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汛划尚
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1 322 南方医科大学学报 J South Med Univ 212;32(3) 基础研究阿托伐他汀对老年大鼠心肌缺血损伤及多器官功能的保护作用张今尧王浩叶平解放军总医院南楼心血管内二科北京 1853 摘要目的观察阿托伐他汀对老年大鼠心肌缺血过程中心脏的影响并进一步关注此过程中肝肾功能的变化方法 1月龄Wistar大鼠饲养至2月龄阿托伐他汀灌胃至24月龄分为并设立青年对照组采用结扎冠状动脉方法建立心肌缺血模型纪录缺血过程中大鼠死亡率血流动力学变化心肌梗塞面积变化及肝肾功能指标结果与相比及在缺血过程中死亡率明显降低 P<.5 血流动力学紊乱减少心梗面积减小 P<.5 及在缺血后肝肾功能无明显恶化肝脏功能显著恶化 P<.5 肝肾功能均出现显著恶化 P<.5 结论阿托伐他汀对老年大鼠心肌缺血过程中的心肝肾多器官产生保护作用关键词老年阿托伐他汀缺血肝肾功能中图分类号 R54 文献标志码 A 文章编号 DOI: CNKI: /R Protective effect of atrovastatin against myocardial ischemia-reperfusion injury and on liver and kidney functions in aged rats ZHANG Jinyao, WANG Hao, YE Ping Second Department of Geriatric Cardiology, General Hospital of PLA, Beijing 1853, China Abstract: Objuctive To observe the effect of atorvastatin against myocardial ischemia-reperfusion injury and its protective effect on liver and kidney functions. Methods Ten-month-old Wistar rats were fed to the age of 2 months, and atorvastatin statins gavage was administered till 24 months. The rats were divided into high-dose statin group, small-dose statin group, aged control group and young control group. The myocardial ischemia-reperfusion model was established by ligating the coronary artery. The mortality, hemodynamic changes, infarct size and liver and kidney functions of the rats were recorded or measured. Results Compared with the aged control group, the young control group and high-dose statin group showed significantly lower mortality rate, reduced hemodynamic abnormalities, and smaller myocardial infarct size following myocardial ischemia-reperfusion (P<.5). The liver and kidney functions of the young control group and high-dose statin group underwent no significant deterioration after myocardial ischemia and reperfusion, but those in the small-dose statin group and aged control group showed significant deteriorations (P<.5). Conclusion Atorvastatin offers protective effects on the heart, liver, and kidney in the event of myocardial ischemia-reperfusion in aged rats. Key words: aging; atorvastatin; ischemia-reperfusion; liver and kidney functions 他汀类药物即 3- 羟 -3- 甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA)还原酶抑制剂可特异性的作用于胆固醇合成的限速酶抑制胆固醇的合成并增强低密度脂蛋白(LDL) 受体的活性进而加快血清中 LDL-C 的清除研究证实他汀类药物在心血管保护方面具有多效性有着许多独立于降脂外的作用这些非降脂作用包括改善血管内皮功能降低血管炎症反应抑制平滑肌增殖和免疫调节等对缺血心肌施行治疗是缺血性心脏病的主要治疗方法之一而伴随的缺血损伤成为影响疗效的一个重要因素他汀类药物能够收稿日期基金项目国家自然科学基金 Supported by National Natural Science Foundation of China( ). 作者简介张今尧硕士主治医师 toking794@sinacom.cn 减少心肌缺血损伤对心血管起到保护作用但是否在老年观察对象能够起到同样的作用目前研究较少另外以往试验着重观察心肌缺血过程中心脏本身的变化对此过程中心脏外的其他脏器研究较少越来越多关于他汀安全性的研究证实常规剂量他汀对肝脏并无损害 1-3 更进一步有研究指出 4-7 他汀类药物对肝脏胆汁淤积造成的肝脏损害药物引起的肝脏衰竭非酒精性脂肪肝肝纤维化等均起到了有益作用且有研究证实 8-11 阿托伐他汀对急性肾功能衰竭肾小管纤维化血管紧张素Ⅱ介导的肾脏损伤等具有保护作用在心肌缺血过程中肝肾功能有何变化以及他汀是否对此产生影响目前还无报道本实验着重观察老年大鼠心肌缺血过程中心肝肾多器官功能的变化以及他汀对此产生的影响

