葡萄膜炎的基础与临床系列研究
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- 茂檀 傅
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1 抗癫痫药物的致死性副作用 王学峰 重庆医科大学附属第一医院神经科
2 一抗癫痫药物副作用及分类 抗癫痫药物的副作用是与其抗痫效应共存而有害的药理反应, 急性副作用多与药物剂量无关的特异性体质所致, 慢性副作用则是与药物剂量有关的积蓄作用
3 按对人体影响的严重程度可分为三类 1 一般副作用 2 严重影响生活质量的副作用 3 致死性的副作用
4 癫痫死亡率远高于普通人群 Morgan [1] 曾统计英国两个城市 年的死亡病例, 其中癫痫患者死亡 352 例, 占所有死亡病例 的 2%, 死亡率为 36.2, 约为一般人群的 4 倍 9.9
5 2004 年,Tomson [2] 综合文献报道癫痫患者 的死亡数与标准人口预期死亡数的比率 ( Standardised Mortality Ratio,SMR) 是一般 人群的 2-3 倍
6 除癫痫发作的自身影响外, 抗癫痫药物的 致死性副作用是癫痫患者死亡率远高于普通 人群的主要原因之一 英国对 390 例因药物死 亡的患者进行的研究发现 AEDs 是最常引起致 死的药物 [3]
7 二能引起致死性副作用的抗 国外发表过有关抗癫痫药引起死亡的论文 癫痫药 有 229 篇 其中涉及到的药物包括 : 1 丙戊酸 5 非氨酯 9 噻咖宾 2 苯妥英钠 6 苯巴比妥 3 卡马西平 7 加巴喷丁 4 拉莫三嗪 8 唑尼沙胺
8 二死亡原因 ( 一 ) 致死性心律紊乱 ( 二 ) 致死性肝功能损伤 ( 三 ) 高敏综合征 ( 四 ) 抗利尿激素不适当分泌综合征 ( 五 ) 癫痫持续状态 ( 六 ) 急性胰腺炎 ( 七 ) 不明原因的突然死亡 ( 八 ) 包括 DIC 在内的血液系统损伤
9 ( 一 ) 致死性心律紊乱 AEDs 引起致死性心律紊乱是癫痫患者药源 性死亡的一个重要原因 可发生于猝死病例, 亦可单独发生
10 Kloster [4] 和 Opeskin [5] 报道尸解猝死的癫痫患 者, 发现患者的心肌已有病理性改变 : 冠状 小动脉壁纤维变性, 心肌萎缩, 心肌纤维变 性, 白细胞浸润及心传导系统异常
11 AEDs 致死性心律紊乱是死亡的重要原因 Kwon 在对 178 例癫痫儿童死亡的病例研究发现心律紊乱是儿童死亡的重要原因其表现为 Q-T 间期的延长 Danielsson (2005) 等人用细胞学的方法发现抗癫痫药能使心肌细胞的钾离子电流分别减少 40% 和 30% 卡马西平 (CBZ) 能使心肌细胞的钾离子电流减少 20% Jacome(1987 年 ) 首次报道 CBZ 引起癫痫患者的晕厥和死亡 ; Checchinim(19 95) 报道 1 例用 CBZ 的患者在血药浓度正常范围内出现了持续性窦性心动过速 ; Johnson(1997) 也报道 1 例 40 岁女性, 用 CBZ 后出现窦房结功能紊乱 Tmmings Persson(2003) (1998) 研究了等人研究了 15 例 14 例猝死的病人, 新诊断的癫痫病其中 11 例是用人用 CBZ 前后的 CBZ, 心律变化, 认为 CBZ 所致的发现用药以后, 致死性心律紊乱癫痫患者 RR 间是引起癫痫患者期明显延长, 死亡的主要原因证实 CBZ 能通过影响患者的交感和副交感神经改变睡眠中的心律, 引起患者的突然死亡
12 致死性心律紊乱主要发生在两个时期有 : (1) 药物过量 Nilsson 等人对 6880 例癫痫患者中的 57 例猝死,171 例对照组进行研究, 发现多药治疗,CBZ 浓度超高, 剂量变化太频是猝死发生的三大危险因素 (2) 突然停药 :
13 二死亡原因 ( 一 ) 致死性心律紊乱 ( 二 ) 致死性肝功能损伤 ( 三 ) 高敏综合征 ( 四 ) 抗利尿激素不适当分泌综合征 ( 五 ) 癫痫持续状态 ( 六 ) 急性胰腺炎 ( 七 ) 不明原因的突然死亡 ( 八 ) 包括 DIC 在内的血液系统损伤
14 1 引起肝损伤的主要药物 (1) 非类固醇抗炎药 (2) 抗高血压药物 (3) 治疗糖尿病药 (4) 抗癫痫病药 (5) 抗精神病药物 (6) 麻醉剂 (7) 抗生素. (8) 细胞毒性药物 Chitturi S, George J. Semin Liver Dis. 2002;22(2):
15 抗癫痫药物代谢综合征 : 2000 年, 英国重症药源性肝损伤 (>16 岁 ) 339 例中有 331 例死亡 ( 不含过量和接种 ) AEDs (65 例 ) 细胞素毒性药物 (54 例 ) 麻醉剂 (50 例 ) 抗生素 (49 例 )
16 国外发表过有关抗癫痫药引起肝功能 损伤的论文有 239 篇 其中涉及到的药 物包括 :
17 1 VPA 5 非氨酯 9 噻咖宾 2 PHT 6 PB 10 左乙拉西坦 3 CBZ 7 加巴喷丁 4 拉莫三嗪 8 唑尼沙胺
18 2 不同抗癫痫肝功能损伤的特征 药物 年龄 时间 预后 表现 VPA 2-62 岁 1 月 -7y 差 Ⅰ-Ⅲ CBZ 1-81 岁 4 天 -50 天 较好 Ⅰ-Ⅱ LTG 各种年龄 不等 不定 Ⅰ-Ⅱ 非氨酯 <5 岁 1 年内 差 Ⅰ-Ⅱ PHT 不定 不定 较好 Ⅰ-Ⅲ PB 儿童 不定 较好 Ⅰ-Ⅱ
19 3 国内 AEDs 代谢综合征的特点 23 例肝功能损伤的特征 : 男 12 例, 女 11 例,14 例与 VPA 有关,8 例与 CBZ PB 有关,1 例与 PHT 有关 年龄 2-56 岁
20 损伤的特点 早期症状 : 持续的食欲下降, 乏力 发展速度 :1-3 周 肝功能损伤特点 : 谷草转氨酶在早期升高
21 二死亡原因 ( 一 ) 致死性心律紊乱 ( 二 ) 致死性肝功能损伤 ( 三 ) 高敏综合征 ( 四 ) 抗利尿激素不适当分泌综合征 ( 五 ) 癫痫持续状态 ( 六 ) 急性胰腺炎 ( 七 ) 不明原因的突然死亡 ( 八 ) 包括 DIC 在内的血液系统损伤
22 ( 三 ) 高敏综合症 高敏综合征的病人表现为皮肤损伤, 内脏 损伤, 血液系统损伤 其中内脏损伤是引起 患者死亡的主要原因 芳香族 AEDs 都可能引 起高敏综合征的发生, 苯妥英钠最常见
23 高敏综合征常出现于 AEDs 治疗的前 8 周, 与剂量和血药浓度无关 患者首先出现皮疹 高热, 面部水肿, 舌肿胀 查体可见淋巴结 肿大, 紫癜, 水疱, 哮喘, 关节炎
24 实验室检查可见嗜酸性细胞增多, 淋巴细 胞升高, 肝功异常 严重的皮肤过敏反应会 导致 Stevens-Johnson 综合征或表皮溶解坏死 性皮炎
25 高敏综合征导致的重症肝炎和 / 或脾大可见 于半数病例 而药源性肝炎和高敏综合征的 高死亡率 (12-50%) 明显相关 高敏综合征 还可引起间质性肾炎, 脑炎等, 这些内脏损 伤都可引起患者死亡
26 病理机制不清楚 药物蛋白结合复合物去氧化成为有潜在细胞毒性的介质, 当其与细胞小分子物质共价结合后, 可导致生物激活产生共价半抗原, 引起内源性免疫反应
27 其免疫反应的靶点是药物修饰的蛋白 芳 香族化合物去氧化时, 如果毒性代谢产物的 氧化不充分, 毒性代谢产物和细胞小分子结 合, 也能引起严重细胞坏死和免疫反应 芳 香族 AEDs 间存在交叉过敏
28 二死亡原因 ( 一 ) 致死性心律紊乱 ( 二 ) 致死性肝功能损伤 ( 三 ) 高敏综合征 ( 四 ) 抗利尿激素不适当分泌综合征 ( 五 ) 癫痫持续状态 ( 六 ) 急性胰腺炎 ( 七 ) 不明原因的突然死亡 ( 八 ) 包括 DIC 在内的血液系统损伤
