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1 www 阿立哌唑口崩片的制备与质量评价 刘晖 摘 要 郝林 陶志强 余洁 谢向阳 解放军武汉总医院药剂科 武汉 目的 制备阿立哌唑口崩片 通过析因试验设计考察处方并评价其质量 方法 本研究以原料药粒径 X D 药物溶出度 Y 作为评价 填充剂配比 X 用量 X 作为影响因素 以片剂硬度 Y N 崩解时限 Y 指标 利用析因试验设计考察对阿立哌唑口崩片质量影响较为显著的处方因素 并最终确定最优处方 比较自制制剂与参比 制剂在 种溶出介质中的溶出行为 并通过加速试验考察产品的稳定性 结果 通过析因方差分析结果显示 填充剂配比对 用量和填充剂用量配比对崩解时间具有显著影响 原料药粒径对药物 片剂硬度影响较为显著 最终确定阿立哌唑口崩片的最优处方组成为 阿立哌唑原料药粒径 D控制在 μ 溶出度具有显著影响 占片重 制备的片剂硬度高 崩解时限较短 药物溶出较快 与 之间 填充剂甘露醇与微晶纤维素比例为 参比制剂的溶出相似 通过加速试验考察 有关物质无显著增加 质量符合要求 结论 阿立哌唑口崩片处方设计合理 制备 工艺可行 质量可控 关键词 阿立哌唑 口崩片 析因试验 硬度 崩解时限 溶出度 文献标识码 A 中图分类号 X 文章编号 E A O D L H H L Z q YJ X X D W G H LA W C ABSAC O q M w X D X X μ w Y N Y Y w w w w w w w μ w D w A w w w w q w C q KEYWODS A O H D D 是非典型抗精神病的一 阿立哌唑 线用药 临床上用于精神分裂症的治疗 主要通过拮 满足临床应用需要 开发安全有效的阿立哌唑口崩 片具有较好的市场前景与应用价值 为此 本研究 目 抗多巴胺受体和 羟色胺受体而产生作用 前 阿立哌唑国内上市剂型为普通片剂和口崩片 针对市售的阿立哌唑口崩片进行仿制 并进行了加 速稳定性试验研究 现报道如下 OD在口腔中唾 口崩片 液作用下即可迅速崩解 并随着唾液一同进入胃肠 仪器与材料 高效液相色谱系统 济南海能仪 海能 LC 道 口崩片具有崩解快 吸收好 对于精神病患者 吞咽困难者 老人与儿童 以及特殊环境下用水不 八杯智能物溶出度仪 上 器股份有限公司 CZ 旋 转 式 压 片 机 海黄海药检仪器有限公司 ZS 方便的患者显著改善了服药的依从性 国内目 前批准生产阿立哌唑口崩片仅有一家企业 已无法 上海天峰制药设备有限公司 YD C型片剂 D型崩 硬度仪 上海黄海药检仪器有限公司 LB CB 基金项目 湖北省知识创新专项 自然科学基金项目 编号 通讯作者 谢向阳 E