2 第 3 期张今尧, 等. 阿托伐他汀对老年大鼠心肌缺血损伤及多器官功能的保护作用材料与方法 1.1 材料实验动物 Wistar 大鼠,1 月龄及 3 月龄, 雌雄各半, 由北京维通利华公司提供药品及试剂阿托伐他汀 ( 大连辉瑞制药有限公司 ); 氯化三苯基四氮唑 (TTC)( 上海化学试剂公司 ); 伊文思蓝 ( 中国医药公司北京采购供应站 ); 甲醛溶液 ( 解放军总医院病理科 ) 实验仪器 RM624 多道生理信号采集系统 ( 成都仪器厂 ); 动物呼吸机 DH-14B( 浙江医科大学医学仪器实验厂 );Image pro 图像分析软件 (Media Cybernetics); 全自动生化检测仪 ( 解放军总医院临检科 ) 心肌染色溶液 (1%TTC 溶液 ) 配制氯化三苯基四氮唑 1 g, 加蒸馏水 1 ml 苏木精染液: 苏木精 2.5 g, 无水乙醇 2 ml, 硫酸铝钾 5 g, 蒸馏水 33 ml, 碘酸钠 25 mg, 甘油 15 ml, 冰醋酸 1 ml 分别用无水乙醇溶解苏木素, 蒸馏水溶解硫酸铝钾, 然后两液混合后, 依次加入碘酸钠甘油和冰醋酸伊红染液的配制 : 伊红 ( 水溶性 )2.5~5 g, 蒸馏水 5 ml 将水溶性伊红溶于蒸馏水中, 然后加浓盐酸 1 ml, 充分搅拌, 静置过夜后过滤过滤后的沉淀用蒸馏水冲洗 2 次, 再次过滤 ; 将沉淀物连同滤纸一起放入温箱内干燥, 加 95% 酒精 1 ml, 配成饱和液使用前再用 95% 的酒精 1 1~2 倍稀释, 加入 1~2% 冰醋酸 1.2 方法实验分组及给药方案 1 月龄 Wistar 大鼠 45 只, 雌雄各半, 购自北京维通利华公司大鼠购回后于我院实验动物中心饲养 1 个月, 至 2 月龄对大鼠进行编号和称质量后, 将大鼠随机分为大剂量阿托伐他汀组和小剂量阿托伐他汀组, 每组 15 只将阿托伐他汀制成粉末后, 加入生理盐水, 制成混悬液其中阿托伐他汀组大鼠分别给予 1 mg/(kg d)( 大剂量 ) 和 1 mg/(kg d)( 小剂量 ) 灌胃处理, 大鼠给予等体积的生理盐水灌胃各组大鼠每周称 1 次体质量, 根据体质量水平的变化调整给药剂量, 各组大鼠灌胃 4 个月, 至 24 月龄灌胃至 24 月龄时, 存活大鼠 1 只, 小剂量阿托伐他汀组存活大鼠 13 只, 大剂量阿托伐他汀组存活大鼠 14 只再购入 3 月龄 Wistar 大鼠 15 只, 雌雄各半, 作为, 将大鼠进行称重和编号生物样本处理大鼠缺血模型建立心电血流动力学参数的测量准备并连接好多道生理信号采集系统以 1% 乌拉坦腹腔注射麻醉大鼠 (.1 ml/kg), 麻醉满意后记录大鼠体质量将大鼠固定于实验台上, 连接心电导联并记录剪除颈部及胸部被毛, 碘伏消毒, 纵向剪开大鼠颈部皮肤, 钝性分离皮下组织及肌肉, 充分暴露气管, 