水乙醇介质对药物从聚氧化乙烯缓释骨架片中释放的影响同行评审 Dasha Palmer, Marina Levina, Thomas P. Farrell 和 Ali R. Rajabi-Siahboomi 亲水骨架广泛用于缓释 (ER) 给药, 聚氧化乙烯 (PEO) 最近已被研究用作骨架形成聚合

Size: px

Start display at page:

Download "水乙醇介质对药物从聚氧化乙烯缓释骨架片中释放的影响同行评审 Dasha Palmer, Marina Levina, Thomas P. Farrell 和 Ali R. Rajabi-Siahboomi 亲水骨架广泛用于缓释 (ER) 给药, 聚氧化乙烯 (PEO) 最近已被研究用作骨架形成聚合"

即徘阜韦
4 years ago
Views:

1 介质对药物从聚氧化乙烯缓释骨架片中释放的影响同行评审 Dasha Palmer, Marina Levina, Thomas P. Farrell 和 Ali R. Rajabi-Siahboomi 亲骨架广泛用于缓释 (ER) 给药, 聚氧化乙烯 (PEO) 最近已被研究用作骨架形成聚合物摄入酒精饮料可能会改变缓释制剂的释放特性, 造成剂量突释, 危及患者的安全 FDA 建议, 缓释药物产品在开发过程要经过测试, 保证剂型在 - 介质中稳定释放本文作者通过溶性不同的两种模型 API, 研究 - 介质对药物的合作用, 以及药物从聚氧化乙烯缓释骨架释放的影响在 - 溶液中, 两种配方都未出现骨架失败问题此外, 由三种粘度等级聚合物制成的纯聚氧化乙烯压片, 在 - 介质中均匀溶胀 Marina Levina 博士,* 卡乐康产品开发部高级经理, 英国达特福德 mlevina@colorcon.com, +44 (1) Dasha Palmer 是卡乐康产品开发科学家,Thomas P. Farrell 博士是卡乐康产品开发部门主任,Ali R. Rajabi- Siahboomi 博士是卡乐康科学事务部的主任提交日期 :2011 年 2 月 17 日接收日期 :2011 年 4 月 5 日引用 : 引用此文时, 请用 D. Palmer et al., The Influence of Hydro-Alcoholic Media on Drug Release From Polyethylene Oxide Extended-Release Matrix Tablets, Pharmaceutical Technology, 35 (7) pages (2011) 亲性骨架是口服缓释 (ER) 给药技术广泛使用的一种策略控速载体选用的聚合物一般为羟丙甲纤维素 (HPMC) (1) 除了羟丙甲纤维素, 聚氧化乙烯 (PEO) 也被用作骨架形成聚合物 (2,3) 这些辅料都是无毒的, 由于分子量范围大, 其合与溶胀不受 ph 值影响, 具有良好的可压缩性和润滑性, 功能多样化聚氧化乙烯聚合物得到了全球法规监管机构的认可, 可以在不同溶解度和剂量条件下用于调节药物的释放 (1-13) 聚氧化乙烯聚合物为白色可以自由流动的亲性粉末, 商品名为保益乐 (POLYOX ) 溶性树脂 (WSRs), 分子量范围从 10Da 到 70 0Da(14) 表 1 为可用于缓释亲性骨架的各种等级的保益乐产品聚氧化乙烯遇迅速合溶胀, 在片剂周围形成凝胶屏障层 (15) 通常, 药物经过片剂表面溶胀的凝胶或凝胶溶蚀进行扩散, 控制药物从聚氧化乙烯骨架的释放 (9, 16) 而润湿溶胀和溶蚀的速度由聚合物分子量和骨架中的其它成分控制 (17) 聚合物快速化并形成均一的凝胶是亲性骨架系统性能的关键 (18) 同样至关重要的是, 要考虑溶解片剂的介质类型, 因为其可能会影响聚合物化和凝胶的形成人类饮用酒精饮料已有上千年的历史, 英国国民健康服务调查表明,73% 的男性和 57% 的妇女 (16 岁及以上 ) 每周至少有一天饮用酒精饮料 (19) 另一份美国的统计报告显示, 约 50% 的美国人经常饮用酒精饮料 (20) 酒精饮料可以显著加快缓释口服制剂中药物的释放, 这种潜在的影响已经引起了一些研究人员的担忧 (21) 众所周知, 酒精会影响药物的吸收代谢和排泄, 从而有可能导致不良副作用 (22) 毒性通常是由急性饮酒造成的, 而非长期饮酒, 但两种情况都会影响随同服用药物的毒代动力学 (23) 缓释配方旨在每天一次或两次给药, 与传统配方相比, 设计的剂量更高因此, 务必要严格控制延缓释放的性能, 以避免药物出现突释 25 年 7 月, 美国食品及药物管理局 (FDA) 发布提醒, 医疗专业人员要注意酒精饮料对 Palladone( 氢吗啡酮 ) 的药物释放产生负面影响酒精破坏了缓释配方, 从而导致血药浓度峰值升高, 可能造成致命的剂量突释 (24) 自美国食品及药物管理局警告发布以后, 一些文献报道了 - 介质对固体口服缓释系统性能的影响 Fadda 等人报道, 当患者接触溶剂时, 脆弱的配方可能会造成药代动力学较差, 影响治疗效果不良反应的程度取决于配方中的药物聚合物和辅料 (25, 26) 某些口服缓释剂型含有的药物和辅料, 非常易溶于的溶液因此, 患者饮用酒精饮料后, 这些产品的药物溶解和释放可能比较快 (27) Koziara 等人报道, 在 0-60% 的溶液中, 用于渗透给药的醋酸纤维素半透膜的渗透性弹性和溶胀性增加 (28) 登录订阅 - 1 -