2 中国药师 年第 卷第 期 C V N Y 解时限测定仪 上海黄海药检仪器有限公司 CJ B型片剂脆碎度测定仪 上海黄海药检仪器有限 完全崩解所需时间 按照上述方法检查 片 计算平 均崩解时限 激光粒度测定仪 英国马尔文 公司 马尔文 公司 溶出度测定 阿立哌 唑 原 料 药 江 苏 恩 华 药 业 股 份 有 限 公 含 量 阿 立 哌 唑 对 照 品 司 批 号 介质 H醋酸盐 法 桨法 转速 参照美国 DA溶出度数据库 关于阿立哌唑口崩片溶出度测定方法要求 第二 水浴温度 ± 缓冲溶液 体积 时 取 样 经 分别 在 中国食品药品检定研究院 批号 M直压甘露醇 德国默克公司 批 含量 μ微孔滤膜过滤 取续滤液作为供试品溶液 G 微晶纤维素 H 美国 MC公司 号 交联羧甲基纤维素钠 德国 J S 批号 另取阿立哌唑对照品适量 配制成浓度为 μ 分别取上述两种溶液 按照如下色谱条件 阿司帕坦 湖南尔康制药股 公司 批号 微粉硅胶 山东聊城 份有限公司 批号 H C μ 流动相 甲 硬脂酸镁 阿华制药股份有限公司 批号 山 东 聊 城 阿 华 制 药 股 份 有 限 公 司 批 号 流 速 检 测 波 长 阿立哌唑口崩片 规格 上海华氏 制药有限公司 批号 方法与结果 L 磷 酸 二 氢 钠 缓 冲 液 乙 腈 醇 柱温 进样量 μ 以外标一点法检测 阿立哌唑浓度 计算溶出度 析因试验设计法考察阿立哌唑口崩片处方 本研究以原料药粒径 X D μ 填充剂用 阿立哌唑口崩片的制备 通过查阅阿立哌唑口崩片原研制剂说明书以及 专利 确定阿立哌唑口崩片的处方组成及各辅料 用量范围 如表 所示 表 阿立哌唑口崩片的处方组成辅助用量范围 量配比 X 和用量 X 作为考察对 药物溶出 象 以片剂硬度 Y N 崩解时限 Y 度 Y 作为评价指标 利用析因试验设计法考 察阿立哌唑口崩片处方 因素水平见表 试验安 排及结果见表 阿立哌唑 单片用量 活性成分 微晶纤维素 填充剂 甘露醇 交联羧甲基纤维素钠 X D μ 阿斯巴甜 甜味剂 微粉硅胶 助流剂 硬脂酸镁 润滑剂 处方组成 功能 阿立哌唑口崩片的制备工艺如下 ①通过气流 粉碎机将阿立哌唑原料药粉碎成不同粒径 备用 ② 目筛整 将原料药通过 目筛整粒 辅料通过 粒 按处方用量称取阿立哌唑 微晶纤维素 甘露 醇 交联羧甲基纤维素钠和阿斯巴甜 采用等量递加 法混合均匀 ③向混合物料中加入微粉硅胶和硬脂 酸镁 混合均匀 ④将总混物料转移到旋转压片机上 圆形平冲 理论片重为 进行压片 冲模为 表 析因试验设计处方变量水平 自变量 水平 X 原料药粒径 MCC 甘露醇 X 用量 表 试验设计中的自变量 X和 Y N X X X Y N Y Y 片 阿立哌唑口崩片的质量评价 硬度测定 每组总混物料在旋转压片机上 N 每组片剂取 片 压片 压片压力均设置在 测定硬度 并计算平均硬度 崩解时限测定 参照文献 取 试管 内径为 加入 纯化水 水浴温度为 ± 将取阿立哌唑口崩片 片加入到试管 中 开始计时 直至完全溶解 记录阿立哌唑口崩片 E 试验设计软件对试 通过 D 验数据进行分析 结果见表 片剂硬度 崩解 说明模 时限 药物溶出度三个方程均 说明不 型具有较好的拟合度 均 显著 不需进一步增加试验进行二项式拟合 进一步证实拟合具有足够高的可 均 信度 因此三个均能够很好的对阿立哌唑口崩

3 www 片处方进行分析 由表 和图 图 可知 填充剂用量配比对片 随着处方中微晶 剂硬度具有显著影响 纤维素用量的提高 片剂的硬度呈增加趋势 但是 表 拟合方程方差分析结果 Y 崩解时限 微晶纤维素不溶解 用量较大容易造成口感不适 因 原料 此确定甘露醇与微晶纤维素用量比为 X X X 药粒径和用量对片剂硬度无显著影响 表 拟合方程方差分析结果 Y 硬度 X X X Va l u eli 2 1 图 图 处方变量对崩解时限影响的 Bo n e r r o n ili Va l u eli 2 1 图 图 处方变量对片剂硬度影响的 图 处方变量对崩解时限影响的效应面图 减小 药物溶出加快 填充剂配比和用量对片 原料药粒径越小越 剂硬度无显著影响 有利于药物的溶出 但是可能会影响药物的混合均 μ 匀度 因此确定原料药粒径 D在 表 拟合方程方差分析结果 Y 溶出度 图 处方变量对片剂硬度影响的效应面图 由表 和图 图 可知 用量和填充剂 随 用量配比对崩解时间具有显著影响 着处方中用量的增加 片剂崩解时间缩短 随 着甘露醇占比的增加 片剂崩解时间缩短 原料药 X X X 确定崩解 粒径对崩解时间无显著影响 剂在片剂中的用量为 溶出对比研究 由表 和图 图 可知 原料药粒径对药物溶 随着原料药粒径的 出度具有显著影响 根据最终确定阿立哌唑口崩片的处方组成见表 阿立哌唑原料药粒径 D为 μ 甘露醇与

4 中国药师 年第 卷第 期 C V N 加速稳定性试验考察 为了考察处方设计的合理性 将制备的阿立哌 唑口崩片进行加速稳定性试验考查 将阿立哌唑口 崩片放入到高密度聚四氟乙烯瓶中 放入到加速稳 定性试验箱内 温度为 湿度为 ± 分 个月取样检测片剂外观 崩解时间 别在 杂质和溶出度 试验结果见表 表 加速稳定性试验结果 图 图 处方变量对溶出度影响的 时间 月 外观 崩解时限 最大杂质 总杂 溶出度 稳定性试验结果表明 阿立哌唑口崩片在加速 条件下放置 个月 崩解时限无显著变化 最大杂质 和总杂均出现增加趋势 但都在质量控制范围之内 溶出度无显著变化 质量符合要求 讨论 H 溶液中的 本研究通过测定阿立哌唑在不同 图 处方变量对溶出度影响的效应面图 H 相关 药物 溶解度发现药物的溶解度与介质的 占片重 按照 微晶纤维素比例为 项下工艺制备三批片剂 并与市售制剂比较 的盐酸溶液中溶解度为 μ 在 在 H 在 种溶出介质中的溶出度 并比较相似因子 H 醋酸溶液中溶解度为 μ 在 H 表 阿立哌唑口崩片的处方组成 磷酸 盐 溶 液 和 水 中 的 溶 解 度 仅 为 μ 单片用量 功能 原料药粒径 D为 μ 活性成分 处方组成 阿立哌唑 阿立哌唑的溶解度随着 H 的增加呈现显著 微晶纤维素 填充剂 递减趋势 因此可以解释阿立哌唑口崩片在 H 磷酸盐溶液和水溶出介质中溶出不完全的原因 甘露醇 交联羧甲基纤维素钠 阿斯巴甜 甜味剂 微粉硅胶 助流剂 硬脂酸镁 润滑剂 由溶出对比试验结果可知 自制阿立哌唑口崩 片与市售制剂在 种介质中溶出曲线的 均 表明自制阿立哌唑口崩片与参比制剂在 种溶出介 质中体外溶出行为一致 为进一步体内生物等效性 研究提供前提条件 激光粒度测定仪中的 本研究通过马尔文 湿法方法测定阿立哌唑原料药粒径 首先配制浓 大豆磷脂溶液 加入过量阿立哌唑原料药 度为 大豆磷脂溶液达到饱 搅拌 使阿立哌唑在 μ微孔滤膜过滤上述溶液 和溶解状态 再用 大豆磷脂的阿立哌唑饱和溶液 滤液即为含有 将待测的阿立哌唑原料药粉末加入到上述滤液中 激光粒度测定仪中测定 充分分散 滴入马尔文 阿立哌唑原料药粒径 表 溶出对比研究结果 制剂类型 溶出介质 H值 H 盐酸溶液 H 醋酸溶液 H 磷酸盐溶液 水 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 溶出度 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±

5 www 参 考 文 献 段桂花 陈福新阿立哌唑的临床应用研究进展 J 中国药物评 价 伍光辉 阿立哌唑的临床应用进展 J 内科 M M Y Y J I J 翟光喜 王海刚 凌沛学等口腔崩解片质量评价与临床应用研 中国新药杂志 究进展 J 王晓艳 贾伟口腔崩解片的研究进展 J 中国新药杂志 张晶翼 李长军 杨清敏 等一种阿立哌唑组合物微晶的口腔崩 解片及其制备方法 中国 CN 高丽 孙浩口腔崩解片崩解时限检测方法的研究 J 黑龙江医 药 美国 DA溶出度数据库关于阿立哌唑口崩片溶出度测定方法 DB OL www S D 陈继敏 欧金全 潘京 等 激光散射法测定普伐他汀纳原料药粒度 今日药学 分布 J 收稿 修回 中国健康人群口服米格列奈钙片的群体药动学研究 宋柏力 雷晴 王超群 邹岱尊 医院 南京市第一医院临床药理试验室 唐丹 赵拯 孙超 凌婧怡 邹建军 南京医科大学附属南京 中国药科大学基础医学与临床药学学院 南京军区福州总医院检验 南京 科 摘 要 目的 通过建立米格列奈在健康人群体内群体药动学 K 探究米格列奈在中国健康人体内的药动学特点 名健康受试者的临床资料 进行单剂量给药试验 受试者口服米格列奈 评价米格列奈的临床药动学影响因素 方法 收集 后 利用 LC MS MS法测定米格列奈血药浓度 用非线性混合效应 NONMEM程序中的条件一级评估算法 钙片 OCE对数据进行分析 定量评价人口统计学指标 生化指标等固定效应因素对药动学参数的影响 建立米格列奈群体药动 和 VC法验证 结果 米格列奈在健康人体内药动学可用一室描述 个体间变异符合指数 学 并用 B 表观分布容积 V 和吸收常数 K的群体典型值分别为 L 米格列奈最终的群体药动学参数 CL L 和 肌酐清除率 C 因素对 CL 有显著影响 丙氨酸氨基转移酶 AL因素对 K有显著 影响 结论 肌酐清除率 CC和丙氨酸氨基转移酶 AL对米格列奈的群体药动学参数有显著影响 所建立的 K可以 较好地估算服用米格列奈的个体及群体药动学参数 为指导临床合理用药提供药动学参考 关键词 米格列奈 群体药动学 中国健康受试者 非线性混合效应 文献标识码 A 中图分类号 X 文章编号 A M C H V S B L Q W C q Z D D Z Z S C L J Z J D C N H N M U N C S B M S C C U D L G H N M ABSAC O C NONMEM C M C w w w w w LC MS MS w w q w VC w w w w L L w w ALC w AL w C KEYWODS M C N 米格列奈是继瑞格列奈 那格列奈后第 个新 型非磺脲类促进胰岛素分泌的口服降糖药 是丙氨 江苏省科技发展计划重点项目 编号 BE 南京市医学科技发展重点项目 编 基金项目 国家自然科学基金项目 编号 ZKX 号 ZKX E 通讯作者 邹建军

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