调运动障碍初期反射亢进后期反射减弱惊厥, 精神运动性障碍肌阵挛体温过低瞳孔散大呼吸系统呼吸抑制肺水肿心血管系统心动过速低血压高血压 ( 有时 ) 伴有 QRS 波增宽的传导阻滞心跳骤停引起晕厥胃肠道呕吐胃排空迟缓, 肠蠕动减少肾功能尿潴留少尿或无尿液体潴留由于卡马西平的 ADH 样作用而引起的水中毒实验室检查低钠血症可有代谢性酸中毒高血糖肌肉肌酸磷酸激酶值升高治疗方法无特殊解毒药物 17 / 21

18 治疗首先应依据病人的临床状况, 需住院治疗检测血药浓度以证实是否卡马西平中毒和确定过量的程度胃排空洗胃使用活性炭对危重病人应送入 ICU 病房, 并给予支持疗法, 进行心脏监护和纠正电解质紊乱特别推荐低血压 : 使用多巴胺, 或静脉注射多巴酚丁胺心律失常 : 根据具体病情处理惊厥 : 使用苯二氮类 ( 如安定 ) 或其它抗惊厥药, 如 : 苯巴比妥 ( 需小心此药可增加呼吸抑制的危险 ) 或水合氯醛低钠血症 ( 水中毒 ): 限制液体摄入, 且缓慢地静脉输注 0.9% 的生理盐水, 这些措施有助于防止大脑损害推荐活性炭吸附透析法, 有报告强迫利尿血液透析和腹膜透析法无效应预见到由于延缓吸收过量后 2-3 天中可能会出现的症状的反复和加重小儿严重中毒时可换血, 并需继续观察呼吸循环泌尿功能数日根据临床情况, 采取相应措施药理毒理药理作用卡马西平是一种抗惊厥药和特异性三叉神经痛镇痛药卡马西平在电刺激和化学刺激诱导的大鼠和家兔癫痫模型中显示出抗惊厥作用, 可能是通过抑制多突触反应和阻断强直后增强而发挥作用卡马西平能明显降低或消除大鼠和猫框下神经刺激引起的疼痛, 降低猫丘脑电位延髓和多突触反射, 包括舌下颌反射卡马西平化学结构上与其它抗惊厥和治疗三叉神经痛药物无相关性, 其作用初制尚不明确卡马西平的主要代谢产物为卡马西平 -10,11 环氧化物, 在一些癫痫动物模型中显示抗惊厥作用尽管推断环氧化物具有临床活性, 但是其活性对于卡马西平安全性和有效性的影响尚不清楚毒理研究遗传毒性卡马西平细菌和哺乳动物细胞遗传毒性试验结果均为阴性 18 / 21

19 生殖毒性生殖毒性试验中, 大鼠经口给予卡马西平, 按 mg/m 2 折算, 剂量相当于人日最高剂量 (MHDD) 1200mg 的倍时可见不良反应大鼠致畸试验中,250mg/kg 剂量时 2/135 只子代动物出现肋骨扭结,650mg/kg 剂量时 4/119 只子代动物出现其它畸形 ( 腭裂 1 例 ; 爪畸形 1 例 ; 无眼畸形 2 例 ) 大鼠围产期试验中, 亲代动物给药剂量 200mg/kg 时, 哺乳期子代动物体重无增长, 外观蓬乱致癌性 SD 大鼠掺食法给予卡马西平和 250mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 折算, 低剂量相当于 MHDD 的 0.2 倍 ), 连续 2 年, 可见雌性动物肝细胞肿瘤的雄性动物良性睾丸间质细胞腺瘤的发生率呈剂量依赖性增加因此可认为卡马西平对 SD 大鼠具有致癌性, 但目前仍不清楚此试验结果与人体的相关性药代动力学吸收卡马西平在人体内吸收比较缓慢, 但吸收完全普通片在单剂量服药后,12 小时内达平均血浆峰值浓度单剂量口服 400mg 卡马西平后, 平均峰值血浆浓度约为 4.5μg/ml 无论何种剂型, 食物的摄取不影响卡马西平的吸收速率和吸收程度卡马西平在 1-2 周内达稳态血浆浓度, 但这分别受卡马西平的自身诱导或被其他酶诱导药物诱导同时也依赖于病人治疗前的状况剂量和治疗周期影响卡马西平在治疗范围的稳态血浆浓度具有极大的个体差异据大多数患者在 4-12μg/ml( 即 17-50μmol/L) 之间 10,11- 环氧卡马西平 ( 药理学活性代谢产物 ) 的浓度 : 大约是卡马西平浓度的 30% 分布卡马西平的血浆蛋白结合率 70-80%, 在脑脊液和唾液当中的原型药物反映了血浆中非蛋白结合的比例, 占 20-30%, 在乳汁中, 相当于血浆浓度的 25-60% 卡马西平能通过胎盘屏障假设卡马西平完全被吸收, 它的表现分布容积范围在 L/kg 代谢卡马西平在肝脏中代谢, 环氧化是其最主要的生物转化途径, 其主要代谢产物为 10,11- 反式 - 二醇衍生物和它的葡糖醛酸化物 19 / 21