2 虽然研究的渗透控释口服给药系统的药物释放略有增加, 但剂型保持完整, 未出现形态上的变化该配方系统功能正常, 无剂量突释的报道 Roberts 等人研究了对阿司匹林从羟丙甲纤维素骨架片剂释放的影响 (29) 他们发现, 会造成聚合物的合减慢, 初始时药物释放较快, 但总体没有造成剂量突释 Walden 等人研究了对鸦片类药物从缓释配方 ( 如片剂胶囊和混悬剂 ) 体外释放的影响通过该研究结果推断, 体内不会出现剂量突释的风险 (27) Traynor 等人研究了三种可商业购买的鸦片类止痛剂配方 ( 反胺苯环醇 ) 在 - 介质中剂量突释的可能性这些配方通过控释包衣在控制在 24 小时内溶解 (30) 他们发现, 在中, 两种产品 (Ultram 缓释片剂和 T-long 胶囊 ) 中反胺苯环醇的释放显著增加相反, 在 - 介质中,Tridural 缓释片剂的药物释放速率降低 Skalsky 等人在骨架配方中使用甲基丙酸烯共聚物和羟丙甲纤维素, 分析了酒精饮料体积浓度高达 40% 时, 对高溶性的模型药物 ( 盐酸地尔硫卓和琥珀酸美托洛尔 ) 的影响 (22) 在这些介质中, 药物释放的性能没有改变但是, 他们指出, 由于酒精对药物吸收代谢和排泄的影响无法预测, 将体外数据和体内可能的结果相关起来非常困难 Levina 等人研究了 - 溶液对合凝胶形成和药物从羟丙甲纤维素缓释片剂释放的影响, 他们报道, 浓度高达 40% 的 - 介质并不影响骨架的性能 (18) Missaghi 等人也报道了 - 溶液对各种控释等级的羟丙甲纤维素的结构和流变性能的影响 (31) Ager 等人报道, 对盐酸假麻黄碱从羟丙甲纤维素缓释骨架系统释放的影响取决于片剂的成分及其含量 (32) 他们认为, 当使用在中溶解性较差的填充剂 ( 比如乳糖或淀粉 ) 时, 药物的释放可能会受到影响, 另外, 配方中含有溶性和溶解性都较差的填充剂 ( 比如微晶纤维素 ) 时, 对药物的释放没有影响 - 介质对聚氧化乙烯缓释骨架的影响至今还没有研究本论文将采用溶性不同的两种模型药物, 研究 - 介质对通过不同粘度等级的保益乐生产的纯聚氧化乙烯压片的合与溶胀性能的影响, 以及对药物从缓释骨架释放的影响表 1: 用于缓释骨架的保益乐溶性树脂 NF 级聚合物数据经陶氏化学公司允许进行修改 25 中的粘度范围保益乐大约分 (mpa s) NF 级子量 5% 2% 1% 产品 (Da) 溶液溶液溶液 WSR N-1105 LEO 9,0 8,8 17,6 WSR N-12K WSR N-60K WSR-30 1 LEO WSR Coagula nt WSR-30 3 LEO 1,0,0 2,0,0 4,0,0 5,0,0 7,0, ,0 4,0 1,650 5,5 5,5 7,5 注 :WSR 为溶性树脂 LEO 为低环氧乙烷 7,5 10,0 表 2: 本研究使用的聚氧化乙烯缓释配方材料 ( 等级, 供应商 ) 格列齐特 (Kemprotec) 盐酸二甲双胍 (Ferico Labs) PEO ( 保益乐溶性树脂 1105,Dow) PEO ( 保益乐溶性树脂 301,Dow) 微晶纤维素 (Microcel 102, Blanver) 微粉硅胶 (Aerosil 2, Degussa) 硬脂酸镁 (Peter Greven) 格列齐特配方盐酸二甲双胍配方 % w/w mg/tablet % w/w mg/tablet 总计注 :MCC 为微晶纤维素 PEO 为聚氧化乙烯登录订阅 - 2 -