并于气管旁分离颈动脉于气管软骨间隙中横向切开气管壁, 连接动物呼吸机, 通气频率 7 次 /min, 吸呼比 1.25/1 延颈动脉插管至左心室, 经换能器连接多道生理记录仪, 持续记录左室收缩压 (LVSP) 左室舒张压 (LVEDP) 左室内收缩压最大上升速率和下降速率 (±dp/dtmax) 延胸骨左缘纵形切开胸部皮肤, 钝性分离皮下胸大肌及前锯肌逐步剪开肋间肌, 显露胸膜充分止血, 于呼气时刺破胸膜, 撑开肋骨, 撕破心包, 显露心脏探查左心耳, 于肺动脉圆锥左心耳交界处下方约 2 mm 穿过结扎线, 线结内垫一塑料管, 将线结收紧, 观察心电记录 ST 段抬高, 同时心肌组织颜色变暗判断结扎成功 3 min 后拔出塑料管, 使冠状动脉再通 3 min, 时局部组织充血分别于缺血 3 min 及 3 min 时留取血样缺血后心肌梗死面积的测定结束后迅速剪下心脏, 重新结扎冠脉左前降支, 迅速取下心脏, 以 1% 依文思蓝经主动脉注入心腔, 以区分缺血区和非缺血区去掉心房和右室,-2 冷藏 3 min 后, 将心脏放入切片槽内, 沿短轴切成 2 mm 厚的薄片, 然后切片浸入 1% 的 TTC 磷酸缓冲液中 (ph 值 7.4),37 孵育 3 min, 以区分危险区 (areas at risk, aar) 和坏死区最后, 用 1% 的甲醛溶液固定 24 h 以增强染色颜色对比, 扫描切片经以上处理, 心肌组织呈蓝色为正常心肌, 浅红色为缺血心肌, 灰白色为坏死心肌通过计算机图像分析软件 Image-Pro 计算梗死心肌 (necrosis, nec) 占危险区心肌 ( 即缺血心肌, 包括缺血梗死区和缺血未梗死区心肌 ) 的面积百分比 (nec/aar) 及梗死心肌占整个心肌面积百分比 (nec/lv) 来表示梗死程度, 同时计算危险区心肌占左室面积百分比 (aar/lv) 大鼠肝肾功能的检测应用解放军总医院临检科全自动生化检测仪检测大鼠血清肝肾功能指标 : 丙氨酸氨基转移酶 (GPT) 天冬氨酸氨基转移酶 (GOT) 肌酐 (Cr) 尿素氮 (BUN) 1.3 统计处理所有实验数据用 SPSS 11.5 统计软件进行统计学处理, 计数资料采用卡方检验, 计量资料以均数 ± 标准差表示, 并经正态性检验, 均符合正态性分布, 组间比较采用单因素方差分析, 以 P<.5 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 缺血心脏染色结果大鼠心肌缺血后, 应用 1% 依文思蓝主动脉灌注后, 着色组织为非缺血区, 未着色组织为缺血区 ( 图 1) 组织切片经 1%TTC 染色后, 心肌组织呈蓝色为正常心肌, 红色为缺血心肌, 灰白色为坏死心肌 ( 图 2) 2.2 各组大鼠死亡率实验中, 大鼠因冠状动脉结扎后或时出现室

