条 件 性 恐 惧 消 退 的 药 理 学 干 预 黄 任 之, 等 969 巴 甫 洛 夫 经 典 条 件 反 射 是 广 泛 用 于 研 究 恐 惧 获 得 表 达 消 退 和 复 原 (reinstatement) 的 动 物 模 型 在 这 种 恐 惧 性 条 件 学 习 模 型 中, 一

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1 968 中 南 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2012, 37(9) Review 综 述 条 件 性 恐 惧 消 退 的 药 理 学 干 预 黄 任 之 1, 李 则 宣 2, 陈 欢 1, 黄 月 胜 1 1, 丁 立 平 (1. 湖 南 第 一 师 范 学 院 教 科 系, 长 沙 ;2. 中 南 大 学 湘 雅 二 医 院 精 神 卫 生 研 究 所, 长 沙 ) [ 摘 要 ] 条 件 性 恐 惧 记 忆 及 其 消 退 的 异 常 参 与 焦 虑 障 碍 如 创 伤 后 应 激 障 碍 的 精 神 病 理 机 制 大 量 的 动 物 研 究 已 经 展 示 了 药 理 学 手 段 增 强 条 件 性 恐 惧 消 退 的 可 能 性 ; 对 此, 本 文 从 作 用 于 gamma- 氨 基 丁 酸 能 谷 氨 酸 能 胆 碱 能 肾 上 腺 素 能 多 巴 胺 能 和 大 麻 素 能 以 及 从 改 变 表 观 遗 传 学 和 神 经 营 养 机 制 的 药 理 学 方 面 进 行 综 述, 表 明 临 床 上 开 发 和 使 用 药 理 学 干 预 来 增 强 基 于 消 退 原 理 的 暴 露 疗 法 治 疗 焦 虑 障 碍 可 能 具 有 远 大 的 前 景 [ 关 键 词 ] 恐 惧 ; 焦 虑 ; 消 退 ;gamma- 氨 基 丁 酸 ; 谷 氨 酸 ; 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 DOI: /j.issn Pharmacological intervention of conditioned fear and its extinction HUANG Renzhi 1, LI Zexuan 2, CHEN Huan 1, Huang Yuesheng 1, DING Liping 1 (1. Department of Teaching Science, Hunan First Normal College, Changsha ; 2. Institue of Mental Health, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China) ABSTRACT KEY WORDS Conditioned fear and its abnormal extinction are involved in the psychopathology of anxiety disorders, such as posttraumatic stress disorder (PTSD). Cognitive enhancing agents have been demonstrated to alter fear extinction in many animal research literatures. The present review has examined the pharmacological role of gamma-aminobutyric acid (GABA), glutamatergic, cholinergic, adrenergic, dopaminergic, and cannabinoid as well as compounds able to alter the epigenetic and neurotrophic mechanism in fear extinction, highlighting great hope for the future treatment of anxiety disorders with new agents based on the fear extinction. fear; anxiety; extinction; gamma-aminobutyric acid; glutamate; brain derived neurotrophic factor 收 稿 日 期 (Date of reception): 作 者 简 介 (Biography): 黄 任 之, 博 士, 副 教 授, 主 要 从 事 认 知 心 理 学 研 究 ; 李 则 宣 为 并 列 第 一 作 者 通 信 作 者 (Corresponding author): 丁 立 平, dingliping3@126.com 基 金 项 目 (Foundation items): 湖 南 省 自 然 科 学 基 金 (10JJ6056); 湖 南 第 一 师 范 学 院 院 级 自 然 科 学 课 题 (XYS09N03 和 XYS11N14) This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province (10JJ6056) and the Natural Science Foundation of Hunan First Normal College (XYS09N03 and XYS11N14), P. R. China.