3 材料和方法聚氧化乙烯缓释骨架的配方和制备研究 - 介质对几乎不溶于的格列齐特以及与互溶的盐酸二甲双胍的配方的影响制备 12 小时释放的聚氧化乙烯骨架配方, 内含格列齐特或盐酸二甲双胍, 骨架形成剂为聚氧化乙烯 ( 即保益乐 1105 或 301), 填充剂为微晶纤维素 (MCC), 助流剂为气相二氧化硅, 润滑剂为硬脂酸镁 ( 见表 2) 表 3 为药物聚合物填充剂在和中的溶解度两种配方的批量为 4 克, 用摆动式混合机 (Turbula,Bachofen) 搅拌微晶纤维素和气相二氧化硅先经 5 微米 (35 目筛 ) 筛析成均匀粉末不加润滑剂, 加入其它成分在 64rpm 转速下搅拌 10 分钟然后加入硬脂酸镁, 将该配方再搅拌一分钟用 10 冲旋转压片机 (Piccola,Riva) 制备片剂, 转速为 20rpm 用 7 毫米凹模制备格列齐特片剂, 片重 2 毫克, 冲压为 20kN(255MPa) 用 7x18 毫米凹形囊片模具制备盐酸二甲双胍骨架, 片重 10 毫克, 冲压为 20kN(79MPa) 溶出度研究采用 USP 标准的溶出度仪 (Sotax)II 型设备 ( 即桨法 ) 进行溶出度实验, 配有 8 目 (2.38 毫米 ) 四角篮 (QLA), 溶液为 10 毫升的纯净,5% 或 40%w/v (USP/BP Hayman), 转速为 1 rpm, 温度为 37.0±0.5 片剂置于 - 介质中 12 小时, 或者先置于 - 介质中 1 小时然后置于中溶解 11 小时通过双光束紫外可见分光光度计 (PerkinElmer) 测定吸光度, 分别使用 5 毫米石英比色皿于波长 228 纳米测定格列齐特,0.1 毫米比色皿于 233 纳米测定盐酸二甲双胍使用自动取样设备分析片剂三次, 记录偏差与标准偏差值通过 f 2 因子比较药物在 - 介质和纯介质中的释放曲线 f 2 值在 50 和 1 之间说明两种溶出曲线相似 (7, 38) 为研究药物在各种介质中的释放机制, 5-60% 的释放数据按下列方程计算 (16, 39-40) :Q = ktn 其中,Q 是在时间 t 时的药物释放百分比,k 是包含片剂结构和几何外形特征的动力学常数,n 是说明药物释放机制的扩散指数 (39-40) 骨架片剂的 n 值接近 0.5 说明药物释放主要受扩散控制 n 值在 1.0 左右说明药物的释放受溶蚀或应力松弛机理控制 (41-42) 中间值说明释放同时受扩散和溶蚀机理控制 (18) n 和 k 值呈负相关, 因而 n 值减小,k 值增大 k 值过大可能说明片剂从骨架突释 (43-44) 聚氧化乙烯压片的制备与测试测试三种粘度等级的聚氧化乙烯 ( 即保益乐 1105,301 和 Coagulant) 采用配备 10 毫米平面模具的液压自动机压片机 (Auto T8,Atlas,Specac) 制备聚氧化乙烯压片, 片重为 3 毫克, 冲压为 20kN(255MPa) 采用 USP 标准的 AT7 Sotax 溶出度仪 II 型设备 ( 即桨法 ) 测试压片, 配备大型 (15 31 毫米 ) 沉降篮 (Sotax), 溶液为 9 毫升 0:1 25:75 和 50:50 w/v 的 - 混合物, 转速为 1 rpm, 温度为 37±0.5 通过改良 Tahara Kavanagh 和 Corrigan 等人报道的方法, 在不同介质中测试压片的溶胀性能, 分别在和 120 分钟测试合聚氧化乙烯压片的湿重 (45, 46) 将每个压片放入预先称量的塑料容器中, 倒掉多余的介质, 并吸干, 勿接触到片剂称量压片和容器, 计算每片片剂的湿重每个时间点的压片湿重测量三次, 取平均值并计算标准偏差计算湿重 (Ww) 和初始片重 (Wi) 的比值, 说明相对于骨架的溶胀程度, 和 Panomsuk 等人的方法类似, 使用下述方程计算 (47) : 压片相对溶胀 =Ww Wi 登录订阅 - 3 -

4 表 3: 本研究中药物聚合物和填充剂在中和酒精中的溶 (14, 解度 33-37) 材料溶性中的溶解性格列齐特几乎不溶 (<0.1mg/mL) 微溶 (1-10mg/mL) 盐酸二甲双胍易溶 (5mg/mL) 微溶 (10mg/mL) 聚氧化乙烯可溶 (33-1mg/mL) 不溶 (<0.1mg/mL) 微晶纤维素几乎不溶 (<0.1mg/mL) 几乎不溶 (<0.1mg/mL) 注 :HCl 这里指盐酸表 5: 公式 1 中的聚氧化乙烯缓释骨架在不同介质中的动力学常数 (k), 扩散指数 (n) 和相关系数 (R 2 ) 格列齐特配方溶出实验条件 k N R 2 不含在 5% v/v 中 1 小时在 40% v/v 中 1 小时表 4: 在 - 介质和无溶液中, 药物从聚氧化乙烯骨架释放的 f 2 值溶液中时间 ( 小时 ) 5% w/v 40% w/v 格列齐特配方盐酸二甲双胍配方盐酸二甲双胍配方不含在 5% v/v 中 1 小时在 40% v/v 中 1 小时结果和讨论 - 介质对药物从聚氧化乙烯缓释骨架释放的影响格列齐特配方聚氧化乙烯缓释骨架强度值为 2.32 MPa (13.0 ± 0.2 kp), 盐酸二甲双胍为 0.70 MPa (14.0 ± 0.5 kp) 在测试的各种介质中, 两种配方的药物释放性质具有较好的可重复性聚氧化乙烯骨架未出现剂量突释, 即使在介质中 12 小时后图 1 和表 4 显示, 在 5% 或 40% w/v 的溶液中 1 小时或 12 小时后, 格列齐特的释放并未受到显著影响溶出曲线中观察到的差异可能是药物在中的溶解性不同造成的 ( 见表 3) 在所有测试中 (f 2 > 50), 盐酸二甲双胍在介质中从聚氧化乙烯缓释骨架的释放与中的溶出结果类似但是, 在 40% w/v 溶液中 12 小时的情况不同 (f 2 = 42), 药物释放显著减慢 ( 见图 2 和表 4) 这种结果可能是盐酸二甲双胍的溶解度降低造成的, 在中溶解度为 450 毫克 / 毫升, 而在 40% v/v 溶液中降为 295 毫克 / 毫升 (18) 然而, 在极端条件下 ( 即长时间处于高浓度中 ) 的情况不同于体内情况在人体内, 片剂随酒精服用后, 不可能处于 40% v/v 的介质中 12 小时, 因为很快会被肠胃道吸收 (18, 33) 对于这两种药物活性成分, 本项研究没有发现聚氧化乙烯缓释片剂置于介质中一小时后对溶出情况的影响在中, 药物释放的差异增加, 特别是格列齐特当格列齐特片剂置于介质时, 标准偏差分从 2.3%( 不含 ) 分别增加至 3.6%( 含 5% w/v ) 和 5.6%( 含 40% w/v )( 见图 1) 这可能是由于对聚合物化和骨架表面凝胶结构溶蚀的影响造成的表 5 为通过药物释放数据得到的动力学常数 (k) 释放指数 (n) 和相关系数 (R 2 ) 由于格列齐特几乎不溶于, 微溶于 ( 见表 3), 其从缓释亲骨架的释放可能主要是通过凝胶溶蚀进行的 n 值较高 ( ) 也证明了这一点, 这表明, 在研究的各种溶出介质中, 溶蚀是格列齐特从聚氧化乙烯骨架释放的主要机制另一方面, 盐酸二甲双胍同时进行扩散和溶蚀 (n = )( 见表 5), 这可能是由于其药物溶性较高所致盐酸二甲双胍的溶解性从易溶于到微溶于的变化 ( 见表 3), 造成药物溶蚀更多, 加快从聚氧化乙烯骨架的释放 n 值从 0.61( 中 ) 分别增加至 0.63(5% w/v 溶液 ) 和 0.74(40% w/v 溶液 ), 也说明了这一点这些结果与 Roberts 的数据一致, 说明会影响动力学以及药物从亲性骨架片剂释放的机制, 但不会造成剂量突释 (29) 登录订阅 - 4 -

5 表 6: - 介质对保益乐压片湿重的影响 (n=3) 时间 ( 分钟 ) 保益乐 1105 片重 ( 毫克 ) 保益乐 301 片重 ( 毫克 ) 保益乐 coatgulant 片重 ( 毫克 ) 0 307±11 309±6 308±81 315±1 315±10 314±4 317±5 308±2 316± ±56 601±6 589±31 688±25 634±34 616±45 714±19 630±18 620± ±49 744±9 718±26 893±13 807±40 778±39 942±18 823±34 797± ±40 846±23 847± ± ± ± ±5 1056± ± ±44 989±49 994± ± ± ± ± ± ±17 图 1: 在不同介质中 ( 含 0% 5% 和 40% w/v 的溶液 ), 格列齐特 30 毫克从聚氧化乙烯骨架释放的曲线 (n=3) 因为 n 和 k 值呈负相关, 在中, 盐酸二甲双胍片剂的 k 值为 32.96, 在 5% 和 40% w/v 的溶液中分别变为和这些结果表明, 在 40% w/v 溶液中药物的释放速率比在中略慢与介质相比, 在溶液中, 这两种配方的溶蚀作用对药物从骨架释放的影响更大这种现象与之前报道的羟丙甲纤维素缓释骨架系统的数据很类似 (18) 考虑到肠胃道蠕动, 这种现象很有意思根据 Bode 和 Bode 报道, 酒精可能会干扰胃和小肠周围肌肉的活动, 从而改变食物通过这些器官的时间 (48-49) 在人体中, 酒精对胃肠蠕动的影响取决于酒精的浓度和随同的进餐情况在一般情况下, 饮料的酒精浓度大于 15% 以上时, 会抑制胃肠蠕动, 从而延缓胃排空在小肠中, 酒精可以减少肌肉的运动, 会保留食物有待进一步消化 ( 即阻碍波状蠕动 ) 然而, 对酗酒者和健康受试者的研究发现, 酒精并不影响肠道推动食物的运动登录订阅 - 5 -

6 图 2: 在 0% 5% 和 40% 的溶液中, 盐酸二甲双胍 5 毫克从聚氧化乙烯缓释骨架释放的曲线 (n=3) 图 3: 含 0% 5% 和 40% 的 - 介质对聚氧化乙烯湿重 ( 保益乐和 Coagulant) 的影响考虑配方中使用的其它辅料 ( 如填充剂, 溶胀剂, 表面活性剂 ) 的溶解性也很重要亲骨架系统常用的填充剂按其在中溶解度的升序排列如下 : 微晶纤维素和磷酸氢钙, 预凝胶淀粉和乳糖 (18) 微晶纤维素几乎不溶于和溶液, 在本研究中是受溶出介质影响最小的填充剂登录订阅 - 6 -

7 介质对纯聚氧化乙烯压片溶胀的影响本研究制备了三种等级聚氧化乙烯高机械强度的压片 ( 即 >21±0.5k,>3.3MPa) 在和溶液中, 所有聚氧化乙烯片剂出现溶胀和凝胶化, 但并未破坏骨架的完整性在和溶液中, 不同粘度等级的聚氧化乙烯压片的逐步增重比较类似 ( 参见图 3 和表 6) 高粘度的聚氧化乙烯 ( 例如, 保益乐 301 和 Coagulant), 在含溶液中的溶胀和凝胶形成略微减少这可能是由于聚合物在中的溶解性比在中的溶解性降低造成的 ( 见表 3), 阻碍了聚合物的合, 凝胶粘度发生变化 (29, 31, 50-51) 表 7 显示, 随着聚氧化乙烯分子量 (WM) 从 90 Da( 保益乐 1105) 增至 4 Da( 保益乐 301), 溶胀程度增加但是, 当分子量进步一从 4 Da( 保益乐 301) 增至 5 Da( 保益乐 Coagulant) 时, 压片的溶胀无明显增加表 7: 各种介质对保益乐压片相对溶胀的影响 (n=3) 时间 ( 分钟 ) 保益乐 1105 的相对溶胀保益乐 301 的相对溶胀保益乐 Coagulant 的相对溶胀结论几乎不溶于的格列齐特 (30 毫克 ) 和易溶于的盐酸二甲双胍 (5 毫克 ) 的缓释聚氧化乙烯片剂, 在 5% 和 40% w/v 的溶液中 12 小时, 仍能保持合结构的完整性, 骨架在介质中没有破碎药物释放曲线的细微差别, 可能是不同介质中药物溶解性不同造成的本研究的结果和之前报道的羟丙甲纤维素缓释骨架系统的数据类似三种不同粘度等级的聚氧化乙烯 ( 保益乐和 Coagulant) 压片在和溶液中, 逐渐溶胀和凝胶化, 并未破坏片剂的完整性压片在溶液中的湿重比在中的略低随着聚氧化乙烯分子量从 90 Da 增至 5 Da, 相对溶胀的程度随之增加当聚氧化乙烯分子量进一步从 4 Da( 保益乐 301) 增至 5 Da( 保益乐 Coagulant) 时, 压片的相对溶胀无明显增加本项研究清楚地表明, 聚氧化乙烯骨架在和溶液中的药物释放一致, 未出现剂量突释参考文献 1. M. Levina and A.R. Rajabi-Siahboomi, J. Pharm. Sci. 93 (11) (24). 2. S.U. Choi, J. Lee, and Y.W. Choi, Drug. Dev. Ind. Pharm. 29 (10) (23). 3. H. Li, R.J. Hardy, and X. Gu, AAPS. PharmSci. 9 (2) (28). 4. R.L. Davidson, Handbook of Water-Soluble Gums and Resins (McGraw-Hill, New York, NY, 1980). 5. N.B. Graham and M.E. McNeil, Biomaterials. 5 (1) (1984). 6. A. Apicella et al., Biomaterials. 14 (2) (1993). 7. J.W. Moore and H.H. Flanner, Pharm. Technol. 20 (6) (1996). 8. L. Yang, G. Venkatesh, and R. Fassihi, J. Pharm. Sci. 85 (10) (1996) F. Zhang and J.W. McGinity, Pharm. Dev. Technol. 4 (2) (1999). 10. A.M. Razaghi and J.B. Schwartz, Drug. Dev. Ind. Pharm. 28 (6) (22). 11. S. Dhawan, M. Varma, and V.R. Sinha, Pharm. Technol. 29 (5) (25). 12. S. Dhawan, K. Dhawan and V.R. Sinha, Pharm. Technol. 29 (5) (25). 13. M. Levina, A. Gothoskar, and A.R. Rajabi-Siahboomi, Pharm. Technol. Eur. 18 (7) (26). 14. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., R.C. Rowe, P.J. Sheskey, and M.E. Quinn, Eds. (Pharmaceutical Press, London, 29). 15. L. Maggi, R. Bruni, and U. Conte, Int. J. Pharm. 195 (1-2) (20). 16. J. Siepmann and N.A. Peppas, Adv. Drug. Deliv. Rev. 48 (2 3) (21). 17. M. Levina, D. Palmer, and A.R. Rajabi-Siahboomi, Drug. Del. Tech. 10 (5) (2010). 登录订阅 - 7 -

8 Powered by TCPDF ( 18. M. Levina, H. Vuong, and A.R Rajabi-Siahboomi, Drug. Dev. Ind. Pharm. 33 () (27). 19. National Health Service, Statistics on Alcohol: England (NHS, UK, 29), accessed Sept M.K. Serdula et al., Am. J. Prev. Med. 26 (4) (24). 21. W. Roth et al., Int. J. Pharm. 368 (1-2) (29). 22. B. Skalsky et al., presentation at the 34th Annual Meeting and Exposition of the Controlled Release Society (Long Beach, CA, 27). 23. A. Makin and R. William, Q. J. Med. 93 (6) (20). 24. FDA, FDA ALERT [7/25]: Alcohol-Palladone Interaction, (Rockville, MD, 25). 25. H.M. Fadda, Y. AlBasarah, and A. Basit, presentation at the AAPS Annual Meeting and Exposition (San Antonio, TX, 26). 26. H.M. Fadda, M.A.M Mohamed, and A.W. Basit, Int. J. Pharm. 360 (1-2) (28). 27. M. Walden et al., Drug. Dev. Ind. Pharm. 33 (10) (27). 28. J. Koziara, J. So, and N. Agarwal, presentation at the AAPS Annual Meeting and Exposition (San Antonio, TX, 26). 29. M. Roberts et al., Int. J. Pharm. 332 (1-2) (27). 30. M.J. Traynor et al., Drug. Dev. Ind. Pharm. 34 (8) (28). 31. S. Missaghi, K.A. Fegely, and A.R. Rajabi-Siahboomi, AAPS. PharmSci. 10 (1) (29). 32. B. Ager et al., presentation at the 36th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society (Copenhagen, Denmark, 29). 33. J.E.F. Reynolds, K. Parfitt, A.V. Parsons, S.C. Sweetman, Eds., Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th ed. (Pharmaceutical Press, London, UK, 1989). 34. A.C. Moffat, M.D. Osselton, and B. Widdop, Eds., Clarke s Analysis of Drugs and Poisons, Vol. 2 (Pharmaceutical Press, London, 24). 35. N. Seedher, and M. Kanojia, Pharm. Dev. Technol. 14 (2) (29). 36. F.E. Bailey Jr. and J.V. Koleski, Poly(ethy1ene oxide), Chapter 5 (Academic Press, New York, 1976) p Colorcon HyperStart services, (2010). 38. FDA, The Influence of Hydrophilic Pore Formers on Dipyridamole Release from Aqueous Ethylcellulose Film-Coated Pellets, Fed. Regist., 60 (230) p (1995). 39. P.L. Ritger, and N.A. Peppas, J. Control. Release. 5 (1) (1987). 40. P.L. Ritger and N.A. Peppas, J. Control. Release. 5 (1) (1987). 41. R. Espinoza, E. Hong, and L. Villafuerte, Int. J. Pharm. 201 (2) (20). 42. J.L. Ford et al., Int. J. Pharm. 71 (1-2) (1991). 43. N.K. Ebube et al., Int. J. Pharm. 156 (1) (1997). 44. N.K. Ebube et al., Pharm. Dev. Technol. 2 (2) (1997). 45. K. Tahara, K. Yamamoto, and T. Nishihata, J. Control. Release. 35 (1) (1995). 46. N. Kavanagh and O.I. Corrigan, Int. J. Pharm. 279 (1-2) (24). 47. S.P. Panomsuk et al., Chem. Pharm. Bull. 44 (5) (1996). 48. J.C. Bode and C. Bode, Alcohol Malnutrition and the Gastrointestinal Tract, in: Nutrition and Alcohol, R.R. Watson, B. Watzl, Eds. (CRC Press, Boca Raton, FL, 1992) pp C. Bode, J.C. Bode, Alcohol. Health. Res. W. 21 (1) (1997). 50. A.F. Brown, D.S. Jones, and A.D. Woolfson, supplement to J. Pharm. Pharmacol (1998). 51. D.S. Jones et al., presentation at the AAPS Annual Meeting and Exposition (Toronto, ON, Canada, 22). 更多信息请与卡乐康中国联系, 电话 : / 传真 : marketing_cn@colorcon.com 北美欧洲 / 中东 / 非洲亚太区拉丁美洲 (0) 登录订阅 BPSI Holdings LLC,2014. 本文所包含信息归卡乐康所有, 未经许可不得使用 * 除了特别指出外, 所有商标均属 BPSI 公司所有 * 保益乐 /POLYOX 是陶氏化学公司的商标