324 南方医科大学学报 J South Med Univ 图1 大鼠心肌1%依文思蓝染色 Fig.1 Rat heart with 1% Evans blue staining. 图2 大鼠心肌1%TTC染色 Fig.2 Rat myocardium with 1% TTC staining. 颤血压下降而死亡其中死亡率最高而死亡率最低与相仿图3.5 死亡率 %.4 *.3.2.1 各组大鼠 LVSP ± dp/dtmax 均有不同程度的降低 LVEDP 均有不同程度的升高后大剂量及小剂量他汀组LVSP ±dp/dtmax LVEDP有所恢复与青年对照组相比缺血后LVSP 显著下降 P<.

5 说明在结扎冠状动脉前降支时各组大鼠心肌缺血危险程度并无差别后与相比及梗死心肌 necrosis, nec 占危险区心肌即缺血心肌包括缺血梗死区和缺血未梗死区心肌的面积百分比 nec/aar 及梗死心肌占整个心肌面积百分比 nec/lv 明显缩小 P<.5 表1 图5 2.

3 324 南方医科大学学报 J South Med Univ 图1 大鼠心肌1%依文思蓝染色 Fig.1 Rat heart with 1% Evans blue staining. 图2 大鼠心肌1%TTC染色 Fig.2 Rat myocardium with 1% TTC staining. 颤血压下降而死亡其中死亡率最高而死亡率最低与相仿图3.5 死亡率 %.4 * 各组大鼠 LVSP ± dp/dtmax 均有不同程度的降低 LVEDP 均有不同程度的升高后大剂量及小剂量他汀组LVSP ±dp/dtmax LVEDP有所恢复与青年对照组相比缺血后LVSP 显著下降 P<.5 +dp/dtmax -dp/dtmax 均显著下降 P<.1 LVEDP均显著升高 P<.5 无显著差异 P>.5 图4 2.4 各组大鼠心肌梗死面积百分比测定结果心肌缺血后各组危险区心肌即缺血心肌包括缺血梗死区和缺血未梗死区心肌占左室面积百分比 aar/ lv 无显著差异 P>.5 说明在结扎冠状动脉前降支时各组大鼠心肌缺血危险程度并无差别后与相比及梗死心肌 necrosis, nec 占危险区心肌即缺血心肌包括缺血梗死区和缺血未梗死区心肌的面积百分比 nec/aar 及梗死心肌占整个心肌面积百分比 nec/lv 明显缩小 P<.5 表1 图5 2.5 各组大鼠心肌HE染色结果 HE 染色见大鼠心肌细胞肥大排列紊乱间质增多较及老年对照组无明显病理差异图6 2.6 各组大鼠后肝肾功能的变化缺血 3 min 后中肝肾功能均有明显恶化 GPT GOT Cr BUN 均显著升高 P<.5 仅肝脏功能显著恶化 GPT GOT 显著升高 P<.5 肾脏功能无明显恶化 Cr BUN 升高无统计学意义而及缺血后肝肾功能无明显变化表2 2.7 各组大鼠组织病理变化各组大鼠的肝肾组织行 HE 染色可观察到老年对照组肝脏小叶结构混乱细胞肥大浆细胞浸润肾脏肾单位组织模糊不清肾小管上皮细胞肥大间质增多而及肝肾组织相对正常小剂量他汀组介于青年对照及之间图7 第 32 卷图3 各组大鼠心肌缺血死亡率比较与比较, *P<.5 与比较, P<.5 Fig.3 Mortality of the rats following myocardial ischemia and reperfusion. 2.3 各组大鼠血流动力学监测结果选取缺血后 1 min 缺血后 3 min 后 1 min 后 3 min 时点的 LVSP LVEDP 反应左室收缩及舒张功能的左室内收缩压最大上升速率和下降速率 ±dp/dtmax 分析结果提示缺血后 3 min 3 讨论他汀类药物作为目前临床使用最广泛的一线调脂药物其在降血脂方面的作用及由此而带来的诸多益处已为广大学者所公认已有多项大规模临床试验证实其可以降低急性冠脉综合征患者的死亡率除降脂作用外他汀还具有减轻炎症抗氧化改善血管内皮功能抑制细胞增殖等非降脂依赖的多效性 3.1 阿托伐他汀对老年大鼠心脏及缺血的保护作用研究证实衰老心脏主要表现为心肌细胞的肥大纤维化而阿托伐他汀可以抑制细胞增殖减少细胞纤维

张今尧,等.阿托伐他汀对老年大鼠心肌缺血损伤及多器官功能的保护作用第3期 4 16 14 35 LVSP LVEDP 3 12 25 1 8 2 6 15 4 1 2 5 325 35 35 3 +dp/dtmax 3 25 -dp/dtmax 1 5 5 15 1 25 15 图4 各组大鼠心肌缺血血流动力学参数变化与比较, *P<.5, **P<.1, 与比较, P<.5, P<.