2 条 件 性 恐 惧 消 退 的 药 理 学 干 预 黄 任 之, 等 969 巴 甫 洛 夫 经 典 条 件 反 射 是 广 泛 用 于 研 究 恐 惧 获 得 表 达 消 退 和 复 原 (reinstatement) 的 动 物 模 型 在 这 种 恐 惧 性 条 件 学 习 模 型 中, 一 种 中 性 刺 激 ( 条 件 刺 激 ) 临 时 性 地 与 一 种 不 良 的 刺 激 ( 非 条 件 刺 激 ) 配 对, 这 种 非 条 件 刺 激 可 激 发 出 与 生 俱 来 的 恐 惧 行 为 非 条 件 反 应, 如 僵 住 行 为 或 植 物 神 经 反 应 ( 呼 吸 心 跳 出 汗 等 ) 的 增 加 ; 之 后, 单 独 条 件 刺 激 可 激 发 类 似 非 条 件 反 应 的 条 件 反 应, 但 反 复 呈 现 不 伴 有 非 条 件 刺 激 的 条 件 刺 激 可 使 条 件 反 应 逐 渐 减 弱 而 发 生 条 件 性 恐 惧 的 消 退 从 精 神 病 理 学 的 角 度 而 言, 焦 虑 障 碍 如 创 伤 后 应 激 障 碍 (posttraumatic stress disorder,ptsd) 和 恐 惧 症 中 存 在 条 件 性 恐 惧 及 其 消 退 的 异 常 使 用 条 件 性 恐 惧 消 退 的 动 物 模 型, 一 些 研 究 探 讨 了 那 些 改 变 gamma- 氨 基 丁 酸 (gamma-aminobutyric acid,gaba) 能 谷 氨 酸 能 去 甲 肾 上 腺 素 能 (norepinephrine,ne) 多 巴 胺 能 胆 碱 能 大 麻 素 (cannabinoids,cb), 或 神 经 营 养 通 路, 以 及 那 些 具 有 表 观 遗 传 学 作 用 机 制 的 认 知 增 强 剂 对 恐 惧 消 退 的 影 响, 这 些 研 究 提 示 了 认 知 增 强 剂 与 心 理 治 疗 方 法 ( 如 基 于 消 退 学 习 原 理 的 暴 露 疗 法 ) 在 焦 虑 障 碍 中 联 合 使 用 的 可 能 性 和 前 景 1 GABA 制 剂 在 恐 惧 消 退 中 的 作 用 边 缘 下 皮 质 发 出 谷 氨 酸 能 神 经 纤 维 投 射 到 基 底 外 侧 杏 仁 核 与 中 央 杏 仁 核 之 间 的 嵌 入 式 细 胞 群 (intercalated cell masses,itc) [2] ; 这 些 ITC 中 GABA 能 神 经 元 的 激 活 可 抑 制 中 央 杏 仁 核 的 输 出 而 降 低 恐 惧 [3] 反 应 Amano 等 的 研 究 显 示, 恐 惧 消 退 期 间 中 央 杏 仁 核 神 经 元 内 的 GABA 增 加, 同 时 支 配 ITC 细 胞 的 神 经 输 入 增 强 杏 仁 核 中 gephyrin 蛋 白 ( 对 GABAA 受 体 具 有 聚 集 作 用 ) 在 恐 惧 获 取 后 下 调, 而 在 消 退 学 习 之 后 则 上 调 条 件 性 恐 惧 在 杏 仁 核 中 产 生 GABA 能 可 塑 性, 表 现 为 GABAA 受 体 α1 与 α5 亚 单 位 和 GABA 合 成 蛋 白 GAD67 的 mrna 表 达 减 少, 以 及 该 受 体 与 苯 二 氮 卓 类 的 结 合 力 下 降 相 反, 恐 惧 消 退 则 增 加 GABAA 受 体 α1 与 α5 亚 单 位 和 gephyrin 蛋 白 mrna [4] 的 表 达, 并 使 GABA 转 运 体 -1 减 少 Lin 等 研 究 发 现, 条 件 性 恐 惧 降 低 抑 制 性 突 触 后 电 流 (mipsc) 的 频 率 和 幅 度 以 及 gephyrin 和 β2 亚 单 位 的 蛋 白 水 平, 然 而 恐 惧 消 退 却 逆 