美多秀 (METHOCEL ) 应用技术资料药用级纤维素醚羟丙甲纤维素缓释骨架片的配方变量对药物动力学的影响摘要本文采用统计学的实验设计方法对羟丙甲纤维素缓释骨架片的配方变量对药物动力学的影响进行了定量测定药物的溶解性对缓释速度和延迟时间均有重大影响动力学常数受填充剂用量和药物含量的影响

美多秀 (METHOCEL ) 应用技术资料药用级纤维素醚羟丙甲纤维素缓释骨架片的配方变量对药物动力学的影响摘要本文采用统计学的实验设计方法对羟丙甲纤维素缓释骨架片的配方变量对药物动力学的影响进行了定量测定药物的溶解性对缓释速度和延迟时间均有重大影响动力学常数受填充剂用量和药物含量的影响美多秀 (METHOCEL ) 应用技术资料药用级纤维素醚羟丙甲纤维素缓释骨架片的配方变量对药物动力学的影响摘要本文采用统计学的实验设计方法对羟丙甲纤维素缓释骨架片的配方变量对药物动力学的影响进行了定量测定药物的溶解性对缓释速度和延迟时间均有重大影响动力学常数受填充剂用量和药物含量的影响引言羟丙甲纤维素 (HPMC) 骨架片药物释放的基本原理已有广泛的研究目前已研究开发了基于聚 (1)

水 乙醇介质对药物从聚氧化乙烯缓释骨架片中释放的影响同行评审 Dasha Palmer, Marina Levina, Thomas P. Farrell 和 Ali R. Rajabi-Siahboomi 亲水骨架广泛用于缓释 (ER) 给药, 聚氧化乙烯 (PEO) 最近已被研究用作骨架形成聚合

水乙醇介质对药物从聚氧化乙烯缓释骨架片中释放的影响同行评审 Dasha Palmer, Marina Levina, Thomas P. Farrell 和 Ali R. Rajabi-Siahboomi 亲水骨架广泛用于缓释 (ER) 给药, 聚氧化乙烯 (PEO) 最近已被研究用作骨架形成聚合