4 张今尧,等.阿托伐他汀对老年大鼠心肌缺血损伤及多器官功能的保护作用第3期 LVSP LVEDP dp/dtmax dp/dtmax 图4 各组大鼠心肌缺血血流动力学参数变化与比较, *P<.5, **P<.1, 与比较, P<.5, P<.1 Fig.4 Changes in the hemodynamics of the rats following myocardial ischemia and reperfusion. 化机理可能与如下有关他汀类药物可直接抑制心 Tab.1 Percentage of ischemic myocardium and infarct size in 脏胶原的合成并通过抑制AngⅠ通路抑制肾素-血管 different groups 紧张素系统下调结缔组织生长因子的表达水平影响组别 aar/lv(%) nec/aar(%) nec/lv(%) n=15 7.4± ±8.6* 38.8±6.* 基质金属蛋白酶与其抑制因子的活性来减少心脏胶原 n=1 75.3± ± ±6.8 的合成 n= ± ± ±7.8 研究表明 15 心脏在缺血过程中产生大量的 n= ± ±8.5* 39.2±5.8* 炎性因子而阿托伐他汀可以抑制组织生长因子白细与比较, *P<.5; 与组比较, P<.5 胞介素-1 白细胞介素-6 血管细胞粘附分子-1等多种炎 (%) 性细胞因子在缺血过程中的表达亦可 1 (n=15) 9 显著降低丙二醛 MDA 水平增强超氧化物歧 (n=1) (n=13) 8 化酶 SOD 过氧化氢酶一氧化氮合酶 NOS (n=14) 7 等的活性提示阿托伐他汀有着显著的抗氧化 6 作用而氧化应激因素在心肌缺血过程 5 中也起着重要的作用而他汀类药物的抗氧化 4 3 应激能力为其心脏保护的机制之一 2 与青年大鼠相比老年大鼠心肌的细胞凋 1 亡水平显著增加表明心肌细胞的凋亡增加是 aar/lv(%) nec/aar(%) nec/lv(%) 心脏衰老的重要表现阿托伐他汀可以抑制心肌细胞凋亡研究表明他汀类药物可以图 5 各组大鼠心肌缺血面积心梗面积百分比比较与比较, *P<.5; 与组比较, P<.5 通过激活 PI3K Akt enos NO 通路抑制 Fig.5 Comparison of the area of ischemic myocardium and myocardial Ras 的活性进而抑制β-肾上腺素受体诱导的 infarct size between the groups. 表1 各组大鼠心肌缺血心肌梗死面积百分比

326 南方医科大学学报 J South Med Univ 第 32 卷图6 各组大鼠心肌HE染色 Fig.6 HE staining of the myocardium in different groups (Original magnification: 1). 表2 各组大鼠后肝肾功能的比较 Tab.

(mmol/l) 1.4±3.4 8.23±2.91 33.68±12.45 8.43±1.4 9.88±4.4 1.57±3.87 45.61±14.74 8.36±2.13 9.82±2.76 78.11±36.47 1.43±2.24 1.95±3.61 44.82±15.76* 356.11±76.47* 389.

43±1.45 4.6±16.64 48.47±13.13 7.83±2.25 与比较, *P<.

降低心肌的脂质过氧化水平进而通过抑制 Fas FasL caspase-3 等的表达抑制心肌细胞 Bax 增强 Bcl-2等的表达抑制心肌凋亡以往的实验多关注于他汀对年轻大鼠的缺血再灌注心脏的保护作用本实验证实阿托伐他汀能够在缺血过程中减少老年大鼠的死亡率显著改善血流动力学恶化程度减少心梗面积

