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移蒙
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1 溃疡性结肠炎 Ulcerative colitis 来源 :BMJ 2013;346:f432 doi: /bmj.f432 溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis, UC) 是一种消化道炎症性疾病, 病变主要位于结直肠 UC 好发于青年人, 发达国家的人群患病率较高 UC 表现为结直肠弥漫性连续性浅表炎症, 以及相应的组织学改变下消化道内镜或影像检查可以明确诊断目前尚未发现 UC 的明确病因, 其发病机制与遗传易感个体的结肠内环境变化有关, 具有慢性终身易复发的病程特点 UC 的治疗旨在诱导病情缓解并防止复发, 最大限度地减少疾病对生活质量和长期预后的影响本文将总结系统性综述荟萃分析和随机对照试验 (RCT) 的相关证据, 着重介绍如何有效识别和管理该病什么是溃疡性结肠炎? 哪些人群容易患病? UC 属于炎症性肠病, 结肠镜检查可以发现自肛门直肠起向近段延伸的弥漫性连续性的浅表炎症 UC 的流行病学来源与选择标准我们在线检索了 Medline Embase the Cochrane Database of Systematic Reviews 和 Clinical Evidence, 使用 ulcerative colitis 我们限定研究于近 5 年的成人的系统性综述荟萃分析和高质量的随机对照试验本文要点溃疡性结肠炎在发达国家的患病率约为 1/200 本病好发于青年人大多数溃疡性结肠炎患者的预期寿命不受影响 5 氨基水杨酸和硫唑嘌呤是防止疾病复发的有效药物长病程溃疡性结肠炎患者的结直肠癌风险增高, 应接受定期结肠镜监测建议需要重复应用糖皮质激素以及骨质疏松高风险的患者检测骨密度大多数溃疡性结肠炎药物在妊娠期使用是安全的特点在各国有一定的差异高发病率和高患病率主要见于西方发达国家, 但发展中国家的患者数量正逐年升高, 原因可能是卫生条件改善后肠道感染减少, 导致肠道免疫系统发育不成熟近期一项以人群为基础的系统性综述指出, 欧洲和北美的 UC 发病率约为 (0.6~20)/10 万, 相比之下亚洲和中东的发病率是 (0.1~6.3)/10 万 1 总体而言, 全世界的 UC 发病率处于上升期, 发病高峰在 20~40 岁, 老年人是另一个发病高峰, 但稍低于青年人群世界范围内的 UC 患病率估计在 (5~500)/10 万不同性别间的发 Alexander C Ford senior lecturer and honorary consultant gastroenterologist 1 2, Paul Moayyedi director of division of gastroenterology 3, Steven B Hanauer Joseph B Kirsner professor of medicine and clinical pharmacology and chief of gastroenterology, hepatology, and nutrition 4 1 Leeds Gastroenterology Institute, St James's University Hospital, Leeds LS9 7TF, UK; 2 Leeds Institute of Molecular Medicine, Leeds University, Leeds, UK; 3 McMaster University Medical Centre, Hamilton, ON, Canada; 4 University of Chicago, 5481 S Maryland Ave, Chicago, IL, USA Correspondence to: A C Ford alexf12399@yahoo. com 谭蓓译吴东校北京协和医院消化科英国医学杂志中文版 2017 年 7 月第 20 卷第 7 期 387

