二 作用機轉 圖 2:Dapagliflozin 結構式 每天約有 180 克葡萄糖會從健康成人的腎絲球過濾, 而且幾乎所有過濾的葡萄糖會從腎絲球再吸收返回到血液中 ; 在近端腎小管表現的鈉 - 葡萄糖共同轉運蛋白 2 (Sodium-Glucose Co -transporter 2,SGLT2)

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1 新藥介紹 :Dapagliflozin (Forxiga ) 黃美智 一 前言 第二型糖尿病是一種慢性疾病, 往其中 SGLT2 抑制劑提供一種新的治療往需要複雜的治療方案以防止長期併發方式, 其作用機轉是以抑制尿糖的再吸症 目前針對第二型糖尿病的治療, 已收來增加腎臟葡萄糖排泄, 達到控制血有許多不同機轉的藥品被研發出來供臨糖的目的, 相對較無低血糖或體重增加床使用, 包括 :Biguanides( 雙胍類 ) 的副作用, 為糖尿病藥物治療的新選擇 Sulfonylureas( 磺醯尿素類 ) 在 2015 年新版的美國糖尿病學會 (ADA Thiazolidinediones( 噻唑烷二酮類 ;TZD) ) 治療指引中, 就已經將 SGLT2 抑制劑 Dipeptidyl peptidase-4( 二肽基胜肽酶 -4; 加入糖尿病的降血糖藥物治療流程圖 ( DPP-4) 抑制劑 Glucagon-like peptide 圖 1) 本文介紹的 Dapagliflozin( 圖 2), 1( 昇糖素類似胜肽 ;GLP-1) 抑制劑 是 FDA 在 2014 年 1 月 8 日所核准的第 2 Sodium-Glucose Co-transporter 2( 鈉 - 葡萄個 SGLT2 抑制劑 糖共同轉運蛋白 2;SGLT2) 抑制劑 圖 1: 降血糖藥物治療流程圖 1

2 二 作用機轉 圖 2:Dapagliflozin 結構式 每天約有 180 克葡萄糖會從健康成人的腎絲球過濾, 而且幾乎所有過濾的葡萄糖會從腎絲球再吸收返回到血液中 ; 在近端腎小管表現的鈉 - 葡萄糖共同轉運蛋白 2 (Sodium-Glucose Co -transporter 2,SGLT2), 負責從人類 腎小管腔再吸收大部分被過濾的葡萄糖 Dapagliflozin 是 SGLT2 的抑制劑, 經由抑制 SGLT2 減少被過濾的葡萄糖再吸收, 和減低腎葡萄糖閾值, 因此增加葡萄糖由尿液排泄而達到降血糖的效果 ( 圖 3) 圖 3:SGLT2 抑制劑作用機轉 三 臨床研究 在一個隨機 雙盲 安慰劑對照研究中納入以 Metformin 控制不佳的第二型糖尿病患者 ( 平均年齡 60.7 歲 ; 平均糖化血色素 7.2%; 平均身體質量指數 [BMI]31.9 kg/m2; 平均體重 91.5 公斤 ), 共 182 名患者隨機分配 (1:1) 以 Dapagliflozin 10mg / 天或安慰劑加上 Metformin 治療 總共有 140 位 (76.9%) 完成了研究 在第 102 週的時候, 以 Dapagliflozin 治療的患者表現出糖化血色素下降 0.3%, 體重減 2