5 326 南方医科大学学报 J South Med Univ 第 32 卷图6 各组大鼠心肌HE染色 Fig.6 HE staining of the myocardium in different groups (Original magnification: 1). 表2 各组大鼠后肝肾功能的比较 Tab.2 Liver and kidney function comparison before and after ischemia-reperfusion 组别 n=15 3 min n=1 3 min n=13 3 min n=14 GPT (mmol/l) GOT (mmol/l) Cr(umol/L) BUN (mmol/l) 1.4± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±15.76* ±76.47* 389.4±79.84* 22.75±8.26* 64.27± ± ± ± ±68.9* 3.75±67.88* ± ± ± ± ± ±2.3 3 min 24.43± ± ± ±2.25 与比较, *P<.5 JNK 活性通过抑制心肌肿瘤坏死因子α TNF-α 的表达进而抑制由 TNF-α 死亡受体所介导的凋亡途径通过调节信号转录子和转录激活子3 STAT3 信号通路中的相关因子 JAK2 STAT3 CyclinD1 Bcl-2 等的活性抑制心肌组织中 MDA 的表达增强心肌中 SOD 活性等降低心肌的脂质过氧化水平进而通过抑制 Fas FasL caspase-3 等的表达抑制心肌细胞 Bax 增强 Bcl-2等的表达抑制心肌凋亡以往的实验多关注于他汀对年轻大鼠的缺血再灌注心脏的保护作用本实验证实阿托伐他汀能够在缺血过程中减少老年大鼠的死亡率显著改善血流动力学恶化程度减少心梗面积能够说明阿托伐他汀对老年大鼠的心肌缺血过程与青年大鼠相同起到了保护作用他汀类药物通过多种机制保护衰老心脏本身以及减轻衰老心脏在缺血过程中的损伤提示在老年人群更需要他汀类药物以应对各种病理生理过程对心脏的影响 3.2 阿托伐他汀对肝脏的保护作用研究证实 23 他汀可以促进受损肝脏微循环的改善并促进肝细胞再生其减少肝脏星形细胞的产生并抑制 alpha-sma protein 阿托伐他汀可以减少血管紧张素Ⅱ诱导的肝脏纤维化其机制主要是通过抑制核因子 kb 的激活 ICAM-1 的表达白介素 8 的分泌以及转 24 化生长因子β1 来实现的另外氟伐他汀还可以减少

等 28 进一步证实辛伐他汀在肝脏的缺血过程中起到了保护作用其机制与抑制炎症减少细胞凋亡有关

组及的肝脏结构相对清晰组织浸润较少肝细胞纤维化程度也较低证实老年大剂量他汀组及在缺血前肝脏功能均显著好于老

子的表达以及减少 RhoA 活性保护肾脏功能抑制转化生长因子β TGF-beta 以及巨噬细胞的

他汀可以减轻急性肾缺血的损害且机制与产生 enos 及 enos-mrna增多有关本实验观察到肾组织在HE染色下

研究结果并且这些病理变化需要一定时间不可能在缺血再灌硝酸盐肿瘤坏死因子过氧化物酶过氧化氢酶的生注的 1

6 张今尧,等.阿托伐他汀对老年大鼠心肌缺血损伤及多器官功能的保护作用第3期 327 产生环氧酶 2 等炎性物质而 Dibazar 等 28 进一步证实辛伐他汀在肝脏的缺血过程中起到了保护作用其机制与抑制炎症减少细胞凋亡有关本实验观察到肝组织在 HE 染色下肝脏肝窦内大量浆细胞浸润肝小叶组织结构紊乱合并纤维化而青年对照组及的肝脏结构相对清晰组织浸润较少肝细胞纤维化程度也较低证实老年大剂量他汀组及在缺血前肝脏功能均显著好于老年对照组提示阿托伐他汀抑制了衰老过程中肝功能恶化另外在缺血后肝功能亦无显著恶化提示阿托伐他汀在缺血过程中同样对肝脏功能起到了保护作用 3.3 阿托伐他汀对肾脏的保护作用阿托伐他汀可以改善肾小管纤维化从而抑制肾功能恶化 29 通过改善VEGF血管内皮生长因子的表达以及减少 RhoA 活性保护肾脏功能抑制转化生长因子β TGF-beta 以及巨噬细胞的聚集从而改善糖尿病肾病的进程且此作用独立于其降脂作用 3 Todorovic 等 31 证实辛伐他汀可以减轻急性肾缺血的损害且机制与产生 enos 及 enos-mrna增多有关本实验观察到肾组织在HE染色下老年对照组肾小囊结构紊乱肾小管上皮细胞肥大间质增多而青年对照组大剂量他汀组的肾脏肾单位结构相对正图7 各组大鼠肝肾组织HE染色常以上的病理变化符合以往的 Fig.7 Liver and kidney HE staining (Original magnification: 1) 研究结果并且这些病理变化需要一定时间不可能在缺血再灌硝酸盐肿瘤坏死因子过氧化物酶过氧化氢酶的生注的 1 h 内形成故推测此种变化的形成原因为不同组成并抑制肝内谷胱甘肽水平的下降同时可以抑制肝间不同剂量的阿托伐他汀的作用所致脏细胞的凋亡 25 辛伐他汀通过激活 Keap1/Nrf2 信号在肾脏功能显著好于而小剂通路而降低肝脏的氧化应激水平 26 以上机制可能同量他汀组与无统计学意义提示阿托伐他汀样对老年大鼠肝脏起到保护作用具有肾脏保护作用且与剂量相关另外在缺血 Oshima 等 27 证实在肝脏缺血过程中同样肝肾