2 病率无明显差异吸烟可减少发生 UC 的可能一级亲属患有 UC 的人群其 UC 发病率是普通人群的 8 倍 2, 但具体的遗传因素尚未得到充分阐释溃疡性结肠炎的临床特点和肠外表现是什么? UC 患者必然存在直肠受累, 通常表现为直肠出血里急后重腹泻等症状, 并受病变范围和严重程度的影响目前 UC 的蒙特利尔分型应用最为广泛, 该分型的依据包括症状严重程度结直肠炎症病变范围等 ( 表 1) 3 约 50% 的 UC 患者的病变范围在随访中会出现变化 4 约 30% 的患者表现出免疫介导的其他器官的炎性疾病 5 例如, 约 5% 的 UC 患者出现肝脏受累 ( 原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝病 ),20% 的患者出现关节受累 ( 血清阴性大关节关节炎骶髂关节炎和强直性脊柱炎 ),5% 出现眼部受累 ( 巩膜炎表层巩膜炎葡萄膜炎 ),5% 出现皮肤受累 ( 结节性红斑和坏疽性脓皮病 ) 溃疡性结肠炎的发病机制是什么? 确切的病理生理机制尚不明确, 但目前认为 UC 是由某种环境因素刺激引起的异常免疫应答所导致的结肠病变 6 全基因组关联研究表明, 维持结肠上皮屏障的基因缺陷与 UC 发病有关 7 黏蛋白缺陷和紧密连接失调被认为与上皮结构紊乱有关, 导致正常共生菌被肠黏膜树突状细胞摄取, 后者因此成为抗原细胞并激活宿主免疫系统, 造成异常的免疫应答和 T 细胞驱动的过度炎症反应尽管认为肠道菌群有可能与炎症级联反应的触发有关, 但尚未确定具体的触发因素如何诊断溃疡性结肠炎? 具有典型的临床症状和内镜表现的患者, 通过粪便检查除外感染性因素后可以诊断 UC 如果结直肠炎症明确, 且结直肠上皮活检提示慢性改变, 包括隐窝结构紊乱伴有急性炎性改变的隐窝炎隐窝脓肿和血浆淋巴细胞渗透在固有层, 可以确诊本病然而, 在起病初期诊断可能有一定难度, 需除外各类感染性肠炎超过 40% 的未分类炎症性肠病 (IBD) 患者 ( 未确定型结肠炎 ) 最终还是发展为 UC 8 相反, 小部分患者 (<5%) 开始被认为是 UC, 但最终确诊为克罗恩病由于这两种疾病的病程并发症和治疗方法不同, 所以明确诊断的重要性不言而喻溃疡性结肠炎的预后如何? 近期数据表明, 不到 10% 的 UC 患者在确诊后的 10 年内最终需要全结肠切除术 9 ; 病变广泛炎症指标升高确诊时年龄小于 50 岁是手术的危险因素与疾病复发活动度相关的可改变因素尚不确定, 但可能包括饮食戒烟生活压力和药物依从性差 UC 可能会轻度增加人群病死率, 不过这一 10 影响在近期的队列研究中正逐渐弱化, 可能与本病诊断和治疗方法的提高有关溃疡性结肠炎有哪些治疗方法? UC 是一种慢性终身性疾病约五分之一的患 11 者会因病不能工作或上学, 并影响生活质量约 50% 的患者可长期维持病情缓解, 但 90% 的患者 12 会经历复发 - 缓解的过程所以, 没有哪种治疗方法能终身完全控制症状 ( 框图 1) 因此, 有可能需要根据疾病活动度进行相应的个体化治疗在过去 10 年里, 控制症状一直是 UC 的治疗目标, 但目前已将内镜下黏膜愈合作为临床研究的终点越来越多证据表明, 黏膜愈合程度与疾病复发和结肠 13 切除的风险呈负相关轻中度活动期患者的诱导缓解轻中度活动性 UC 通常予以口服 / 局部应用 5- 氨基水杨酸或口服糖皮质激素治疗这些药物表 1 溃疡性结肠炎病变范围和严重度的蒙特利尔分型病变范围部位严重度定义 E1: 直肠型局限于直肠 S0: 临床缓解无症状 E2: 左半 ( 远端 ) 结肠型局限于部分结直肠 ( 脾区以远 ) S1: 轻度便次 4 次 / 天 ( 伴或不伴血便 ), 无全身表现, 炎症指标正常 E3: 广泛型 ( 全结肠型 ) 延伸至脾区近端 S2: 中度 S3: 重度便次 >4 次 / 天, 无全身中毒表现血便 6 次 / 天, 脉率 90 次 / 分, 体温 37.5,Hb<105 g/l, 血细胞沉降率 30 mm/h 388 英国医学杂志中文版 2017 年 7 月第 20 卷第 7 期

3 框图 1 抑制细胞因子和其他炎性介质的产生, 但具体的药理机制尚不清楚糖皮质激素通常于数日内起效, 而 5- 氨基水杨酸最长会在 4 周后起效如果 2 周后 5- 氨基水杨酸仍无明显效果, 需要考虑转换为口服糖皮质激素与患者讨论溃疡性结肠炎及其治疗解释溃疡性结肠炎是一种终身性疾病, 病情容易反复解释溃疡性结肠炎病因尚不明确解释 5- 氨基水杨酸对轻中度复发患者可以有效诱导缓解, 并防止复发对妊娠期妇女应强调 5- 氨基水杨酸和硫唑嘌呤对胎儿无害, 治疗的首要目标是维持缓解糖皮质激素一项近期的荟萃分析纳入了 5 项 RCT, 比较了糖皮质激素和安慰剂对活动期 UC 患者的有效 14 性总体缓解率为 13%~80%, 糖皮质激素组未达到缓解率的风险明显降低 [ 相对风险 (RR)0.65, 95% 可信区间 (CI)0.45~0.93, 需要治疗的例数 (NNT)=3] 糖皮质激素的潜在不良反应包括感染体重增加高血糖痤疮多毛症高血压等, 但这些不良反应在报道的临床试验中并不常见骨量流失通常发生于前 6 个月, 需增加钙剂和维生素 D 摄入口服 5- 氨基水杨酸 2 项系统性综述和 RCT 的荟萃分析表明,5- 氨基水杨酸可以诱导轻中度活动期 UC 患者缓解一项最近的 Cochrane 综述纳入了 8 项临床试验, 发现 5- 氨基水杨酸的诱导缓解率显著高于安慰剂 ( 未达到缓解 RR 0.86, 0.81~0.91) 15 另一项纳入 11 个 RCT 的荟萃分析也发现了相似的活动期诱导缓解率 (RR 11%~70%,NNT=6) 16 总之, 美沙拉嗪在 7 项研究中获得的支持证据最充分尚不清楚哪种口服美沙拉嗪制剂效果最佳, 因为尚缺乏比较不同剂型的临床试验 5- 氨基水杨酸最常见的不良反应是头痛腹痛恶心呕吐皮疹和腹泻等但整体而言,5- 氨基水杨酸的安全性和耐受性较好, 与安慰剂相比, 16 不良反应无明显差异另一项荟萃分析也总结了美沙拉嗪诱导缓解的有效剂量服用美沙拉嗪 >2 g/ 天与 <2 g/ 天相比, 前者诱导缓解的成功率明显增高 (NNT=11), 并且不增加不良反应局部应用 5- 氨基水杨酸局部应用 5- 氨基水杨酸有栓剂和灌肠剂两种形式这种用药方式对病变局限于直肠和远端结肠的 UC 患者是很有效的一项 Cochrane 综述评估研究了轻中度活动期 UC 患者诱导缓解的有效性, 认为局部应用 5- 氨基水杨酸的效果明显优于安慰剂, 表现在临床内镜组织学安全性和耐受性等诸多方 17 面全面缓解的比值比 (OR) 值是 8.3(4.3~16.1), 各项研究报告的诱导缓解率为 40%~80% 不等最近的一个荟萃分析比较了局部应用和口服 5- 氨基水杨酸用于轻中度活动期 UC 患者诱导缓解 18 的有效性, 结果发现两种给药方式无明显差异 (RR 0.82,0.52~1.28) 此外, 欧洲指南推荐将局部 19 用药作为轻中度活动期直肠型 UC 的一线治疗, 患者的偏好和依从性决定了如何使用 5- 氨基水杨酸目前支持口服 5- 氨基水杨酸的证据尚不充 20 分, 仍需要开展更多的研究口服和局部应用 5- 氨基水杨酸的联合治疗一些难以控制病情的 UC 患者可以从口服联合局部应用 5- 氨基水杨酸的治疗中获益英国和国际指南均建议左半结肠型轻中度复发患者联合应用口服 19,21-22 和局部应用 5- 氨基水杨酸 2012 年发表了一项汇集 4 个 RCT 的荟萃分析, 比较了单独口服 5- 氨基水杨酸和口服联合局部应用 5- 氨基水杨酸这 2 种治疗策略, 结果发现联合用药的效果更佳 ( 未达缓解 RR 0.65, 0.47~0.91,NNT=5) 然而, 尚无临床试验关注患者对联合用药的依从性, 尤其是需要长期用药时重度活动期患者的诱导缓解症状严重 ( 表 1) 包括每日 6 次以上血便 ( 通常夜间明显 ) 全身症状贫血炎性指标升高的 UC 患者, 通常需要入院接受静脉糖皮质激素治疗如果仍不起效, 则需要应用环孢素或英夫利昔单抗作为补救治疗 (rescue therapy), 以尽量避免急诊手术在这种情况下, 观察 3~5 天静脉糖皮质激素的治疗反应后, 需要决定是否转换为补救治疗, 并在 5~7 天内评估环孢素或英夫利昔单抗是否有效糖皮质激素唯一一项入选重度活动期 UC 复发患者的荟萃 14 分析表明, 糖皮质激素疗效显著尽管临床实践认为静脉糖皮质激素对急性重度 UC 患者有效, 但这方面的 RCT 研究仍然较少英国医学杂志中文版 2017 年 7 月第 20 卷第 7 期 389

4 抗肿瘤坏死因子 α 的生物制剂英夫利昔单抗和阿达木单抗是单克隆抗体, 直接针对肿瘤坏死因子 α(tnf-α) 项招募住院 23-24,26 24 患者以及 2 项招募门诊患者的安慰剂对照试 24 验证实, 英夫利昔单抗对中重度 UC 患者有效住院患者的研究中未发现应用英夫利昔单抗可以 23-24,26 明显改变临床结局, 但 2 项门诊研究认为患者可从英夫利昔单抗的治疗中获益一项包括 5 个 RCT 的荟萃研究发现, 在中重度活动期 UC 患者 27 中, 英夫利昔单抗的效果明显优于安慰剂, 未缓解 RR 为 0.72(0.57~0.91,NNT=4) 各项试验的缓解率从 25% 至 60% 不等在英国, 英夫利昔单抗的应用限于急性重度 UC 患者的治疗, 与糖皮质激 28 素和环孢素并列为三大选择之一更多近期的 RCT 纳入相似的难治性门诊患者, 发现阿达木单抗优于安慰剂, 尽管缓解率的绝对差值不大 (7%~ 9%) 英夫利昔单抗的 RCT 荟萃分析发现, 二者不 27 良反应无明显差异抗 TNF-α 制剂的常见不良反应包括输液或注射局部反应头痛恶心呕吐关节痛和肌痛其他严重不良反应比较罕见, 但是联合应用免疫抑制剂时会增加机会性感染的风险 ( 如潜伏结核再次激活 ), 罹患淋巴瘤的风险也有一定的升高环孢素环孢素是一种真菌来源的抑制 T 细胞活化的钙调神经磷酸酶抑制剂一项小样本的开创性研究观察了 20 例重度活动期糖皮质激素抵抗的 UC 33 患者在 11 例接受环孢素治疗的患者中,9 例在 7 天内出现临床应答, 而 9 例入选安慰剂组的患者均无应答该研究结果发表后, 环孢素在这类 UC 患者中得以广泛应用近期一项开放性 RCT 比较了英夫利昔单抗和环孢素对糖皮质激素抵抗的急性重症 UC 的效果, 发现 2 种药物的疗效相当, 无应答率分别为 54% 和 60% 34 防止缓解期病情复发一旦 UC 病情获得缓解, 口服或局部应用 5- 氨基水杨酸可作为维持治疗曾有病情复发的患者, 可能需要应用免疫抑制剂如硫唑嘌呤以更好地维持缓解糖皮质激素由于其不良反应较大, 通常不用于长期维持治疗口服 5- 氨基水杨酸最近一项 Cochrane 综述和另一项荟萃分析评 16,35 估了 5- 氨基水杨酸维持治疗的作用其中 Cochrane 综述纳入了 7 项安慰剂对照试验, 发现 5- 氨基水杨酸可以明显降低 UC 的复发风险 (RR 0.69,0.62~0.77) 35 另一项纳入了 11 个 RCT 的荟萃分析也得出类似的结果, 提示 6~12 个月的 5- 氨基水杨酸防止复发的 NNT 为 4, 复发率在各项试验中从 0 至 63% 不等, 且不增加不良反应这项荟萃分析也发现,5- 氨基水杨酸用于防止复发时每日剂量在 2 g 以上的效果优于 2 g 以下 (NNT=10), 且高 16 剂量组的不良反应无增加尽管口服 5- 氨基水杨酸防止 UC 复发具有明显效果, 但有证据表明患者的依从性低于 50% 36 主要原因可能是为尽量减少柳氮磺胺吡啶的不良 37 反应而分次服用该药, 由此造成患者不便不含磺胺的美沙拉嗪具有更好的耐受性, 如果能从每日 2~3 次服用改为每日 1 次将有助于提高依从性一项荟萃分析纳入了 7 项 RCT( 超过例 38 患者 ) 比较了分次服用和每日顿服的效果, 发现每日顿服美沙拉嗪并不增加复发率 ( 复发率 RR 0.94,0.82~1.08), 也不增加不良反应然而, 患者依从性也没有发现明显差别 ( 未依从率 RR 0.87, 0.46~1.66) 局部应用 5- 氨基水杨酸防止疾病复发近期发表了一项纳入 7 项局部应用 5- 氨基水 39 杨酸研究 (555 例患者 ) 的荟萃分析所有研究均比较了局部应用美沙拉嗪和安慰剂的效果, 其中 3 项研究为间断给药 ( 每周 2~3 次 ), 疗程 6~24 个月不等结果发现复发风险的 RR 为 0.60(0.49~ 0.73), 提示局部用药有效每项研究中复发率从 20% 至 55% 不等,NNT=3, 不良反应方面无明显差异硫唑嘌呤硫唑嘌呤及其代谢产物巯嘌呤是 UC 最常用的免疫抑制剂用糖皮质激素诱导缓解后, 若 5- 氨基水杨酸维持治疗失败, 推荐使用硫唑嘌呤维持缓解尽管硫唑嘌呤和巯嘌呤已广为使用, 但其有效 40 性的相关证据并不充分最近一项系统性综述和荟萃分析仅纳入了 3 项 RCT( 共 127 例患者 ), 硫唑嘌呤较安慰剂能明显降低复发风险 (RR 0.60, 0.37~0.95,NNT=4), 复发率从 45% 至 80% 不等各项研究均未完整报告药物的不良反应硫唑嘌呤可能的严重不良反应包括骨髓抑制和引发的机会性感染急慢性肝功能损害超敏反应如胰腺炎长期应用可能会引起淋巴组织增生和非黑色 390 英国医学杂志中文版 2017 年 7 月第 20 卷第 7 期

5 素瘤皮肤癌的风险增加难治性溃疡性结肠炎的治疗经常规药物方案治疗后仍反复复发的患者, 除手术外没有更好的选择然而, 一些研究者报道了一些其他免疫抑制剂的应用, 如他克莫司源于土壤细菌的大环内酯类等其他新兴疗法包括另一种抗 TNF-α 的戈利木单抗抗整合素 α4β7 的维多珠单抗, 以及一类被认为在 UC 结肠黏膜中缺乏的磷脂酰胆碱何时需要手术治疗? 对药物治疗无应答不耐受药物治疗或并发结直肠肿瘤的 UC 患者应选择全结肠切除术由于 UC 仅累及结直肠, 手术可治愈本病, 标准术式是结直肠切除加回肠贮袋 - 肛门吻合术一项纳入 33 例患者的系统性综述表明, 患者在术后 12 个月的生活质量和普通人群相当 41 主要相关并发症是贮袋炎, 发生率在 30%, 表现为大便次数增加便急便失禁和夜间渗液这些通常可以通过抗生素如甲硝唑和环丙沙星治疗, 或益生菌 ( 如 VSL#3) 治疗, 但 5% 的患者会发展为 42 慢性炎症并导致贮袋失败这种情况下, 唯一的选择是切除贮袋并改为永久性回肠造瘘关于手术的另一项顾虑是贮袋术可能降低女性患者受孕率, 系统性综述表明 RR 为 3.9(2.1~7.4) 43 若术前将克罗恩病误诊为 UC, 可导致术后贮袋克罗恩病和贮袋功能丧失非专科医生小贴士大多数溃疡性结肠炎患者应由胃肠专科医生诊治, 除非处于长期缓解期口服糖皮质激素或大剂量口服局部应用或联合口服和局部应用 5- 氨基水杨酸是轻中度活动期患者的一线治疗严重活动期患者应住院接受静脉糖皮质激素治疗, 且可能需要环孢素或肿瘤坏死因子 α(tnf-α) 单抗治疗口服或局部应用 5- 氨基水杨酸是用于防止复发的主要药物对于 5- 氨基水杨酸不能维持缓解的患者, 为了避免反复应用糖皮质激素, 应尽早开始硫唑嘌呤治疗溃疡性结肠炎的疾病整体管理目前已有大量关于 UC 维持缓解个体化治疗的 44 RCT 数据, 但缺乏疾病整体管理的研究长期服用 5- 氨基水杨酸维持效果理想的患者, 建议转回社区医院并继续维持治疗如果病情复发则应就诊 45 专科医师对于频繁复发的患者( 每年复发 1 次以上 ), 在专科医师密切监测下应用免疫抑制剂或生物制剂治疗可能有益对病情不易控制的患者采用更积极的药物治疗, 可能是 UC 患者手术率下 46 降的主要原因溃疡性结肠炎药物治疗的监测间质性肾炎是 5- 氨基水杨酸的一种严重不良反应, 发生率 <1/500 患者开始服药后应每隔 3 个月监测 1 次肾功能,1 年后每年监测 1 次患者应在开始免疫抑制治疗 ( 糖皮质激素硫唑嘌呤生物制剂或环孢素 ) 前, 预防性接种疾病疫苗 ( 包括水痘带状疱疹病毒疫苗乙型肝炎病毒疫苗流感疫苗肺炎疫苗和人类乳头瘤病毒疫苗 ), 通过结核菌素皮试或 TB-spot 检测除外结核接受糖皮质激素治疗的患者应监测血压血糖和骨密度硫唑嘌呤可以引起骨髓抑制, 用药前需要测定患者硫嘌呤甲基转移酶 (TPMT) 活性这种酶将硫嘌呤代谢为其活性代谢物硫鸟嘌呤 TPMT 活性低的患者发生骨髓抑制的风险较高, 应尽量避免使用硫唑嘌呤, 必须应用时应严密监测药物不良反应即使患者 TPMT 活性正常, 使用硫唑嘌呤也需要监测, 包括治疗第一个月每周检查血常规, 之后的 6 个月, 每月检查血常规, 之后改为每 3 个月复查应用免疫抑制剂治疗的患者要及时发现机会性感染, 长期用药者应进行非黑色素瘤皮肤癌定期筛查溃疡性结肠炎的结直肠癌筛查一项基于人群的荟萃分析指出,UC 患者发生结 47 直肠癌的风险是普通人群的 2 倍然而, 近期的人口调查数据表明,UC 患者发生结直肠癌的风险与普通人群相近, 但幼年或青少年起病病程较长合并原 48 发性硬化性胆管炎可能增加恶变风险在英国, 推荐所有 UC 患者在出现症状的 10 年后进行结肠镜筛查, 但直肠型 UC 患者在连续 2 次内镜检查后无需继 49 续监测根据病变范围决定监测时间间隔 ( 图 1) 英国医学杂志中文版 2017 年 7 月第 20 卷第 7 期 391

6 图 1 英国胃肠病学会关于溃疡性结肠炎患者中结直肠癌监测的推荐未来研究的问题溃疡性结肠炎患者更愿意口服或外用 5- 氨基水杨酸防止疾病活动复发吗? 通过结肠镜监控能降低结直肠癌的病死率吗? 筛查和治疗骨质疏松症是否降低了骨质疏松性骨折的风险? 溃疡性结肠炎患者的骨质疏松通过优化使用 5- 氨基水杨酸, 并在 5- 氨基水杨酸控制不佳情况下尽早使用硫唑嘌呤, 有助于尽量减少使用糖皮质激素英国指南推荐 65 岁以上需要糖皮质激素治疗的 UC 患者预防性应用双磷酸 50 盐 65 岁以下预期使用 3 个月以上糖皮质激素的患者, 推荐检测骨密度, 如果 T 值小于 1.5, 建议开始应用双磷酸盐妊娠和母乳喂养 UC 患者通常较年轻, 疾病可能对妊娠产生严重不良影响活动期患者受孕后自发性流产的风险增高早产低出生体重和先天性异常 ( 如肢体 51 残缺和尿道梗阻 ) 的风险也有所增加约 1/5 的 52 UC 患者最终接受剖宫产妊娠期间,UC 复发可 53 增加低出生体重和早产率近期包括 7 个研究的一项荟萃分析 (2 200 例妊娠女性患者 ) 表明, 使用 5- 氨基水杨酸与自发性流产早产低出生体重先天性异常或死胎无明显 54 相关性硫唑嘌呤是否具有致畸风险值得关注一项研究纳入了 470 名在妊娠早期使用硫唑嘌呤的患者 ( 大部分为 IBD), 发现与未服用硫唑嘌呤的女性 IDB 患者相比, 前者胎儿先天性异常率增 55 加 (OR 1.42,0.93~2.18), 但无统计学显著差异尽管存在理论上的风险, 多数专家仍建议在妊娠期继续药物治疗, 因为母亲和胎儿的风险更多的是来自 UC 病情恶化而非药物生物制剂在妊娠后期可透过胎盘, 所以在此阶段应停药 5- 氨基水杨酸被认为在哺乳期可安全使用乳 56 汁中可能存在少量硫唑嘌呤, 但对少数哺乳期暴露于硫唑嘌呤的孩子长期随访, 未发现智商和体格发育缺陷母乳中的生物制剂很少, 是相对安全的关于作者 (Contributors): ACF, PM, and SBH conceived and designed the article. ACF drafted the manuscript. All authors approved the final version of the manuscript. ACF is guarantor. 利益竞争 (Competing interests): All authors have completed the Unified Competing Interest form at (available on request from the corresponding author) and declare: no support from any organisation for the submitted work; ACF has received speaker's fees from Shire Pharmaceuticals and MSD; PM has received speaker's fees from Shire Pharmaceuticals; SBH has consulted for Shire, Ferring, Abbott, Warner-Chilcott, and Janssen and has received speaker's fees from Ferring, Abbott, Warner-Chilcott, and Janssen. 来源与同行评议 (Provenance and peer review): Commissioned; externally peer reviewed. 参考文献见 bmj.com 和 bmj.yiigle.com 392 英国医学杂志中文版 2017 年 7 月第 20 卷第 7 期

: , Olympus- [5] CF260,, 10~20cm [6-8] 80,30 4~6, 10% 5 80,, HE ,P< ,35, 17~81, 2 (49.5±6.1) : 2.1 : 1.2

: , Olympus- [5] CF260,, 10~20cm [6-8] 80,30 4~6, 10% 5 80,, HE ,P< ,35, 17~81, 2 (49.5±6.1) : 2.1 : 1.2 64 ( )2015 55 6JournalofNanchangUniversity(MedicalSciences)2015,Vol.55No.6 80 (, 244000) : 200910 2014 10 80 81.3%, ( ) 17~81 (P>0.05) (P