3 輕 4.54 公斤, 腰圍減少 8.0 公分, 脂肪量減少 2.8 公斤, 低血糖的發生率並沒有增加 與安慰劑相比, 骨更新率 (Bone turnover) 或骨密度也沒有有意義的變化,2 組各有 1 例發生骨折, 尿路感染和生殖器感染的發生率在兩組中相似 在一個隨機 安慰劑對照 雙盲 多中心試驗中, 共有 808 位第二型糖尿病患者, 在以胰島素 30 IU/ 天 ( 沒有併用或併用最多兩個口服降糖藥 ) 治療之下仍控制不佳, 被隨機分配接受安慰劑或 Dapagliflozin 每天 2.5mg 5mg 或 10m g 治療 在第 48 週時, 服用 Dapagliflozin 5mg 的患者被切換到 10mg 共有 513 位 (63.6%) 完成了研究 在第 104 週後,HbA1c 在安慰劑組下降了 0.4%, 在 Dapagliflozin 治療組下降了 0.6% 和 0.8% 在安慰劑組中, 平均胰島素劑量增加 18.3 IU / 天, 體重增加了 1.8 公斤 ; 而在 Dapagliflozin 治療組, 胰島素劑量是穩定的, 體重減少了 公斤 不良事件包括 : 低血糖 ( 各組之間發生率差不多 ), 泌尿生殖道感染和尿路感染則是 Dapagliflozin 治療組高於安慰劑組 ( 生殖器感染 % v.s. 3.0%; 尿路感染 % v.s. 5.6%), 但大部分 發生在最初的 24 週, 且大多數為單次發作並對治療反應良好 另一個隨機 雙盲 平行組 安慰劑對照試驗, 收納以 Sulfonylurea 單一治療效果不佳的第二型糖尿病患者 (HbA1c %) 將患者隨機分配到安慰劑 (n=146) 或 Dapagliflozin 2.5mg(n=154) 5mg(n=145) 或 10mg(n=151),4 組都併用 Glimepiride 4 mg/day 總共 519 名患者 (87.1%) 完成了研究 在第 48 週時,HbA1c 的平均變化在安慰劑組與 Dapagliflozin 2.5/5/10 毫克組分別為 -0.04% v.s % -0.56% -0.73% 在第 24 至 48 週之間 HbA1c 的變化並沒有有意義的差異, 空腹血糖值和 post -challenge plasma glucose 也是在以 Dapagliflozin 治療第 48 週後有明顯改善 Dapagliflozin 2.5/5/10 毫克組的體重分別減少了 1.36/1.54 /2.41 公斤, 安慰劑組則減少了 0.77 公斤 在 Dapagliflozi n 組收縮壓降低的比例高於安慰劑組 安慰劑組與 Dapagliflozin 治療組比較, 嚴重不良事件發生率分別為 8.9% 和 %, 低血糖發生率分別為 6.8 % 與 %, 生殖泌尿道感染發生率則分別為 1.4% 和 % 3

4 四 藥物動力學及藥效學口服給予 Dapagliflozin 後, 在空腹狀態下 2 小時內可達到最高血漿濃度 給予 10 mg 劑量後,Dapagliflozin 的絕對口服生體可用率為 78% Dapagliflozin 與高脂肪餐併服和空腹狀態比較,AUC 不變, 因此 Dapagliflozin 可空腹或隨餐服用 Dapagliflozin 的蛋白結合率約有 91%, 有腎或肝功能不全的患者, 蛋白結合率不變 Dapagliflozin 的代謝主要藉由 UGT1A9,CYP 媒介代謝是次要清除途徑 在體外研究中,Dapagliflozin 是 P- glycoprotein(p-gp) 主動轉運蛋白的弱受質, 不會抑制 CYP 1A2 2C9 2C19 2D6 或 3A4, 也不誘導 CYP 1A2 2B6 或 3A4 Dapagliflozin 和相關代謝物主要透過腎途徑排除 在尿中, 原型藥物的 五 建議劑量 Dapagliflozin 可單獨使用, 也可以與 Metformin Sulfonylurea Thiazolidinedione DPP-4 抑制劑 ( 併用或不併用 Metformin) 胰島素合併使用, 做為附加於飲食控制及運動之外的治療藥物, 藉以改善第二型糖尿病患的血糖控制效果 建議起始劑量為 5 mg 每天 1 次, 早晨服用, 隨餐或空腹服用皆可 在耐受 Dapagliflozin 5 mg 每天 1 次的患者, 需要額外血糖 排除小於 2% 劑量 在糞中, 約 15% 劑量以原型藥物排除 單次口服 Dapagliflozin 10 mg 劑量後, 平均血漿末相半衰期 (t ½) 約 12.9 小時 根據群體藥動學分析, 年齡 性別 種族 體重對 Dapagliflozin 的藥動學沒有臨床上有意義的影響, 因此無調整劑量之建議 兒童方面則尚未在兒童族群研究藥動學 在第二型糖尿病患者中, 給予 Dapagliflozin 每天 10 mg 共 12 週, 可觀察到在第 12 週時每天尿中葡萄糖排除約 70 克 在 Dapagliflozin 每天 20 mg 的劑量可觀察到接近最大量之葡萄糖排除 但是 Dapagliflozin 引起的尿葡萄糖排除也同時導致病人的尿量增加 控制時, 劑量可增加到 10 mg 每天 1 次 腎功能不全患者, 建議在開始 Dapagliflozin 治療前和治療期間必須定期評估腎功能 若 egfr 低於 60 ml /min /1.73 m2, 不應開始使用 Dapagliflozin 治療 在有輕度腎功能不全患者 (egfr 60 ml /min /1.73 m2 ) 則無須調整劑量 若病人的 egfr 持續地低於 60 ml /min /1.73 m2, 應停止使用 Dapagliflozin 4