7 328 南方医科大学学报 (J South Med Univ) 第 32 卷后, 肾脏功能无显著变化, 提示阿托伐他汀在缺血过程中同样对肾脏功能起到了保护作用综上所述, 阿托伐他汀对老年大鼠, 不仅减轻了缺血过程中的血流动力学紊乱, 减少了心肌梗塞的面积, 而且对在此过程中的肝肾功能同样起到了保护作用参考文献 : [1] Arca M. Atorvastatin: a safety and tolerability profile[j]. Drugs, 27, 67 (Suppl 1): [2] Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review[j]. Am J Cardiol, 26, 97: 52C-6C. [3] Escobar C, Echarri R, Barrios V. Relative safety profiles of high dose statin regimens[j]. Vasc Health Risk Manag, 28, 4: [4] Moreno M, Ramalho LN, Sancho-Bru P, et al. Atorvastatin attenuates angiotensin II-induced inflammatory actions in the liver [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 29, 296: G [5] Tokunaga T, Ikegami T, Yoshizumi T, et al. Beneficial effects of fluvastatin on liver microcirculation and regeneration after massive hepatectomy in rats[j]. Dig Dis Sci, 28, 53: [6] Schwartz Y, Dushkin MI, Komarova NI, et al. Cholesterol-induced stimulation of postinflammatory liver fibrosis[j]. Bull Exp Biol Med, 28, 145: [7] Dold S, Laschke MW, Lavasani S, et al. Simvastatin protects against cholestasis-induced liver injury[j]. Br J Pharmacol, 29, 156: [8] Fitzgerald JP, Chou SY, Franco I, et al. Atorvastatin ameliorates tubulointerstitial fibrosis and protects renal function in chronic partial ureteral obstruction cases[j]. J Urol, 29, 182: [9] Sabbatini M, Pisani A, Uccello F, et al. Atorvastatin improves the course of ischemic acute renal failure in aging rats[j]. J Am Soc Nephrol, 24, 15: [1]Park JK, Muller DN, Mervaala EM, et al. Cerivastatin prevents angiotensin II-induced renal injury independent of blood pressureand cholesterol-lowering effects[j]. Kidney Int, 2, 58: [11]Vidt DG, Cressman MD, Harris S, et al. Rosuvastatin-induced arrest in progression of renal disease[j]. Cardiology, 24, 12: [12]Patel R, Nagueh SF, Tsybouleva N, et al. Simvastatin induces regression of cardiac hypertrophy arnd fiborsis and improves cardiac function in a transgenic rabbit model of human hypertrophic cardiomyopathy[j]. Circulation, 21, 14(3): [13]Takemoto M, Node K, Nakagami H, et al. Statins as antioxidant therapy for preventing cardiac myocyte hypertrophy[j]. J Clin Invest, 21, 18(1): [14]Nava E, Noll G, Lüscher TF. Increased activity of constitutive nitric oxide synthase in cardiac endothelium in spontaneous hypertension [J]. Circulation, 1995, 91(9): [15]Abdelrahman M, Sivarajah A, Thiemermann C. Beneficial effects of PPAR-gamma ligands in ischemia-reperfusion injury, inflammation and shock[j]. Cardiovasc Res, 25, 65: [16] 孟红, 张英杰. 阿托伐他汀对大鼠缺血心肌细胞凋亡的影响 [J]. 中国全科医学, 29, 12(3): [17] 万大国, 孙利强, 吴帆, 等. 阿托伐他汀对大鼠急性心肌梗死后心肌细胞凋亡的影响 [J]. 山东医药, 26, 46(29): [18] 宋增新, 李拥军, 张宁, 等. 阿托伐他汀对兔心肌缺血诱导细胞凋亡的影响 [J]. 