保益乐水溶性树脂应用技术资料高溶解性活性成分的保益乐 ( POLYOX ) 骨架配方应用数据摘要保益乐 (POLYOX ), 水溶性树脂 (WSR), 在缓释骨架片中可作为 HPMC 的替代产品使用该研究中盐酸二甲双胍的聚环氧乙烷 (PEO) 配方在 15 和 20kN 的压力下生产出具

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饮蓟
4 years ago
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1 水溶性树脂应用技术资料高溶解性活性成分的 ( POLYOX ) 骨架配方应用数据摘要 (POLYOX ), 水溶性树脂 (WSR), 在缓释骨架片中可作为 HPMC 的替代产品使用该研究中盐酸二甲双胍的聚环氧乙烷 (PEO) 配方在 15 和 20kN 的压力下生产出具有低重量差异 ; 高硬度和低脆碎度的片剂为了得到易溶于水药物盐酸二甲双胍的 12- 小时释放曲线, 在处方中应该使用约 30% w/w 的高粘度级别的 PEO WSR-301 WSR-303 和美多秀 ( METHOCEL )K100M CR 缓释片都得到相似的药物释放为了确保得到稳定的 PEO 骨架配方, 应该使用至少 20% 的聚合物引言亲水骨架是口服缓释 (ER) 给药最广泛使用的方法羟丙甲纤维素 (HPMC) 仍作为控制释放的首选聚合物 1 除 HPMC 外, 已经对聚环氧乙烷作为骨架材料进行了大量研究这主要是因为聚环氧乙烷在分子重量 / 粘度级别上有较大范围的选择, 并且具有 FDA 认可的独特的溶胀 / 溶蚀特性, 而这些性质可用于调整药物释放 2,3 PEO 多聚物可用商品名为盐酸二甲双胍是一种口服抗高血糖 ( 抗 - 糖尿病 ) 药物, 是治疗非胰岛素依赖型糖尿病使用的一线药物 4 与速释 (IR) 处方相比, 盐酸二甲双胍缓释 (ER) 制剂的主要优点是均一的血药浓度以及, 因此而产生的连续的临床作用这可避免速释制剂重复给药引起的意外的峰值和谷值 ER 制剂也降低了与二甲双胍 IR 处方相关的胃不良反应由于盐酸二甲双胍较差的自身可压缩性, 高剂量和高水溶性 (> 300 mg/ml 在 25 C 条件下 ), 给其处方带来挑战卡乐康以前公布的研究, 主要是对将 HPMC 作为骨架材料制备的缓释骨架片 5 该研究的目的是为了研发一种盐酸二甲双胍 500mg 的 12- 小时延长释放, 亲水性的骨架配方, 并评估处方变量的作用, 比如多聚物分子量和多聚物用量将结果与盐酸二甲双胍 HPMC 缓释骨架片相比较材料和方法处方 &ER 骨架片的生产通过使用三个级别的 ( 表格 1) 对多聚物分子量对 ER 骨架中 PEO 性能的影响进行了评估表格 2 提供了该研究所用的处方的详细内容 1

2 近似分子量表格 1. 研究中使用的材料 25ºC 下的粘度范围 (cp) 5% 水溶液 1% 水溶液 WSR-1105 LEO 900,000 8,800 17,600 WSR-301 LEO 4,000,000 1,650 5,500 WSR-303 LEO 7,000,000 7,500 10,000 表格 2. 缓释骨架片处方材料供应商 % w/w mg/ 片盐酸二甲双胍 AMRI, India PEO ( WSR-1105 LEO, 或 WSR-301 LEO, 或 WSR-303 LEO) 或 HPMC ( 美多秀 K100M CR) Colorcon, USA 微晶纤维素 (Microcel 102) Blanver, Brazil 微粉硅胶 (Aerosil 200) Evonik, Germany 硬脂酸镁 Peter Greven, UK 总计一种亲水聚合物比如 PEO, 可以快速水合并在骨架的外部产生一道凝胶屏障当在凝胶层出现少量水时, 高水溶性的盐酸二甲双胍就可引起药物快速溶解结果, 可能发生药物通过凝胶快速扩散到周围介质出于该原因, 使用一种水 - 不溶填充剂, 微晶纤维素 (MCC 90 μm) 来抗衡有效成分的高水溶性微晶纤维素和微粉硅胶一起过 35- 目 (500 μm) 筛除硬脂酸镁外的全部成分随后在 Turbula (Type T2 C, Willy A. Bachofen, Switzerland) 振摇混合器中于 30rpm 混合 5 分钟最后加入硬脂酸镁, 处方再混合 1 分钟. 使用 PEO WSR-1105, 在处方中为 5% 10% 20% 30% 40% 和 49% w/w 和 50% w/w 盐酸二甲双胍 (50% w/w) 0-44% w/w MCC qs 0.5% 微粉硅胶和 0.5% w/w 硬脂酸镁的条件下, 研究了多聚物用量对药物从 PEO 骨架中释放的影响使用配有 7 x 18 mm 的胶囊型冲模的 10- 冲旋转式 Piccola (Riva, Argentina) 压片机, 在 20rpm 和 5kN 10 kn 15 kn 和 20 kn 压力下, 直接压片生产目标重量为 1000mg 的片剂片剂物理性质的检测使用片剂硬度计 (Schleuniger, Germany) 测定片剂的断裂力数值使用脆碎性检测仪 (Copley, UK), 在 25rpm 下旋转 4 分钟, 测定片剂脆碎度药物溶出度检测在 AT7 (Sotax, UK) 溶出仪中, 于 100 rpm 条件下, 使用 USP 仪器 II ( 浆法 ) 和购自 Quality Lab Accessories ( 美国 ) 的 2.38 mm (8- 目 ) 固定四边形篮 (QBs) 6 测定药物释放, 四边形篮放置在溶出容器内, 与浆轴垂直并在其上方 3cm 处 2

3 溶出介质为 37.0 ± 0.5ºC 下的 1000mL 纯净水使用配有 0.1 mm 石英比色皿的双束分光光度计 (Perkin Elmer, 美国 ) 在 233 nm 波长处分析样品每个时间点重复测定三次, 计算平均值和标准差 (SD) 使用纯净水作为参照测定在 20 kn 压力下生产的 PEO 和 HPMC 骨架片的药物释放结果和讨论片剂的物理性质发现全部所生产骨架片的重量差异都低于 2%, 这表明处方粉末流动性可接受 ( 图 1). 图 1. 表格 2 中所述处方的片剂重量差异 (n = 20) 图 2 显示了表格 2 中所述处方的片剂断裂力度全部三个级别的 PEO 都产生相似的数值片剂机械强度在分别从在 5kN 至 10 kn, 15 kn 与 20 kn 的压力下大约分别从 3 kp 增加到 9 kp 15 kn 和 20 kn HPMC 处方产生最坚固的片剂, 其断裂力值高达 32 kp 图 2. 表格 2 中所述处方的片剂断裂力值 (n = 20) 3

4 图 3 显示了全部四种处方 ( 表格 2) 的片剂脆碎性. 在 15 kn 和 20 kn 压力下得到少于 0.1% 的可接受低数值图 3. 表格 2 中所述处方的片剂脆碎性数值多聚物分子量对药物释放的作用全部三种处方都产生可重现的一级药物释放曲线 ( 图 4) 图表明随着的分子量从 900,000 升高到 4,000,000, 盐酸二甲双胍释放率显著降低分子量增加导致多聚物链缠结程度更大并且凝胶强度增加, 这会倾向于降低药物扩散率然而, 存在一个最大分子量, 超过该分子量后药物释放率没有进一步发生变化如图所示,PEO 分子量从 4,000,000 升高到 7,000,000, 并没有显著改变水溶性有效成分的释放率药物从 K100M CR 处方中的释放与 WSR-301 和 WSR-303 处方所产生的溶出数据相当图 4. 二甲双胍从 PEO ER 骨架片中释放曲线 (n = 6) 多聚物用量对药物释放的作用要求在亲水性骨架系统中有足够的多聚物含量从而一旦水合后在片剂周围形成均一的凝胶屏障预计该屏 4

5 障可以防止药物立即释放到溶出介质中如果多聚物浓度太低, 不能行成一个完整的凝胶屏障, 这会导致明显数量的药物极快释放, 或者情况更糟, 片剂崩解 7 图 5 显示了随着 PEO 用量在处方中升高, 引起药物释放率降低可以看到当多聚物浓度低于 20% 时, 不足以产生盐酸二甲双胍的充分缓释 HPMC 缓释骨架在 Dow 的研究中也出现相似结果 8 PEO 浓度进一步从 20% 增加到 40%, 引起更缓慢的药物释放曲线多聚物含量更高引起盐酸二甲双胍更缓慢释放, 该作用是由于在片剂表面需要达到去多聚物链缠结浓度所需时间更长, 从而等同于形成更强的基质表面溶蚀的抵抗性 9-12 这似乎是达到了药物释放率延迟的阈值水平, 超过该水平,PEO 用量增加 ( 从 40% 到 49%) 并不会引起盐酸二甲双胍溶出率的进一步降低这是因为药物释放并不会仅由于 PEO 凝胶层溶蚀而发生, 还可以通过水合多聚物层的药物扩散而发生图 5. 多聚物 (Polyox WSR-1105) 用量对盐酸二甲双胍释放的作用 (n = 3) 图 4 也显示出 PEO 用量增加导致标准差数值更低, 可能产生一种更稳定的骨架处方处方中的多聚物越多意味着片剂表面的多聚物越多, 也就是更可靠的屏障凝胶层处方结论和建议多聚物可作为缓释骨架片中 HPMC 的代替品使用该研究中所研究的二甲双胍 PEO 处方在 15 kn 和 20 kn 压力下产生了具有低重量差异 ; 高断裂力和低脆碎度数值的片剂为了产生易溶于水的盐酸二甲双胍的 12- 小时释放曲线, 应该在处方中使用约 30% w/w 的高粘度级别的 PEO WSR-301, WSR-303 和美多秀 K100M CR ER 片剂得到相似的药物释放率为了确保稳定的 PEO 骨架, 处方中应该至少含有 20% 的多聚物 5

6 Powered by TCPDF ( 参考文献 : 1. Levina M., Rajabi-Siahboomi A.R. Application of a modelling system in the formulation of extended release hydrophilic matrices. Pharm. Tech. Eur. 2006; 18(7): Choi S.U., Lee J., Choi Y.W. Development of a directly compressible poly(ethylene oxide) matrix for the sustainedrelease of dihydrocodeine bitartrate. Drug Dev. Ind. Pharm. 2003; 29: Li H., Hardy R.J., Gu X. Effect of drug solubility on polymer hydration and drug dissolution from polyethylene oxide (PEO) matrix tablets. AAPS PharmSciTech. 2008; 9(2): Physicians Desk Reference. 54 th edition. Montvale, NJ: Medical Economics Company, Inc.; 2000, p Palmer F., Levina M., Rajabi-Siahboomi A.R. Investigation of a directly compressible metformin HCl 500mg extended release formulation based on hypromellose. 2005; 32 nd Controlled Release Society Annual Meeting and Exposition, Miami, Florida, USA. 6. USP 28/NF 2. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, Inc.: 2005, p Cheong LL.W.S., Heng P.W.S., Wong L.F. Relationship between polymer viscosity and drug release from a matrix system, Pharm. Res. 1992; 9(11): Using METHOCEL cellulose ethers for controlled release of drugs in hydrophilic matrix systems. USA: Dow Chemical Company: Ju R.TC., Nixon P.R., Patel M.V. Drug release from hydrophilic matrices 1. New scaling laws for predicting polymer and rug release based on the polymer disentanglement concentration and the diffusion layer. J. Pharm. Sci., 1995; 84: Harland R.S., Gazzaniga A., Sangalli M.E., Colombo P., Peppas N.A. Drug/polymer matrix swelling and dissolution, Pharm. Res. 1988; 5: Bonderoni M.C., Caramella, C., Sangalli M.E., Conte U., Hernandez, R.M., Pedraz, J.L. Rheological behaviour of hydrophilic polymers and drug release from erodable matrices, J. Cont. Rel. 1992; 18: Lee P. Diffusional release of solute from a polymeric matrix approximate analytical solutions, J. Membr. Sci., 1980; 7: 更多信息请与卡乐康中国联系, 电话 : 传真 : marketing_cn@colorcon.com 北美欧洲 / 中东 / 非洲亚洲拉丁美洲 (0) 卡乐康 (Colorcon), 本文献中所包含信息的所有权归卡拉康所有, 未经适当授权, 禁止使用或散播 * 除非特别说明, 所有的商标均属于 BPSI 控股有限公司所有 * /POLYOX, 美多秀 /METHOCEL 系陶氏化学公司的注册商标 ads_polyox_phys_mech_char_chn_

美多秀 (METHOCEL ) 应用技术资料药用级纤维素醚 USP( 美国药典 ) 方法研制盐酸维拉帕米 (240mg) 缓释制剂的适用性研究前言在口服缓控释给药系统中亲水性骨架片的使用仍然呈现增长的态势已有文献广泛概括过影响亲水性骨架片中药物释放的因素常用基础药物盐酸维拉帕米 (HCI)

美多秀 (METHOCEL ) 应用技术资料药用级纤维素醚 USP( 美国药典 ) 方法研制盐酸维拉帕米 (240mg) 缓释制剂的适用性研究前言在口服缓控释给药系统中亲水性骨架片的使用仍然呈现增长的态势已有文献广泛概括过影响亲水性骨架片中药物释放的因素常用基础药物盐酸维拉帕米 (HCI) 美多秀 (METHOCEL ) 应用技术资料药用级纤维素醚 USP( 美国药典 ) 方法研制盐酸维拉帕米 (240mg) 缓释制剂的适用性研究前言在口服缓控释给药系统中亲水性骨架片的使用仍然呈现增长的态势已有文献广泛概括过影响亲水性骨架片中药物释放的因素常用基础药物盐酸维拉帕米 (HCI) 的缓释 (ER) 制剂业已上市现行 USP 专论 (1) 中列出 5 种不同的方法可用来测试研究中的缓释制剂中药物的释放,