5 六 在特殊族群中使用 1. 懷孕婦女 : 懷孕分級 Dapagliflozi n 在孕婦族群並無適當且具有良好對照的研究 懷孕期間應考慮適當的替代治療, 尤其是在妊娠第二期和第三期 只有潛在利益超過對胎兒的潛在風險時, 才可考慮使用 Dapagliflozin 2. 授乳婦女 : 不確定 Dapagliflozin 是否會分泌至人類乳汁中 在大鼠試驗中,Dapagliflozin 分泌至大鼠乳汁中的濃度約為母體血漿濃度的 0.49 倍 幼年大鼠直接暴露於 Dapagliflozin 的數據顯示在成熟期間對腎臟發育具危險性 ( 腎盂和腎小管擴張 ) 因為 Dapagliflozin 可能對喝母奶的嬰兒造成嚴重不良反應, 故應考慮藥物對母親的重要性, 來決定停止授乳或停用 Dapagliflozin 3. 兒童 : 目前在 18 歲以下兒童患者的安全性和療效尚未確定 七 交互作用 SGLT2 抑制劑會促進葡萄糖由尿液排泄, 而造成尿糖檢測試驗結果呈陽性, 所以不建議服用 SGLT2 抑制劑的病患以尿糖檢測試驗做為監測血糖控制的方法, 應使用其他方式監測血糖控制情形 另外, 4. 老年人 :Dapagliflozin 不須根據年齡改變劑量 5. 腎功能不全 : 有中度腎功能不全 (egfr 為 30 ~ 60 ml /min /1.73 m2 ) 的患者使用 Dapagliflozin 治療與使用安慰劑治療的患者比較, 血糖控制並沒有改善, 而且有更多腎臟相關不良反應和更多骨折事件 ; 因此, 中度腎功能不全的患者不建議使用 Dapagliflozin 治療 而且根據其作用機轉, 可預知 Dapagliflozin 對有嚴重腎功能不全 (egfr 小於 30 ml /min /1.73 m2) 或末期腎病 (ESRD) 的患者是無效的 6. 肝功能不全 : 對有輕度 中度 或嚴重肝功能不全患者並無調整劑量之建議 但是, 在有嚴重肝功能不全患者中, 應個別評估使用 Dapagliflozin 的獲益 - 風險, 因為尚未在此族群專門研究 Dapagliflozin 的安全性和療效 SGLT2 抑制劑會影響 1, 5- AG 檢驗之數據, 所以也不建議服用 SGLT2 抑制劑的病患以 1, 5- AG 檢驗作為監測血糖控制的方法, 應使用其他方式監測血糖控制情形 其它相關藥物交互作用列於表 1 5

6 表 1:SGLT2 抑制劑藥物交互作用 6

7 八 副作用 1. 發生率 1% to 10%: (1) 內分泌及代謝 : 輕度低血糖 ( 當與胰島素或胰島素分泌促進劑併用時, 發生率高達 40% 至 43%, 因此可能需要使用較低劑量的胰島素或胰島素分泌促進劑, 以減少低血糖風險 ), 血脂異常 (2% 至 3%), 低血容量 (1%; 包括脫水 低血容量 姿態性低血壓 低血壓 ; 尤其常見於 egfr 小於 60 ml /min /1.73 m 2 的腎功能不全患者 老年患者或使用 loop diuretics 的患者 ) (2) 胃腸道 : 噁心 (3%), 便秘 (2%) (3) 泌尿生殖系統 : 真菌性陰道病 (7 % 至 8%; 包括外陰陰道真菌感染 陰道感染 外陰陰道念珠菌感染 外陰陰道炎 生殖器感染, 生殖器念珠菌感染 真菌生殖器感染 外陰炎 泌尿生殖道感染 外陰膿腫 陰道炎細菌 ), 泌尿道感染 (4% 至 6%: 包括尿路感染 膀胱炎 大腸桿菌尿路感染 泌尿生殖道感染 腎盂腎炎 膀胱三角區炎 尿道炎 腎臟感染 前列腺炎 ), 尿量增加 (3% 至 4%; 包括頻尿, 多尿, 以及尿量增加 ), 男性泌尿生殖道真菌感染 (3%; 包括龜頭炎 真菌生殖器感染 龜頭炎念珠菌感染 生殖器念珠菌 感染, 生殖道感染, 陰莖感染, 龜頭包皮炎, 龜頭感染, 生殖道感染, 包皮炎 ), 排尿困難 (2%) (1) 血液學 : 增加血比容 (1%, 血比容 > 55%) (2) 感染 : 流感 (2% 至 3%) (3) 神經肌肉與骨骼 : 背痛 (3% 至 4%), 肢體疼痛 (2%) (4) 呼吸系統 : 鼻咽炎 (6% 至 7%) 2. 發生率不明 : (1) 皮膚 : 蕁麻疹 (2) 內分泌和代謝 : 血磷升高 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 升高, 因此開始 Dapagliflozin 治療後, 需監測 LDL-C 並依照護標準治療 (3) 過敏 : 過敏性反應 ( 血管性水腫, 蕁麻疹, 過敏 ) (4) 神經肌肉及骨骼 : 骨折 ( 常見於中度腎功能 損害患者 ) (5) 腎臟 : 減少腎絲球濾過率, 血清肌酐酸上升 3. 發生率 <1%( 僅限於重要的或危及生命 ): 膀胱腫瘤 因為沒有足夠的數據來確定 Dapagliflozin 是否對已存在的膀胱腫瘤有影響 因此在有活動性膀胱癌的患者, 不應使用 Dapagliflozin 在有膀胱癌病史的患者, 應考慮使用 Dapagliflozin 的血糖控制效益與癌症復發未知風險 7

8 九 結語 SGLT2 抑制劑這類降血糖藥近年來快速發展, 新藥上線後的相關療效及副作用也仍在持續觀察中, 在 104 年 5 月 16 日 FDA 就發佈了一則關於 SGLT2 抑制劑的藥物安全警訊, 說到 SGLT2 抑制劑包括 Canagli7lozin Dapagli7lozin Empagli7lozin 可能導致酮酸中毒 (ketoacidosis), 美國 FDA 的藥物不良反應通報系統 (FDA Adverse Event 十 參考資料 Reporting System, FAERS) 資料庫中, 已有 20 例酸中毒 (acidosis, 包括 : 糖尿病引起的酮酸中毒 diabetic ketoacidosis 酮酸中毒 ketoacidosis 酮症 ketosis) 的案例, 所有病例皆需到院接受治療, 藥物與酸中毒的相關性仍需要時間繼續觀察 藥師對於這類新機轉藥品, 也要不斷更新專業知識, 才能提供病人更專業的服務 1. J. Bolinder, O. Ljunggren, L. Johansson, J. Wilding, A. M. Langkilde, C. D. Sj ostr om, J. Sugg & S. Parikh. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diabetes, Obesity and Metabolism 16: , J. P. H. Wilding, V. Woo, K. Rohwedder, J. Sugg & S. Parikh. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes, Obesity and Metabolism 16: , Krzysztof Strojek. Kun-Ho Yoon. Veronika Hruba. Jennifer Sugg. Anna Maria Langkilde. Shamik Parikh. Dapagliflozin Added to Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Sustains Glycemic Control and Weight Loss Over 48 Weeks: A Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Trial. Diabetes Ther (2014) 5: American Diabetes Association-Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes care, Volume 38, Supplement 1, January Lexicomp 6. Forxiga FC Tab 中文仿單 8

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