河北医科大学学报, 28, 29(4): [19]Mensah K, Mocanu MM, Yellon DM. Failure to protect the myocardium against ischemia/reperfusion injury after chronic atorvastatin treatment is recaptured by acute atorvastatin treatment: a potential role for phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten[j]? JAm Coll Cardiol, 25, 45(8): [2]Tanaka M, Mokhtari GK, Terry RD, et al. Over expression of human copper/ zinc superoxide dismutase (SOD1) suppresses ischemia-reperfusion injury and subsequent development of graft coronary artery disease in murine cardiac grafts[j]. Circulation, 24, 11(11): 2-6. [21]Galang N, Sasaki H, Maulik N. Apoptotic cell death during ischemia/reperfusion and its attenuation by antioxidant therapy[j]. Toxicology, 2, 148 (2/3): [22]Ding WX, Ni HM, DiFrancesca D, et al. Bid-dependent generation of oxygen radicals promotes death receptor activation-induced apoptosis in murine hepatocytes[j]. Hepatology, 24, 4(2): [23]Tokunaga T, Ikegami T, Yoshizumi T, et al. Beneficial effects of fluvastatin on liver microcirculation and regeneration after massive hepatectomy in rats[j]. Dig Dis Sci, 28, 53(11): [24]Moreno M, Ramalho LN, Sancho-Bru, et al. Atorvastatin attenuates angiotensin II-induced inflammatory actions in the liver[j]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 29, 296(2): G [25]Demirbilek S, Tas E, Gurunluoglu K, et al. Fluvastatin reduced liver injury in rat model of extrahepatic cholestasis[j]. Pediatr Surg Int, 27, 23(2): [26]Habeos IG, Ziros PG, Chartoumpekis D, et al. Simvastatin activates Keap1/Nrf2 signaling in rat liver[j]. J Mol Med, 28, 86(11): [27]Oshima K, Yabata Y, Yoshinari D, et al. The effects of cyclooxygenase (COX)-2 inhibition on ischemia-reperfusion injury in liver transplantation[j]. J Invest Surg, 29, 22: [28]Dibazar F, Hajipour B, Hosseinian MM, et al. Simvastatin decreases hepatic ischaemia/reperfusion-induced liver and lung injury in rats[j]. Folia Morphol (Warsz), 28, 67: [29]Fitzgerald JP, Chou SY, Franco I, et al. Atorvastatin ameliorates tubulointerstitial fibrosis and protects renal function in chronic partial ureteral obstruction cases[j]. J Urol, 29, 182(4 Suppl): [3]Lecian D, Demova H, Lodererova A, et al. Renal effects of HMG- CoA reductase inhibition in a rat model of chronic inhibition of nitric oxide synthesis[j]. Kidney Blood Press Res, 26, 29(3): [31]Todorovic Z, Nesic Z, Stojanovic R, et al. Acute protective effects of simvastatin in the rat model of renal ischemia-reperfusion injury: it is never too late for the pretreatment[j]. J Pharmacol Sci, 28, 17: ( 编辑 : 陈望忠 )

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中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (