患有重度腎功能不全 末期腎病或正接受透析 [ 請參閱在特定族群的使用 (8.5)] 5 警語及注意事項 5.1 低血壓 JARDIANCE 可引發血管內容量減少 開始使用 JARDIANCE 之後可能發生帶有症狀的低血壓 [ 請參閱不良反應 (6.1)], 尤其在腎功能不全病人 老年人 收縮壓較低的

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1 恩排糖膜衣錠 10 毫克 恩排糖膜衣錠 25 毫克 Jrdince 10mg Film-Coted Tlets Jrdince 25mg Film-Coted Tlets 衛部藥輸字第 號 衛部藥輸字第 號 完整處方資訊 1 適應症與用法 1.1 血糖控制第二型糖尿病 [ 請參閱臨床試驗 (14)] 1.2 預防心血管事件用於具第二型糖尿病且已有心血管疾病的成人病人時,JARDIANCE 可降低心血管原因死亡的風險 1.3 使用上的限制 JARDIANCE 不建議用於第一型糖尿病病人或用於治療糖尿病酮酸中毒 2 用法用量 本藥須由醫師處方使用 2.1 建議劑量 JARDIANCE 可單獨使用亦可與 metformin metformin 併用 sulfonylure pioglitzone( 併用或不併用 metformin) 胰島素 ( 併用或不併用 metformin 及 / 或 sulfonylure) 合併使用, 作為附加於飲食控制及運動之外的治療藥物, 藉以改善第二型糖尿病患的血糖控制效果 JARDIANCE 的建議劑量為每日早上一次 每次 10 mg, 可與食物一起服用, 亦可空腹服用 當耐受性良好, 劑量可提升至 25 mg [ 請參閱臨床試驗 (13)] 針對體液容量減少的病人, 建議在開始服用 JARDIANCE 前先矯治此一狀況 [ 請參閱警語及注意事項 (5.1) 在特定族群的使用 (8.4), 以及病人諮詢資訊 (17)] 2.2 腎功能不全者 開始使用 JARDIANCE 前建議先評估腎功能, 並於之後定期評估 腎絲球過濾率估計值低於 45 ml/min/1.73 m 2 的病人, 並不建議服用 JARDIANCE 在腎絲球過濾率估計值大於或等於 45mL/min/1.73 m 2 的病人中, 無須調整劑量 若腎絲球過濾率估計值低於 45 ml/min/1.73 m 2, 應停用 JARDIANCE [ 請參閱警語及注意事項 (5.3), 以及在特定族群的使用 (8.5)] 3 劑型與藥物含量 JARDIANCE (empgliflozin) 10 mg 錠劑為淺黃色 圓形 兩面中央凸起且邊緣斜切的膜衣錠, 其中一面壓印 S 10 字樣, 另一面則壓印百靈佳殷格翰公司標誌 JARDIANCE (empgliflozin) 25 mg 錠劑為淺黃色 橢圓形 兩面中央凸起的膜衣錠, 其中一面壓印 S 25 字樣, 另一面則壓印百靈佳殷格翰公司標誌 4 禁忌症 曾對 JARDIANCE 產生嚴重過敏反應 1

2 患有重度腎功能不全 末期腎病或正接受透析 [ 請參閱在特定族群的使用 (8.5)] 5 警語及注意事項 5.1 低血壓 JARDIANCE 可引發血管內容量減少 開始使用 JARDIANCE 之後可能發生帶有症狀的低血壓 [ 請參閱不良反應 (6.1)], 尤其在腎功能不全病人 老年人 收縮壓較低的病人, 以及正使用利尿劑的病人身上 開始使用 JARDIANCE 前, 請先評估是否有血管內容量減少的狀況, 並於適當時矯治液體容量狀態 應監測開始接受治療後是否出現低血壓的徵象和症狀, 並於預期會出現血管內容量減少的臨床情境下提高監測次數 [ 請參閱在特定族群的使用 (8.4)] 5.2 酮酸中毒 過去在對使用第二型鈉 - 葡萄糖轉運通道 (SGLT2) 抑制劑 ( 包含 JARDIANCE) 的第一型和第二型糖尿病病人進行上市後監測時, 曾發現酮酸中毒的案例 ; 這是一種嚴重 威脅生命且必須緊急住院治療的疾病 JARDIANCE 不建議用於治療第一型糖尿病病人 [ 請參閱適應症與用法 (1)] 接受 JARDIANCE 治療的病人如果有出現重度代謝性酸中毒的徵象和症狀, 無論其血糖濃度多高, 均應評估是否發生酮酸中毒, 因為即使血糖濃度低於 250 mg/dl, 仍可能發生 JARDIANCE 相關酮酸中毒 如果懷疑酮酸中毒, 應停用 JARDIANCE 評估病人的狀況, 並立即開始施行治療 治療酮酸中毒時, 可能需要給予胰島素 水分並補充碳水化合物 許多上市後報告顯示, 尤其是在第一型糖尿病病人中, 常有未即時發現酮酸中毒的情形, 也因此延誤了立即的治療, 其原因就是病人的血糖濃度低於一般糖尿病酮酸中毒預期呈現的血糖濃度 ( 經常低於 250 mg/dl) 病人就診時的徵象與症狀符合脫水及重度代謝性酸中毒之診斷, 包括噁心 嘔吐 腹痛 全身不適, 以及呼吸急促 在部分但並非全部案例中, 曾發現病人較易發生酮酸中毒的因素有 : 胰島素劑量調降 急性發燒性疾病 疾病或手術引起的熱量攝取減少 可能導致胰島素不足的胰臟疾病 ( 例如第一型糖尿病 胰臟炎或胰臟手術病史 ), 以及酗酒 開始使用 JARDIANCE 前, 請先考慮病人病史中可能使其較易發生酮酸中毒的因素, 包括任何原因引起的胰臟胰島素不足 熱量攝取限制, 以及酗酒 針對接受 JARDIANCE 治療的病人, 請在已知較可能發生酮酸中毒的臨床情形下 ( 例如因急性疾病或手術而長時間禁食時 ) 考慮監測酮酸中毒, 並暫時停用 JARDIANCE 5.3 急性腎臟損傷及腎功能不全 Empgliflozin 可引發血管內容積收縮 [ 請參閱警語及注意事項 (5.1)] 與腎功能不全 [ 請參閱不良反應 (6.1)] 曾有接受 SGLT2 抑制劑 ( 包括 empgliflozin) 的病人出現急性腎臟損傷的上市後報告, 有些病人需要住院及血液透析, 其中有些病人的年齡在 65 歲以下 在開始 JARDIANCE 治療之前, 應考量可能讓病人較易發生急性腎臟損傷的因素, 包括血容量過低 慢性腎功能不全 充血性心臟衰竭與併用之藥物 ( 利尿劑 ACE 抑制劑 ARBs NSAIDs) 在攝食量減少 ( 例如急性疾病或禁食 ) 或體液流失 ( 例如胃腸疾病或過度熱暴露的環境 ) 的任何情況時, 應考慮暫時停用 empgliflozin, 並監測病人是否出現急性腎臟損傷的徵兆及症狀 若發生急性腎臟損傷, 應立即停用 empgliflozin, 並給予治療 Empgliflozin 會提高血清肌酸酐並降低腎絲球過濾率 血容量過低的病人可能較容易受到這些變化的影響 開始使用 JARDIANCE 之後, 可能發生腎功能異常 [ 請參閱不良反應 (6.1)] 在開始使用 JARDIANCE 治療之前應先評估病人的腎功能, 並在之後定期進行監測 對於腎絲球過濾率估計值低於 60 ml/min/1.73 m 2 的病人, 建議應更頻繁地監測其腎功能 不建議腎絲球過濾率估計值持續低於 45 ml/min/1.73 m 2 的病人使用 empgliflozin ; 腎絲球過濾率估計值低於 30 ml/min/1.73 m 2 的病人禁用 empgliflozin [ 詳見用法用量 (2.2) 禁忌症(4) 在特定族群的使用(8.6)] 5.4 尿路敗血症與腎盂腎炎 在上市後使用經驗中, 曾通報使用 SGLT2 抑制劑 ( 包含 JARDIANCE) 的病人發生嚴重泌尿道感染 ( 包 2

3 括尿路敗血症及需要住院的腎盂腎炎 ) 的案例 SGLT2 抑制劑的治療會提高泌尿道感染的風險 請評估病人身上是否有泌尿道感染的徵象和症狀, 並於必要時立即給予治療 [ 請參閱不良反應 (6)] 5.5 併用胰島素與胰島素促分泌物質時發生的低血糖 胰島素與胰島素促泌劑已知都可能引發低血糖 JARDIANCE 與胰島素促泌劑 ( 例如, 磺醯尿素類藥物 ) 或胰島素併用時, 低血糖的發生風險較高 [ 請參閱不良反應 (6.1)] 因此, 與 JARDIANCE 併用時, 可能須調降胰島素促泌劑或胰島素的劑量, 以減少發生低血糖的風險 5.6 生殖器黴菌感染 JARDIANCE 可能會提高生殖器黴菌感染的發生率 [ 請參閱不良反應 (6.1)] 過去有慢性或復發性生殖器黴菌感染病史的病人, 會有較高的機會發生生殖器黴菌感染 請以適當方式進行監測及治療 5.7 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 上升 使用 JARDIANCE 時可能發生 LDL-C 上升的現象 [ 請參閱不良反應 (6.1)] 請以適當方式進行監測及治療 6 不良反應 下文及仿單內其他部分將針對下列重要不良反應提出說明 : 低血壓 [ 請參閱警語及注意事項 (5.1)] 酮酸中毒 [ 請參閱警語及注意事項 (5.2)] 急性腎臟損傷及腎功能不全 [ 請參閱警語及注意事項 (5.3)] 尿路敗血症與腎盂腎炎 [ 請參閱警語及注意事項 (5.4)] 併用胰島素與胰島素促泌劑時發生的低血糖 [ 請參閱警語及注意事項 (5.5)] 生殖器黴菌感染 [ 請參閱警語及注意事項 (5.6)] 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 上升 [ 請參閱警語及注意事項 (5.7)] 6.1 臨床試驗經驗 由於臨床試驗是在各種不同的狀況下進行, 因此在某一種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率, 無法與在另一種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應率直接進行比較, 亦無法反映實際臨床狀況中的發生率 評估 JARDIANCE 10 mg 和 25 mg 的安慰劑對照試驗之統整表 1 的數據是由 4 項 24 週安慰劑對照試驗, 以及 1 項使用胰島素的安慰劑對照試驗之 18 週數據統整而來 JARDIANCE 在其中 1 項試驗乃作為單獨療法使用, 在另外 4 項試驗則作為輔助療法使用 [ 請參閱臨床試驗 (14)] 這些數據反映出 1976 名病人對 JARDIANCE 的暴露經驗, 平均暴露時間為大約 23 週 病人接受安慰劑 (N=995) JARDIANCE 10 mg(n=999) 或 JARDIANCE 25 mg(n=977) 每日一次的治療 該族群的平均年齡為 56 歲, 且有 3% 超過 75 歲 族群內超過半數 (55%) 為男性 ;46% 為白人 50% 為亞洲人, 3% 為黑人或非裔美國人 族群內有 57% 具有超過 5 年的糖尿病病史, 在基準點時族群的平均糖化血色素 (HA1c) 為 8% 基準點時, 經確認為糖尿病之小血管併發症的事件包括糖尿病腎病變 (7%) 視網膜病變 (8%) 或神經病變 (16%) 有 91% 的病人為腎功能正常或輕度腎功能不全,9% 的病人為中度腎功能不全 ( 平均腎絲球過濾率估計值為 86.8 ml/min/1.73 m 2 ) 表 1 顯示使用 JARDIANCE 時伴隨出現的常見不良反應 ( 不包括低血糖 ) 這些不良反應在基準點時並不存在 在 JARDIANCE 組內的發生率高於安慰劑組, 而且在 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 組內的發生率高於或等於 2% 表 1 在以安慰劑對照的 JARDIANCE 單獨療法或合併療法臨床試驗群中, 在 JARDIANCE 組發生率 2%, 且高於安慰劑組的不良反應 病人數 (%) 安慰劑 N=995 JARDIANCE 10 mg N=999 JARDIANCE 25 mg N=977 3

4 泌尿道感染 女性生殖器黴菌感染 7.6% 9.3% 7.6% 1.5% 5.4% 6.4% 上呼吸道感染 3.8% 3.1% 4.0% 排尿增加 c 1.0% 3.4% 3.2% 血脂異常 3.4% 3.9% 2.9% 關節痛 2.2% 2.4% 2.3% 男性生殖器黴菌感染 d 0.4% 3.1% 1.6% 噁心 1.4% 2.3% 1.1% 試驗預設之不良反應類別, 包括 ( 但不限於 ): 泌尿道感染 無症狀之菌尿症 膀胱炎 女性生殖器黴菌感染包括下列不良反應 : 外陰陰道黴菌感染 陰道感染 外陰炎 外陰陰道念珠菌病 生殖器感染 生殖器念珠菌病 生殖器真菌感染 生殖泌尿道感染 外陰陰道炎 子宮頸炎 泌尿生殖道真菌感染 細菌性陰道炎 計算百分比時, 均以各組內的女性受試者人數作為分母 : 安慰劑 (N=481) JARDIANCE 10 mg(n=443) JARDIANCE 25 mg (N=420) c 試驗預設之不良反應類別, 包括 ( 但不限於 ): 多尿 頻尿和夜尿 d 男性生殖器黴菌感染包括下列不良反應 : 龜頭包皮炎 龜頭炎 生殖器真菌感染 生殖泌尿道感染 念珠菌龜頭炎 陰囊膿瘍 陰莖感染 計算百分比時, 均以各組內的男性受試者人數作為分母 : 安慰劑 (N=514) JARDIANCE 10 mg(n=556) JARDIANCE 25 mg(n=557) 口渴 ( 包括多渴症 ) 在安慰劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組內的通報比例分別為 0% 1.7% 和 1.5% 體液容量減少 JARDIANCE 會引起滲透性利尿, 進而導致血管內容量減少, 以及體液容量減少相關不良反應 涵蓋五項安慰劑對照臨床試驗的統整數據顯示, 體液容量減少相關不良反應 ( 如 居家 血壓下降 收縮壓下降 脫水 低血壓 低血容 姿勢性低血壓及昏厥 ) 在安慰劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組內的通報比例分別為 0.3% 0.5% 和 0.3% 在具有血管內容量減少風險的病人中,JARDIANCE 可使其低血壓發生風險上升 [ 請參閱警語及注意事項 (5.1) 以及在特定族群的使用 ( )] 排尿增加涵蓋五項安慰劑對照臨床試驗的統整數據顯示, 排尿增加 ( 如多尿 頻尿及夜尿 ) 不良反應的發生率 JARDIANCE 組高於安慰劑組 ( 表 1) 具體而言, 夜尿在安慰劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組內的通報比例分別為 0.4% 0.3% 和 0.8% 急性腎功能不全使用 JARDIANCE 會提高血清肌酸酐並降低腎絲球過濾率估計值 ( 參見表 2) 基準點時患有中度腎功能不全的病人, 會有較大的平均變化量 ( 參見表 2) [ 請參閱在特定族群的使用 ( )] 一項長期心血管結果試驗中, 在中斷治療後觀察到可復原的急性腎功能不全現象, 這可能是因為使用 empgliflozin 所造成急性血液動力的變化對腎功能所造成的影響 表 2 在 4 項 24 週安慰劑對照試驗的統整數據和腎功能不全試驗中, 血清肌酸酐和腎絲球過濾率估計值 (egfr) 相較於基準點的變化 24 週安慰劑對照試驗的統整數據 基準點平均值 12 週時的變化 24 週時的變化 安慰劑 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg N 肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) N 肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) N 肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 )

5 中度腎功能不全 安慰劑 JARDIANCE 25 mg 基準點平均值 N 肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) N 週時的變化 肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) N 週時的變化 肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) N 週時的變化 肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) N c 治療終止後變化 肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 在治療期間觀察之案例 腎功能不全試驗中,eGFR 30 但 <60 ml/min/1.73 m 2 的一部分病人 c 終止治療後約 21 天 低血糖低血糖的發生率 ( 按照試驗區分 ) 已列於表 3 JARDIANCE 與胰島素或磺醯尿素類藥物併用時, 低血糖的發生率會上升 [ 請參閱警語及注意事項 (5.5)] 表 3 臨床安慰劑對照試驗中, 總體 單獨療法 (24 週 ) 安慰劑 (n=229) 和嚴重低血糖事件的發生率 JARDIANCE 10 mg (n=224) JARDIANCE 25 mg (n=223) 總體 (%) 0.4% 0.4% 0.4% 嚴重 (%) 0% 0% 0% 與 Metformin 併用 (24 週 ) 安慰劑 + Metformin (n=206) JARDIANCE 10 mg + Metformin (n=217) JARDIANCE 25 mg + Metformin (n=214) 總體 (%) 0.5% 1.8% 1.4% 嚴重 (%) 0% 0% 0% 與 Metformin + 磺醯尿素類藥物併用 (24 週 ) 安慰劑 (n=225) JARDIANCE 10 mg + Metformin + 磺醯尿素類藥物 (n=224) JARDIANCE 25 mg + Metformin + 磺醯尿素類藥物 (n=217) 總體 (%) 8.4% 16.1% 11.5% 嚴重 (%) 0% 0% 0% 與 Pioglitzone +/- Metformin 併用 (24 週 ) 安慰劑 (n=165) JARDIANCE 10 mg + Pioglitzone +/- Metformin (n=165) JARDIANCE 25 mg + Pioglitzone +/- Metformin (n=168) 總體 (%) 1.8% 1.2% 2.4% 嚴重 (%) 0% 0% 0% 與基礎胰島素 +/-Metformin 併用 (18 週 d ) 安慰劑 (n=170) JARDIANCE 10 mg (n=169) JARDIANCE 25 mg (n=155) 總體 (%) 20.6% 19.5% 28.4% 5

6 嚴重 (%) 0% 0% 1.3% 與 MDI 胰島素 +/-Metformin 併用 (18 週 d ) 安慰劑 (n=188) JARDIANCE 10 mg (n=186) JARDIANCE 25 mg (n=189) 總體 (%) 37.2% 39.8% 41.3% 嚴重 (%) 0.5% 0.5% 0.5% 總體低血糖事件 : 血漿或微血管葡萄糖值低於或等於 70 mg/dl 嚴重低血糖事件 : 需要協助 ( 無論血糖值為何 ) c 受治療組 ( 曾接受至少一劑試驗藥物的病人 ) d 最初的 18 週治療期內不得調整胰島素的劑量 生殖器黴菌感染在涵蓋五項安慰劑對照臨床試驗的統整數據中, 生殖器黴菌感染 ( 如陰道黴菌感染 陰道感染 生殖器真菌感染 外陰陰道念珠菌病, 以及外陰炎 ) 的發生率是以 JARDIANCE 治療組高於安慰劑治療組, 在隨機分配至安慰劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組的病人中分別為 0.9% 4.1% 和 3.7% 因生殖器感染而退出試驗的比例, 在接受安慰劑治療者中為 0%, 在接受 JARDIANCE 10 或 25 mg 治療者中為 0.2% 生殖器黴菌感染在女性病人中的發生率高於男性 ( 參見表 1) 在接受 JARDIANCE 10 mg( 低於 0.1%) 和 JARDIANCE 25 mg(0.1%) 治療的男性病人中, 包莖的發生率高於接受安慰劑治療者 (0%) 泌尿道感染涵蓋五項安慰劑對照臨床試驗的統整數據顯示 : 在接受 JARDIANCE 治療的病人中, 泌尿道感染 ( 如泌尿道感染 無症狀之菌尿症以及膀胱炎 ) 的發生率乃高於安慰劑組 ( 參見表 1) 有慢性或復發性泌尿道感染病史的病人, 會有較高的機率發生泌尿道感染 因泌尿道感染而中斷治療的比例, 在安慰劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組內分別為 0.1% 0.2% 和 0.1% 泌尿道感染在女性病人中的發生率較高 在被隨機分配至安慰劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組的女性病人中, 泌尿道感染的發生率分別為 16.6% 18.4% 和 17.0% 在被隨機分配至安慰劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組的男性病人中, 泌尿道感染的發生率分別為 3.2% 3.6% 和 4.1% [ 請參閱警語及注意事項 (5.4) 以及在特定族群的使用 (8.4)] 實驗室檢測低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 上升在接受 JARDIANCE 治療的病人中, 曾觀察到低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 出現與劑量有關的上升現象 在接受安慰劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 治療的病人中,LDL-C 分別上升 2.3% 4.6% 和 6.5% [ 請參閱警語及注意事項 (5.7)] 平均基準點 LDL-C 濃度在各治療組之間的範圍為 90.3 到 90.6 mg/dl 血比容上升四項安慰劑對照試驗的統整數據顯示, 安慰劑組的血比容中位數下降 1.3%, 而 JARDIANCE 10 mg 組和 25 mg 組均上升 2.8% 安慰劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組內一開始血比容落在參考範圍內的病人中, 分別有 0.6% 2.7% 和 3.5% 的比例於治療結束時血比容數值超過參考範圍的上限 6.2 上市後使用經驗 在 JARDIANCE 的上市後使用經驗中還曾發現其它的不良反應 由於這些反應是由人數未定的族群自主通報而得, 因此一般而言無法準確估計其發生率, 或確立其與藥物暴露之間的因果關係 酮酸中毒 [ 請參閱警語及注意事項 (5.2)] 尿路敗血症與腎盂腎炎 [ 請參閱警語及注意事項 (5.4)] 7 藥物交互作用 7.1 利尿劑 6

7 Empgliflozin 與利尿劑併用會造成尿量和排尿次數增加, 可能進而提升體液容量減少的可能性 [ 請參閱警語及注意事項 (5.1)] 7.2 胰島素或胰島素促泌劑 Empgliflozin 與胰島素或胰島素促泌劑併用, 會增加低血糖的發生風險 [ 請參閱警語及注意事項 (5.4)] 7.3 尿中葡萄糖檢測陽性 使用 SGLT2 抑制劑的病人不建議以檢測尿中葡萄糖監測血糖控制, 因為 SGLT2 抑制劑會增加尿中的葡萄糖排出量而使尿中葡萄糖檢測呈現陽性 請以其他方法監測血糖控制 7.4 干擾 1,5-ANHYDROGLUCITOL(1,5-AG) 分析 不建議以 1,5-AG 分析監測血糖控制 因為 1,5-AG 的測量值對使用 SGLT2 抑制劑的病人, 其血糖控制的評估並不可靠 請以其他方法監測血糖控制 8 在特定族群的使用 8.1 懷孕 風險摘要由於 empgliflozin 的動物研究資料顯示有不良腎臟影響, 因此不建議在懷孕期間, 尤其是在第二孕期和第三孕期時使用 JARDIANCE, 應考慮使用合適的替代療法 目前懷孕婦女使用 JARDIANCE 的現有資料極少, 因此無法據以判定藥物與重大先天缺陷和流產風險之間是否具有相關性 懷孕期間糖尿病控制不佳可能對母體和胎兒造成風險 [ 參見臨床考量 ] 在動物試驗中, 在相當於人類第二孕期晚期和第三孕期的大鼠腎臟發育期間施用 empgliflozin 時, 觀察到不良腎臟變化 約為最大臨床劑量 13 倍的劑量引發可復原的腎盂和腎小管擴張, 而在最高 300 mg/kg 的每日劑量 ( 分別約相當於最大臨床劑量 25 mg 的 48 與 128 倍 ) 下不具有致畸胎性 [ 參見資料 ] 對於懷孕前已知患有糖尿病且 HA1c >7 的女性病人, 其胎兒出現重大先天缺陷的背景值風險估計值為 6-10%, 而在 HA1C >10 的女性病人, 機率則高達為 20-25% 目前此族群的流產背景風險為未知 在美國一般族群經臨床認定的懷孕案例中, 胎兒重大先天缺陷與流產的背景風險估計值分別為 2-4% 與 15-20% 臨床考量疾病相關母體和 / 或胚胎 / 胎兒之風險 : 懷孕期間若患有控制不良的糖尿病, 會增加母體發生糖尿病酮酸血症 子癲前症 自發性流產 早產 死胎和分娩併發症的風險 控制狀況不佳的糖尿病也會提高胎兒發重大先天缺陷 死產 巨嬰症相關疾病的風險 資料動物資料幼年大鼠研究的結果顯示, 自出生後第 21 天 (PND 21) 開始, 以 1,10,30 及 100 mg/kg 的每日劑量直接給予 empgliflozin 至第 90 天為止, 在 100 mg/kg 的每日劑量下 ( 根據 計算, 相當於最大臨床劑量 25 mg 的 13 倍 ), 曾觀察到腎臟重量增加以及腎小管和腎盂擴張現象 在 13 週的不用藥恢復期結束後, 則未觀察到上述現象 這些結果是在大鼠腎臟發育期間 ( 相當於人類腎臟發育的第二孕期晚期和第三孕期 ) 暴露於藥物時發生 ) 大鼠和兔子的胚胎胎兒發育試驗顯示,empgliflozin 是在相當於人類器官形成期 ( 第一孕期 ) 的時期施用 在最高 300 mg/kg 的每日劑量 ( 根據 計算, 分別相當於最大臨床劑量 25 mg 的 48 與 128 倍 ) 下未對發育造成不良影響 在引發大鼠母體毒性的更高劑量下, 若使用 700 mg/kg 的每日劑量 ( 相當於最大臨床劑量 25 mg 的 154 倍 ), 胎兒四肢骨骼畸形的案例會增加 於兔子施用較高的 empgliflozin 劑量 (700 mg/kg 的每日劑量, 相當於最大臨床劑量 25 mg 的 139 倍 ) 會引發母體及胎兒毒性 在懷孕大鼠的產前和產後發育試驗中, 給予 empgliflozin 以最高 100 mg/kg 的每日劑量 ( 約相當於最大臨床劑量 25 mg 的 16 倍 ), 自妊娠第 6 天開始施用至泌乳第 20 天 ( 斷奶 ) 為止, 且並未產生母體毒性 在大於或等於 30 mg/kg 的每日的劑量下 ( 約相當於最大臨床劑量 25 mg 的 4 倍 ), 可以觀察到子代的體重降低 7

8 8.2 授乳 風險摘要關於 JARDIANCE 是否會進入人類的乳汁以及其對於哺乳嬰兒或乳汁生成有何影響, 目前尚無相關的資料 Empgliflozin 會分泌到授乳中大鼠的乳汁內 [ 參見資料 ] 由於人類腎臟是在子宮內到出生後 2 年內逐漸成熟 ( 此時可能因授乳而暴露 ), 因此發育中的人類腎臟可能處於風險之中 因為 JARDIANCE 可能對接受哺乳的嬰兒造成嚴重的不良反應, 應告知婦女, 不建議在哺乳期間使用 資料在懷孕第 18 天的大鼠給予單劑量口服藥物之後, 大鼠胎兒組織中存在的 empgliflozin 濃度低 在大鼠乳汁中, 乳汁對血漿中藥物濃度比平均值在 範圍內, 而且在用藥後 2 至 24 小時期間皆大於 1 乳汁對血漿中藥物濃度比平均值最大值 5 發生在用藥後 8 小時, 顯示 empgliflozin 會蓄積在乳汁內 年幼大鼠直接暴露於 empgliflozin 時, 會對其成熟期間發育中的腎臟造成風險 ( 腎盂和腎小管擴張 ) 8.3 兒童使用 JARDIANCE 用於未滿 18 歲兒童病人時的安全性與有效性尚未獲得確立 8.4 老年人使用 不建議根據年齡調整 JARDIANCE 的劑量 [ 請參閱用法用量 (2)] 在針對第二型糖尿病病人評估 empgliflozin 改善血糖控制方面安全性和療效的研究中, 總計有 2721(32%) 名接受 empgliflozin 治療的病人年滿 65 歲 491(6%) 名年滿 75 歲 預期 JARDIANCE 在腎功能不全的老年病人中血糖療效較低 [ 請參閱在特定族群的使用 (8.5)] 對於年滿 75 歲的病人而言, 體液容量減少相關不良反應的發生風險在安慰劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組內分別為 2.1% 2.3% 和 4.4% 對於年滿 75 歲的病人而言, 泌尿道感染的發生風險在隨機分配至安慰劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組內的病患中, 分別為 10.5% 15.7% 和 15.1% [ 請參閱警語及注意事項 (5.1) 以及不良反應 (6.1)] 8.5 腎功能不全 於一項針對輕度和中度腎功能不全病人所進行的 JARDIANCE 的療效及安全性試驗中接受評估 [ 請參閱臨床試驗 (14.1)] 於此試驗中,195 名使用 JARDIANCE 的病人具有介於 60 和 90 ml/min/1.73 m 2 之間的腎絲球過濾率估計值 91 名使用 JARDIANCE 的病人具有介於 45 和 60 ml/min/1.73 m 2 之間的腎絲球過濾率估計值, 而 97 名病人具有介於 30 和 45 ml/min/1.73 m 2 之間的腎絲球過濾率估計值 JARDIANCE 25 mg 的降血糖效益會隨著病人腎功能的惡化而減弱 腎功能不全 體液容量減少不良反應, 以及泌尿道感染相關不良反應的發生風險, 都會隨著腎功能的惡化上升 在 EMPA-REG OUTCOME 研究中,1819 名具有低於 60 ml/min/1.73 m 2 之腎絲球過濾率估計值之腎功能惡化病人接受 JARDIANCE 後, 所見心血管效益相當一致 [ 請參閱臨床試驗 (14.2)] JARDIANCE 的療效及安全性, 尚未於重度腎功能不全 末期腎病或正接受透析治療的病人中確立 JARDIANCE 不預期可於上述病人族群中發揮藥效 [ 請參閱用法用量 (2.2) 禁忌症 (4) 以及警語及注意事項 (5.1)] 8.6 肝功能不全 JARDIANCE 可用於肝功能不全病人 [ 請參閱臨床藥理學 (11.3)] 10 用藥過量 若發生 JARDIANCE 用藥過量的情形, 請立即就診 此時亦可依據病人的臨床狀況施予常規使用的支持性措施 ( 例如 : 從腸胃道移除尚未吸收的物質 進行臨床監測以及給予支持性治療 ), 目前尚未針對血液透析清除 empgliflozin 的效果進行研究 11 性質說明 JARDIANCE 口服錠劑含有 empgliflozin, 為活性的第二型鈉 - 葡萄糖轉運通道 (sodium-glucose cotrnsporter 2,SGLT2) 抑制劑 8

9 Empgliflozin 的化學名稱為 D-Glucitol,1,5-nhydro-1-C-[4-chloro-3-[[4-[[(3S)-tetrhydro-3- furnyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-, (1S) 其分子式為 C 23 H 27 ClO 7, 分子量為 , 結構式為 : Cl O HO O O HO OH OH Empgliflozin 為白色至淡黃色 不具吸濕性的固態粉末, 其水溶性極低 略溶於甲醇 少溶於乙醇和乙腈 可溶於 50% 的乙腈水溶液, 並且完全不溶於甲苯 每顆 JARDIANCE 膜衣錠均含有 10 mg 或 25 mg empgliflozin 游離鹼及下列無活性成分 : 單水乳糖 (Lctose Monohydrte) 微晶纖維素 (microcrystlline cellulose) 羥丙基纖維素 (hydroxypropyl cellulose) 交聯羧甲基纖維素鈉 (croscrmellose sodium) 膠體二氧化矽 ( colloidl silicon dioxide) 以及硬脂酸鎂 (mgnesium sterte); 此外, 膜衣亦含有下列無活性成分 : 羥丙甲纖維素 (hypromellose 2910) 二氧化鈦 (titnium dioxide) 滑石粉 (tlc) 聚乙二醇 (Mcrogol 400) 以及黃氧化鐵 (yellow ferric oxide) 12 臨床藥理學 12.1 作用機轉 第二型鈉 - 葡萄糖轉運通道 (SGLT2) 係負責再吸收由腎絲球過濾回體循環之葡萄糖的主要轉運通道 Empgliflozin 係一種 SGLT2 抑制劑 藉由抑制 SGLT2,empgliflozin 可減少腎臟對已過濾之葡萄糖的再吸收作用, 並降低腎臟對葡萄糖再吸收的閥值, 藉此增加尿糖排泄量 12.2 藥效學 尿糖排泄治療第二型糖尿病病人時, 服用一劑 JARDIANCE 後尿糖排泄量會立刻增加, 而且每日服用一次 25 mg JARDIANCE 後, 效果可維持至 4 週 治療期結束時, 平均排泄量約為 78g/ 日 ; 若每日服用一次 10 mg empgliflozin, 則平均排泄量約為 64 g/ 日 [ 請參閱臨床試驗 (14)] 尿量在一項為期 5 日的試驗中, 以 empgliflozin 25 mg 每日一次進行治療時, 平均 24 小時尿量相較於基準點所增加的容積於第 1 天時為 341 ml, 而第 5 天時則為 135 ml 心臟電生理學在一項隨機分組 以安慰劑及活性對較劑為對照的交叉試驗中, 共有 30 名健康受試者接受單一劑口服 JARDIANCE 25 mg JARDIANCE 200 mg( 最大劑量的 8 倍 ) moxifloxcin 以及安慰劑治療, 無論使用 25 mg 或 200 mg 的 empgliflozin,qtc 皆未延長 12.3 藥物動力學 吸收已針對健康受試者與第二型糖尿病病人進行研究探討 empgliflozin 的藥物動力學, 結果並未觀察到兩族群之間存在任何具有臨床意義的差異 在口服後,empgliflozin 會在服藥後 1.5 小時達到最高血漿濃度, 之後血漿濃度下降可分為兩階段, 其一為迅速分佈期 (distriution phse), 其二為相對緩慢的終止期 (terminl phse) 給予 10 mg empgliflozin 每日一次的治療時, 穩定狀態平均血漿曲線下面積 () 和 C mx 分別為 1870 nmol h/l 和 259 nmol/l, 而給予 25 mg empgliflozin 每日一次的治療時, 則分別為 4740 nmol h/l 和 687 nmol/l; 在治療劑量範圍內,empgliflozin 的全身暴露量增幅與劑量成正比, empgliflozin 的單劑治療與穩定狀態藥物動力學參數相似, 顯示其線性藥物動力學與時間有關 相較於空腹服藥, 攝取高脂肪及高熱量膳食後服用 25 mg empgliflozin 會使其暴露量略為降低 : 降低約 16%, 而 C mx 降低約 37%, 此膳食對 empgliflozin 藥物動力學的影響未被認為具有臨床意義, 9

10 empgliflozin 可與食物一起服用, 亦可空腹服用 分佈依據群體藥物動力學分析估計, 穩定狀態的擬分佈體積 (pprent stedy-stte volume of distriution) 為 73.8 L, 健康受試者口服 [ 14 C]-empgliflozin 溶液後, 紅血球分配率 (prtitioning) 約為 36.8%, 血漿蛋白結合率 (plsm protein inding) 為 86.2% 代謝 Eempgliflozin 的主要代謝物於人類血漿中無法測得, 含量最多的代謝物為三種葡萄糖醛酸 (glucuronide) 共軛物 (2-O-, 3-O- 以及 6-O- 葡萄糖醛酸 ), 每種代謝物的全身暴露量小於總藥物相關成分的 10%; 體外試驗顯示, 在人體中 empgliflozin 的主要代謝途徑為經由 UGT2B7 UGT1A3 UGT1A8 以及 UGT1A9 等尿嘧啶 5'- 二磷酸 - 葡萄糖醛酸基轉移酶 (uridine 5'-diphospho-glucuronosyltrnsferse) 的葡萄糖醛酸化作用 排泄依據族群藥物動力學分析估計,empgliflozin 的擬末端排除半衰期 (pprent terminl elimintion hlflife) 為 12.4 小時, 擬口服清除率 (pprent orl clernce) 則為 10.6 L/ 小時 ; 每日用藥一次後, 在血漿 方面, 穩定期的蓄積率達 22%, 與 empgliflozin 的半衰期一致 健康受試者口服 [ 14 C]-empgliflozin 溶液後, 約 95.6% 的藥物相關放射活性經由糞便 (41.2%) 或尿液 (54.4%) 排除, 大部分糞便中測得的藥物相關放射活性物為未發生變化的原形藥 (unchnged prent drug), 而且約半數尿液排泄出的藥物相關放射活性物為未發生變化的原形藥 特定族群腎功能不全用於治療輕度 (egfr: 60 到小於 90 ml/min/1.73 m 2 ) 中度(eGFR: 30 到小於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 重度 (egfr: 小於 30 ml/min/1.73 m 2 ) 腎功能不全的病人以及腎衰竭受試者 / 末期腎臟病 (ESRD) 病人時,empgliflozin 的 分別較腎功能正常的受試者高約 18% 20% 66% 以及 48%; 相較於腎功能正常的受試者, 中度腎功能不全受試者與腎衰竭 / ESRD 病人的 empgliflozin 最高血漿濃度相近, 輕與重度腎功能不全受試者的 empgliflozin 最高血漿濃度較腎功能正常的受試者高約 20% 群體藥物動力學分析顯示 empgliflozin 的擬口服清除率隨著 egfr 下降, 因而造成藥物暴露量增加 然而, 在尿中以原始型態排出的該部分 empgliflozin 以及尿糖排泄量, 都會隨著 egfr 下降而減少 肝功能不全用於治療輕度 