转 这 些 效 应 ; 同 时, 双 侧 杏 仁 核 中 灌 注 GABAA 受 体 的 抑 制 性 神 经 肽 以 阻 止 GABAA 受 体 在 细 胞 膜 上 的 插 入 可 阻 断 恐 惧 的 消 退 总 之, 条 件 性 恐 惧 抑 制 杏 仁 核 内 的 GABA 能 功 能, 而 恐 惧 消 退 的 获 取 则 上 调 突 触 后 GABA 能 的 功 能 标 志 物 [5] 上 述 这 些 发 现 和 证 据 提 示 GABA 能 系 统 功 能 增 强 可 消 弱 条 件 性 恐 惧 的 形 成, 却 可 以 增 强 其 消 退 然 而, 诸 多 的 研 究 结 果 表 明 并 非 完 全 如 此, 因 为 GABA 激 动 剂 拮 抗 剂 和 反 转 激 动 剂 显 示 出 对 GABA 能 传 递 和 消 退 学 习 具 有 复 杂 的 影 响 因 此 推 测 GABA 拮 抗 剂 通 过 阻 断 GABA 能 传 递 而 使 GABA 能 信 号 传 递 和 可 塑 性 发 生 基 础 性 改 变 来 增 强 认 知, 进 而 易 化 消 退 [6], 提 示 给 予 GABA 抑 制 剂 可 能 促 进 这 种 消 退 过 程 的 主 动 发 生, 给 予 GABA 激 动 剂 则 可 能 取 消 这 一 主 动 的 过 程 而 损 害 消 退, 从 而 杏 仁 核 中 GABA 能 神 经 元 特 异 性 地 可 塑 性 调 节 可 能 最 终 有 助 于 治 疗 焦 虑 2 谷 氨 酸 能 药 物 在 恐 惧 消 退 中 的 作 用 谷 氨 酸 作 为 脑 内 主 要 的 兴 奋 性 神 经 递 质, 其 受 体 包 括 α- 氨 基 羟 甲 基 恶 唑 丙 酸 受 体 (α-amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor, AMPA 受 体 ) N- 甲 基 -D- 天 ( 门 ) 冬 氨 酸 受 体 (N-methyl-D-aspartic acid receptor,nmda 受 体 ) 和 代 谢 型 谷 氨 酸 受 体 NMDA 受 体 不 但 参 与 条 件 性 恐 惧 记 忆 的 获 取, 对 于 该 记 忆 的 消 退 也 非 常 重 要 [ 至 少 对 于 内 侧 前 额 叶 (medial prefrontal cortex,mpfc) 和 杏 仁 核 中 的 NMDA 受 体 是 如 此 ] [7] ; 其 他 研 究 显 示 激 动 mpfc 和 杏 仁 核 中 的 谷 氨 酸 AMPA 受 体 尽 管 不 影 响 恐 惧 的 获 得 和 巩 固, 却 增 强 恐 惧 的 消 退, 提 示 AMPA 受 体 的 内 化 参 与 消 退 机 制 许 多 研 究 检 测 了 NMDA 受 体 激 动 剂 如 D- 环 丝 氨 酸 (D-cycoloserine,DCS) 对 恐 惧 消 退 的 认 知 增 强 作 用 而 且, 为 了 澄 清 NMDA 受 体 的 作 用,Yamada 等 [8] 比 较 了 再 次 条 件 性 暴 露 前 15 或 30 min 给 予 DCS 和 PEPA(AMPA 受 体 激 动 剂 ) 的 影 响, 结 果 发 现 PEPA 对 背 景 恐 惧 性 学 习 的 消 退 具 有 增 强 作 用, 却 对 其 再 巩 固 没 有 影 响, 而 DCS 均 可 对 这 两 种 过 程 发 挥 增 强 作 用 ; 同 时,PEPA 和 DCS 均 可 抑 制 条 件 性 恐 惧 的 复 原 故 使 用 暴 露 疗 法 时, 消 退 特 异 性 的 制 剂 如 PEPA 可 能 是 潜 在 的 治 疗 药 物 同 时 DCS 亦 有 望 在 临 床 上 使 用, 该 药 已 经 被 FDA 批 准 用 于 人 体 [9] 一 项 