20 而细胞色素 P4503A4 则是主要将卡马西平代谢为药理学活性物质 10,11- 环氧卡马西平的同功酶人微粒体环氧物水解酶被发现是负责从卡马西平 -10,11 环氧物形成 10,11- 反式二醇衍生物的主要作用酶 9- 羟甲基 -10- 甲氨酰吖啶是一种与这条途径有关的次要的代谢物单剂量口服卡马西平后, 约 30% 的卡马西平以环氧化途径代谢的最终产物进入尿中卡马西平其它的重要转化途径可生产各种单羟基化物, 以及卡马西平的 N- 葡糖醛酸化物清除单剂量口服卡马西平的平均清除半衰期为 36 小时, 由于肝脏的单胺氧化酶系统自身诱导作用, 重复给药后为小时, 而这与服药持续时间有关与其它肝酶诱导剂合并用药后 ( 苯妥英苯妥英钠 ) 平均半衰期为 9-10 小时单剂量口服 10,11- 环氧化物后其在血浆中的平均清除半衰期约为 6 小时单剂量口服 400mg 卡马西平后,72% 从尿液中排出,28% 从粪便中排出在尿液中约占 2% 是以原型药排出, 约占 1% 以活性代谢物 10,11- 环氧化物排出特殊临床状态下的动力学卡马西平的稳态血药浓度, 即治疗范围, 有很大的个体差异, 大多数病人的治疗浓度范围约 4-12μg/ml, 相当于 17-50μmol/L 10,11- 环氧卡马西平 ( 活性代谢产物 ) 浓度相当于卡马西平浓度的 30% 儿童由于儿童对卡马西平的清除较快, 所以服用卡马西平的剂量 (mg/kg) 可高于成人老年人与年轻人相比, 老年患者对卡马西平的药代动力学无改变肝脏或肾脏功能不全患者卡马西平对有肝病或肾功能不全的患者的药代动力学方面的资料缺乏对医疗专业人员的说明如需进行 HLA-B*1502 等位基因筛查, 推荐采用高分辨 HLA-B*1502 基因检测的方法如果检出一个或两个 HLA-B*1502 等位基因, 试验为阳性 ; 如果 HLA-B*1502 等位基因未被检出, 试验为阴性贮藏 20 / 21

21 遮光, 密封保存包装铝塑包装,10 片 / 板,3 板 / 盒有效期 60 个月执行标准中国药典 2010 年版二部批准文号 0.1g: 国药准字 H 生产企业企业名称 : 北京诺华制药有限公司生产地址 : 北京市昌平区永安路 31 号邮政编码 : 电话号码 : 传真号码 : 网址 : 21 / 21

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170 核准日期 : 卡马西平片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名 : 卡马西平片商品名 : 得理多英文名 :Carbamazepine Tablets 汉语拼音 :Kamaxiping Pian 成份活性成份 : 卡马西平化学名称 : 5H- 二苯并 [b,f] 氮杂卓 -5- 甲酰胺化学结构式 : 分子式 :C 15H 12N 2O 分子量 :236.27 性状本品为白色片