29 ( 四抗利药激素不恰当分泌综合 征 癫痫患者在患病过程中可出现三种不同形 式的低钠血症 ; 脑盐综合征 低钠性低钠和 稀释性低钠 后者的产生与抗利尿激素不恰 当分泌有关
30 Dong [34] 回顾分析美国 97 例服用奥卡西平和 451 例 CBZ 的癫痫患者, 发现用奥卡西平组低 钠血症发生率为 29.9%,CBZ 组为 13.5% Kloster [33] 等人报道两例死亡后尸解的癫痫患 者, 都用了奥卡西平 其中 1 例加服了拉莫
31 三嗪, 发现抗利尿激素不恰当分泌是引起患者 死亡的主要原因, 作者认为 CBZ 澳卡西平 是引起抗利尿激素不恰当分泌综合征中最常 见的药物
32 二死亡原因 ( 一 ) 致死性心律紊乱 ( 二 ) 致死性肝功能损伤 ( 三 ) 高敏综合征 ( 四 ) 抗利尿激素不适当分泌综合征 ( 五 ) 癫痫持续状态 ( 六 ) 急性胰腺炎 ( 七 ) 不明原因的突然死亡 ( 八 ) 包括 DIC 在内的血液系统损伤
33 AEDs 过量引起的中毒反应可诱发癫痫状态 PHT CBZ VPA PB 血液浓度超过有效范 围均有引起癫痫状态的报道 这种癫痫状态 一旦发生, 安定等一线抗癫痫状态药物往往 无效
34 AEDs 过量诱发癫痫状态的原因不详, 可能 与高浓度 AEDs 阻碍抑制性中间神经元对兴奋 性神经元的作用有关 发病过程中发现患者 都有复杂的心律失常, 且耐药 碳血灌注可能 是挽救病人生命的最好措施
35 二死亡原因 ( 一 ) 致死性心律紊乱 ( 二 ) 致死性肝功能损伤 ( 三 ) 高敏综合征 ( 四 ) 抗利尿激素不适当分泌综合征 ( 五 ) 癫痫持续状态 ( 六 ) 急性胰腺炎 ( 七 ) 不明原因的突然死亡 ( 八 ) 包括 DIC 在内的血液系统损伤
36 AEDs 的副作用中, 急性坏死性出血性胰腺 炎少见报道 患者年龄小, 多种 AEDs 联合应 用均是急性胰腺炎的危险因素 Mileusnic [36] 报道 1 例 4 岁半的癫痫患儿用 VPA 后出现急性 出血性胰腺炎而死亡
37 新型 AEDs 临床应用时间相对较短, 缺乏对其未知 的, 可能致死性副作用临床资料的评价 但非氨酯 有较高的致死率, 美国 FDA 调查 36 例接受非氨酯治 疗的癫痫患者,5 例死亡 1 例全身强直阵挛发作死 亡病例在非氨酯治疗后 40 天内即发生急性广泛性肝 坏死 也有报告加巴喷丁与猝死有关
38 更不主张大剂量的使用或突然停用 3 AEDs 致死性副作用的预防 心律异常是癫痫患者致死性因素之一 颞 叶癫痫时间频谱变异大, 副交感占优势, 调 节功能差, 这种心功能特征的患者容易产生 心律异常, 因而不主张使用 CBZ 类的药物,
39 2 肝功能损伤 (1) 少年型遗传性共济失调伴癫痫 (2) 肝性脑病中的癫痫发作 (3) 线粒体脑肌病中的癫痫发作 (4) 遗传性疾病中的癫痫发作 (5) 肝移植中的癫痫发作 (6)Alpers 病中的癫痫发作 (7) 慢性肝病患者中的癫痫发作
40 3 高敏综合征 高敏综合征主要发生在芳香的 AEDS 和拉 莫三嗪 国内外的研究都发现发生高敏综合 征的患者 HLA1502 区域都有突变, 用药前检 测 HLA1502 能有效减少高敏综合征的发生
41 而拉莫三嗪虽与 HLA 关系不密, 但其发 生与剂量有关, 从小剂量开始, 逐渐增加剂 量能有效减少拉莫三嗪引起的皮疹
42 3 抗利尿激素不恰当分沁综合征 抗利尿激素不恰当分泌综合征主要发生在 卡马西平和奥卡西平, 停药以后能很快烣复, 只要提高警惕, 定期随访应能预防
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