使 用 DCS 的 动 物 和 人 体 研 究 荟 萃 分 析 总 结 了 动 物 中 DCS 对 恐 惧 消 退 的 增 强 以 及 在 特 定 恐 惧 症 惊 恐 障 碍 或 强 迫 症 (obsessive-compulsive disorder, OCD) 患 者 中 对 暴 露 疗 法 效 果 的 提 高 作 用 [10] 这 种 提 高 作 用 也 许 还 包 括 :1) 消 退 训 练 后 立 刻 给 予 DCS 可 阻 止 大 鼠 条 件 性 僵 住 行 为 的 复 原 [11] ;2)DCS 可 能 使 以 前 与 非 条 件 刺 激 配 对 的 其 他 条 件 刺 激 引 起 的 条 件 性 泛 化 反 应 发 生 消 退 [12] ;3)DCS 也 可 能 通 过 导 致 AMPA(GluR1) 的 内 化 来 诱 导 恐 惧 记 忆 的 抹 除 [13] 然 而, 也 有 研 究 [14 15] 显 示, 尽 管 DCS 增 强 消 退 学 习, 但 它 却 并 不 消 除 更 新 效 应 ; 即 尽 管 DCS 可 能 易 化 恐 惧 消 退 并 阻 止 其 复 原, 却 并 不 改 变 这 种 消 退 学 习 的 背 景 特 异 性, 因 此 在 临 床 的 转 化 研 究 中 可 能 并 不 能 对 抗 疾 病 的 再 发 而 且, 一 方 面 有 证 据 [10,16 17] 提 示, 随

3 970 中 南 大 学 学 报 ( 医 学 版 ), 2012, 37(9) 着 消 退 训 练 的 长 期 反 复 进 行,DCS 的 消 退 增 强 效 应 不 断 下 降 ( 最 初 训 练 期 间 给 予 单 次 DCS 产 生 的 抑 制 效 应 最 大 ), 或 者 长 期 DCS 易 化 仅 见 于 那 些 消 退 训 练 期 内 有 消 退 发 生 的 动 物, 或 者 在 与 消 退 训 练 时 间 上 紧 密 结 合 的 情 况 下 有 限 地 使 用 DCS 时 才 更 为 有 效 另 一 方 面, 反 复 进 行 长 时 间 的 消 退 训 练 时,NMDA 受 体 拮 抗 剂 MK-801 阻 断 条 件 性 僵 住 行 为 的 消 退, 而 NMDA 受 体 激 动 剂 DCS 则 增 强 其 消 退 ; 反 复 进 行 短 时 间 的 消 退 训 练 时, 情 况 则 相 反, 可 能 反 映 了 短 暂 恐 惧 再 激 活 后 药 物 诱 导 产 生 针 对 记 忆 再 巩 固 而 不 是 消 退 的 改 变 [18] 因 此, 为 了 确 定 DCS 对 恐 惧 消 退 的 长 期 效 果 并 掌 握 使 用 该 药 物 的 最 佳 时 机 次 数 和 剂 量, 需 要 进 行 更 多 的 研 究 3 胆 碱 能 制 剂 在 恐 惧 消 退 中 的 作 用 毒 蕈 碱 型 和 烟 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 的 神 经 传 递 具 有 认 知 增 强 作 用, 并 且 也 是 恐 惧 学 习 和 消 退 的 调 节 靶 点 [19] 毒 蕈 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 激 动 剂 通 常 增 强 动 物 模 型 中 的 学 习 和 记 忆 ( 包 括 恐 惧 学 习 ), 而 其 拮 抗 剂 则 破 坏 新 学 习 的 获 取 ; 烟 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 激 动 剂 如 尼 古 丁 虽 然 增 强 海 马 依 赖 的 背 景 性 条 件 恐 惧, 却 不 能 排 除 其 中 有 状 态 依 赖 性 成 分 的 存 在 基 底 外 侧 杏 仁 核 (basolateral amygdala,bla) 内 胆 碱 能 机 制 可 能 改 变 消 退 学 习 的 巩 固, 如 消 退 训 练 期 之 后 立 刻 向 BLA 内 注 射 毒 蕈 碱 型 受 体 激 动 剂 (oxotremorine) 可 增 强 恐 惧 的 消 退, 且 该 药 物 并 不 改 变 恐 惧 熄 灭 后 的 复 原 [20] 与 此 相 一 致, 在 回 避 反 应 已 经 发 生 熄 灭 的 情 况 下, 随 后 记 忆 测 试 前 给 予 毒 蕈 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 拮 抗 剂 东 莨 菪 碱 可 剂 量 与 时 间 依 赖 性 地 使 熄 灭 的 回 避 反 应 恢 复 [21] 有 关 尼 古 丁 对 恐 惧 的 消 退 学 习 的 研 究 很 少 随 着 使 用 时 机 的 不 同, 尼 古 丁 对 消 退 具 有 不 同 的 影 响 长 期 尼 古 丁 的 使 用 并 不 改 变 随 后 背 景 恐 惧 的 条 件 性 获 得 或 恐 惧 消 退, 只 是 对 消 退 训 练 期 间 条 件 性 恐 惧 的 保 持 ( 即 抵 抗 消 退 的 能 力 ) 起 到 增 强 的 作 用 [22] 这 种 作 用 可 能 是 年 龄 依 赖 性 的, 因 为 对 于 成 年 期 大 鼠, 虽 然 恐 惧 获 取 前 1 个 月 连 续 给 予 低 剂 量 的 尼 古 丁 15 d 并 不 影 响 随 后 的 恐 惧 获 取 或 消 退 ; 然 而 对 于 青 春 期 的 大 鼠, 这 种 条 件 性 恐 惧 获 取 前 连 续 的 药 物 使 用 却 可 增 强 随 后 恐 惧 的 获 得, 同 时 使 习 得 性 恐 惧 不 能 熄 灭 [23] 最 近 的 一 项 研 究 [24] 发 现, 在 AAA 背 景 设 计 ( 条 件 性 恐 惧 的 获 取 和 消 退 训 练 及 消 退 训 练 后 的 消 退 记 忆 测 试 均 在 同 样 的 A 环 境 下 进 行 ) 下, 条 件 性 训 练 前 使 用 尼 古 丁 并 不 改 变 消 退, 在 消 退 训 练 期 前 使 用 尼 古 丁 则 增 强 这 种 学 习, 而 在 条 件 性 前 使 用 和 在 消 退 训 练 期 前 使 用 时 则 减 弱 消 退 ; 在 ABA 设 计 ( 条 件 性 恐 惧 的 获 取 及 消 退 训 练 分 别 在 A 环 境 和 B 环 境 下 进 行, 其 后 的 消 退 记 忆 测 试 则 在 A 环 境 下 进 行 ) 中, 尼 古 丁 在 消 退 训 练 期 前 使 用 并 在 再 暴 露 前 使 用 时 增 强 消 退 并 阻 断 条 件 性 恐 惧 的 背 景 性 更 新 ; 该 药 在 条 件 性 训 练 前 消 退 前 及 再 暴 露 前 使 用 时 却 并 不 影 响 消 退, 并 可 增 强 条 件 性 恐 惧 的 背 景 性 更 新 因 此, 尼 古 丁 在 接 近 恐 惧 条 件 性 训 练 时 使 用 可 能 加 强 背 景 性 恐 惧 的 获 取 并 干 扰 消 退, 然 而 当 该 药 仅 仅 在 消 退 至 再 暴 露 时 使 用 则 增 强 不 依 赖 于 背 景 的 消 退, 同 时 也 减 弱 条 件 性 恐 惧 的 背 景 性 更 新 4 肾 上 腺 皮 质 激 素 能 制 剂 在 恐 惧 消 退 中 的 作 用 尽 管 新 的 记 忆 巩 固 可 被 NE 能 信 号 所 提 高, 在 有 关 NE 是 否 增 强 消 退 记 忆 方 面 仍 然 存 在 一 些 不 确 定 之 处 ; 在 恐 惧 消 退 训 练 之 前 给 予 NE 能 药 物 导 致 混 合 性 结 果 的 产 生 [25] 可 促 进 NE 释 放 的 育 享 宾 (alpha-2 受 体 拮 抗 剂 ) 是 研 究 得 最 多 的 恐 惧 消 退 的 认 知 增 强 剂 之 一 虽 然 有 证 据 表 明 育 享 宾 诱 导 的 消 退 增 强 是 剂 量 依 赖 性 的 [26] ; 然 而, 事 情 并 非 如 此 简 单 例 如, 当 消 退 训 练 发 生 的 背 景 不 同 于 条 件 性 训 练 的 背 景 时, 全 身 性 使 用 育 享 宾 易 化 恐 惧 的 消 退 [26] ; 但 这 种 情 况 在 消 退 训 练 和 条 件 性 训 练 的 背 景 相 同 时 却 不 会 发 生 [27] ; 而 且, 如 同 DCS 一 样, 育 享 宾 增 强 的 恐 惧 消 退 似 乎 是 背 景 特 异 性 的, 在 消 退 训 练 前 使 用 育 享 宾 并 不 损 害 ABA 或 ABC( 条 件 性 恐 惧 的 获 取 及 消 退 训 练 分 别 在 A 环 境 和 B 环 境 下 进 行, 随 后 的 消 退 记 忆 测 试 则 在 C 环 境 下 进 行 ) 方 案 中 僵 住 行 为 的 更 新 [26] 因 此, 育 享 宾 在 转 化 研 究 中 可 能 并 不 能 完 全 有 效 地 阻 止 疾 病 的 复 发 然 而, 由 于 育 享 宾 在 历 史 上 被 用 于 焦 虑 障 碍 个 体 中 诱 导 焦 虑 的 方 案 [25], 因 此, 除 了 Powers [28] 等 使 用 育 享 宾 治 疗 幽 闭 恐 怖 症 之 外, 很 少 有 临 床 实 验 来 研 究 育 享 宾 在 焦 虑 症 中 的 治 疗 作 用 ; 该 研 究 发 现, 一 周 后 随 访 时 育 享 宾 治 疗 组 的 确 显 示 出 恐 惧 水 平 的 明 显 降 低, 提 示 育 享 宾 可 增 强 第 一 次 暴 露 治 疗 后 消 退 的 巩 固 而 导 致 随 访 中 焦 虑 水 平 的 明 显 降 低 鉴 于 育 享 宾 作 为 经 典 的 致 焦 虑 剂 可 在 PTSD 患 者 中 诱 导 闪 回 症 状 在 惊 恐 障 碍 患 者 中 诱 导 惊 恐 发 作, 故 通 常 不 以 育 享 宾 治 疗 此 类 患 者 5 大 麻 素 制 剂 在 恐 惧 消 退 中 的 作 用 内 源 性 CB 系 统 (endogenous cannabinoids,ecb), 尤 其 是 其 受 体 CB1 受 体 参 与 感 觉 信 息 的 处 理 和 学 习 ; 该 受 体 在 mpfc 海 马 和 BLA 中 的 密 度 最 高 并 参 与 这

4 条 件 性 恐 惧 消 退 的 药 理 学 干 预 黄 任 之, 等 971 些 脑 区 的 可 塑 性, 其 受 体 激 动 剂 和 拮 抗 剂 对 认 知 产 生 复 杂 的 影 响, 并 可 改 变 消 退 学 习 ecb 系 统 已 经 成 为 恐 惧 消 退 药 理 学 干 预 研 究 的 焦 点 [29 30] 总 体 来 说, 虽 然 CB1 受 体 拮 抗 剂 对 恐 惧 获 取 和 表 达 的 影 响 不 一 致, 却 通 常 损 害 恐 惧 的 消 退 然 而, 使 用 CB1 受 体 激 动 剂 WIN55,212-2 以 期 易 化 消 退 的 结 果 却 是 不 一 致 的, 而 作 为 CB 降 解 和 重 吸 收 抑 制 剂 的 AM404 却 似 乎 显 示 出 更 佳 的 改 善 和 提 高 恐 惧 消 退 的 作 用 6 多 巴 胺 能 制 剂 在 恐 惧 消 退 中 的 作 用 8 结 语 各 种 认 知 增 强 剂 通 过 多 方 面 的 机 制 来 增 强 恐 惧 的 消 退, 但 其 中 仅 有 为 数 不 多 者 在 恐 惧 消 退 模 型 中 产 生 可 靠 的 剂 量 依 赖 的 背 景 和 时 间 依 赖 的 效 应 为 了 在 恐 惧 消 退 和 暴 露 疗 法 中 发 展 出 新 的 有 效 的 药 理 学 干 预 方 法, 需 要 更 精 确 地 理 解 认 知 增 强 剂 以 及 不 同 认 知 增 强 剂 之 间 联 合 应 用 对 脑 功 能 和 结 构 可 塑 性 的 影 响 前 额 叶 中 多 巴 胺 D1 和 D2 受 体 的 激 活 通 常 逆 转 认 知 缺 陷 并 增 强 健 康 被 试 的 认 知 然 而, 这 些 认 知 效 应 是 任 务 依 赖 性 的, 显 示 出 多 巴 胺 能 药 物 作 用 的 [31] 复 杂 性 在 一 篇 有 关 消 退 环 路 的 综 述 中,Peters 等 对 边 缘 前 和 边 缘 下 mpfc 分 别 作 为 条 件 性 恐 惧 及 其 消 退 的 转 换 开 关 进 行 了 解 说 ; 通 过 投 射 至 杏 仁 核 的 不 同 亚 区, 前 者 驱 动 恐 惧 的 表 达, 后 者 则 在 恐 惧 消 退 后 抑 制 恐 惧 记 忆 的 表 达 众 多 的 研 究 提 示,D2 受 体 激 动 不 利 于 条 件 性 恐 惧 的 消 退, 但 D2 受 体 抑 制 却 促 进 其 消 退 ;D1 受 体 则 似 乎 与 条 件 性 恐 惧 记 忆 的 消 退 无 关 值 得 注 意 的 是, 近 来 的 一 项 检 测 精 神 无 异 常 小 鼠 和 抑 郁 样 行 为 小 鼠 被 动 回 避 消 退 的 研 究 表 明 这 种 推 测 过 于 简 单 化 了 该 研 究 的 结 果 显 示,D1 和 D2 受 体 均 阻 断 时 可 加 速 恐 惧 回 避 记 忆 的 消 退, 与 此 相 一 致, 在 精 神 无 异 常 小 鼠 中 使 用 D2 受 体 激 动 剂 (quinpirole) 可 导 致 其 被 动 回 避 的 消 退 缺 陷 ; 但 在 以 消 退 延 迟 为 特 征 的 行 为 绝 望 小 鼠 中 却 不 能 据 此 推 论, 因 为 在 这 种 行 为 绝 望 小 鼠 中 使 用 D2 受 体 激 动 剂 对 其 消 退 延 迟 过 程 没 有 影 响, 而 D1 受 体 激 动 剂 (SKF38393) 却 可 使 这 种 消 退 延 迟 过 程 正 常 化 因 此, 增 强 认 知 的 D1 和 D2 受 体 激 动 在 有 关 恐 惧 消 退 方 面 似 乎 随 着 被 试 处 于 不 同 的 条 件 而 显 示 出 不 同 的 结 果 7 影 响 神 经 营 养 及 其 表 观 遗 传 机 制 的 认 知 增 强 剂 [33 39] 研 究 显 示, 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 (brainderived neurotrophic factor,bdnf) 及 其 受 体 系 统 的 功 能 缺 陷 与 恐 惧 消 退 的 受 损 有 关 ; 直 接 针 对 BDNF 的 治 疗, 或 通 过 组 蛋 白 脱 乙 酰 基 酶 ( 可 通 过 细 胞 核 内 DNA 组 织 蛋 白 即 组 蛋 白 的 乙 酰 化 来 抑 制 转 录 ) 抑 制 剂 对 BDNF 表 达 的 表 观 遗 传 学 调 节 治 疗, 对 边 缘 下 皮 质 区 的 神 经 环 路 具 有 增 强 作 用 并 促 进 恐 惧 的 消 退 这 些 研 究 以 及 其 他 的 证 据 表 明, 神 经 营 养 因 子 以 及 与 之 相 关 的 表 观 遗 传 学 代 表 了 另 一 种 可 增 强 认 知 并 改 变 基 因 表 达 与 神 经 可 塑 性 的 新 靶 点 [32] 参 考 文 献 1. Kaplan GB, Moore KA. The use of cognitive enhancers in animal models of fear extinction [ J]. Pharmacol Biochem Behav, 2011, 99(2): Likhtik E, Popa D, Apergis-Schoute J, et al. Amygdala intercalated neurons are required for expression of fear extinction [ J]. Nature, 2008, 454(7204): Amano T, Unal CT, Pare D. Synaptic correlates of fear extinction in the amygdala [ J]. Nat Neurosci, 2010, 13(4): Lin HC, Mao SC, Gean PW. Block of gamma-aminobutyric acid-a receptor insertion in the amygdala impairs extinction of conditioned fear [ J]. Biol Psychiatry, 2009, 66(7): Pape HC, Pare D. Plastic synaptic networks of the amygdala for the acquisition, expression, and extinction of conditioned fear [ J]. Physiol Rev, 2010, 90(2): Makkar SR, Zhang SQ, Cranney J. Behavioral and neural analysis of GABA in the acquisition, consolidation, reconsolidation, and extinction of fear memory [ J]. Neuropsychopharmacology, 2010, 35(8): Zushida K, Sakurai M, Wada K, et al. Facilitation of extinction learning for contextual fear memory by PEPA: a potentiator of AMPA receptors [ J]. J Neurosci, 2007, 27(1): Yamada D, Zushida K, Wada K, et al. Pharmacological discrimination of extinction and reconsolidation of contextual fear memory by a potentiator of AMPA receptors [ J]. Neuropsychopharmacology, 2009, 34(12): Davis M, Myers KM, Chhatwal J, et al. Pharmacological treatments that facilitate extinction of fear: relevance to psychotherapy [ J]. NeuroRx, 2006, 3(1): Norberg MM, Krystal JH, Tolin DF. A meta-analysis of D-cycloserine and the facilitation of fear extinction and exposure therapy [ J]. Biol Psychiatry, 2008, 63(12): Ledgerwood L, Richardson R, Cranney J. D-cycloserine and the

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