中度與重度肝功能不全 ( 依據 Child-Pugh 分級法判定 ) 的受試者時,empgliflozin 的 分別較肝功能正常的受試者高約 23% 47% 以及 75%,C mx 分別較肝功能正常的受試者高約 4% 23% 以及 48% 年齡 身體質量指數和人種的影響群體藥物動力學分析結果顯示, 年齡 身體質量指數 (BMI) 性別以及人種( 區分亞洲人和主要為白人 ) 對於 empgliflozin 的藥物動力學性質不存在具有臨床意義的影響 [ 請參閱在特定族群的使用 (8.5)] 兒童尚未針對兒童病人進行 empgliflozin 之藥物動力學研究 藥物交互作用體外藥物交互作用評估體外試驗資料顯示, 在人體中 empgliflozin 的主要代謝途徑為經由 UGT2B7 UGT1A3 UGT1A8 以及 UGT1A9 等尿嘧啶 5'- 二磷酸 - 葡萄糖醛酸基轉移酶的葡萄糖醛酸化作用,Empgliflozin 不會抑制 去活化或誘發 CYP450 同功酶 Empgliflozin 也不會抑制 UGT1A1 因此, 若併用藥物為主要 CYP450 同功酶或 UGT1A1 之受質, 則不預期 empgliflozin 會對該等藥物產生影響 誘導 UGT( 例如由 rifmpicin 或任何其他 UGT 酵素誘導劑產生誘導作用 ) 對於 empgliflozin 暴露量所造成的影響仍未曾接受評估 Empgliflozin 為 P-glycoprotein(P-gp) 以及乳癌抗性蛋白 (BCRP) 之受質, 然在治療劑量下不會抑制上述排出轉運蛋白 (efflux trnsporter), 體外藥物交互研究皆顯示,empgliflozin 不太可能與 P-gp 受質類藥物產生交互作用 ;Empgliflozin 為人體吸收轉運蛋白 (uptke trnsporter)oat3 OATP1B1 以及 OATP1B3 之受質 ( 不含 OAT1 與 OCT2), 臨床相關血漿濃度之 empgliflozin 不會抑制任何上述人體吸收轉運蛋白, 因此, 併用的藥物如果是上述吸收轉運蛋白之受質, 則不預期 empgliflozin 會對這類藥物 10

11 造成任何影響 體內藥物交互作用評估根據前述之藥物動力學研究結果,JARDIANCE 併用常用處方藥品時不需調整劑量, 治療健康受試者以及第二型糖尿病病人 ( 有或無併用 hydrochlorothizide 以及 torsemide) 時, 無論有無併用 metformin glimepiride pioglitzone sitgliptin lingliptin wrfrin verpmil rmipril 以及 simvsttin, empgliflozin 的藥物動力學皆相似 ( 見圖 1), 併用 gemfirozil rifmpicin 或 proenecid 後出現之 empgliflozin 總暴露量 () 增加並無臨床相關性 在腎功能正常的受試者中, 以 empgliflozin 併用 proenecid 會使尿中的 empgliflozin 排泄量下降 30%, 但不會對 24 小時的尿糖排泄量造成任何影響 對於腎功能不全病人而言, 此觀察結果的相關性仍不明 圖 1 各種藥物對 Empgliflozin 藥物動力學的影響, 以幾何平均 與 C mx 之比值的 90% 信賴區間表示 [ 參考線代表 100%(80% - 125%)] Geometric men rtio (90% confidence intervl) Antidietic drugs Metformin, 1000 mg, twice dily Glimepiride, 1 mg, single dose Pioglitzone, 45 mg, once dily Sitgliptin, 100 mg, once dily Lingliptin, 5 mg, once dily Others Simvsttin, 40 mg, single dose Wrfrin, 25 mg, single dose c Verpmil, 120 mg, single dose Rmipril, 5 mg, once dily c Gemfirozil, 600 mg, twice dily Hydrochlorothizide, 25mg, once dily c Torsemide, 5 mg, once dily c Rifmpicin, 600 mg, single dose d Proenecid, 500 mg, twice dily d Chnge reltive to empgliflozin lone empgliflozin, 50 mg, 每日一次 ; empgliflozin, 25 mg, 單劑量 ; c empgliflozin, 25 mg, 每日一次 ; d empgliflozin, 10 mg, 單劑 量 治療健康受試者時,empgliflozin 對 metformin glimepiride pioglitzone sitgliptin lingliptin wrfrin digoxin rmipril simvsttin hydrochlorothizide torsemide 以及口服避孕藥之藥物動力學並無具有臨床相關性的影響 ( 見圖 2) 圖 2 Empgliflozin 對各種藥物之藥物動力學的影響, 以幾何平均 與 C mx 之比值的 90% 信賴區間表示 [ 參考線代表 100%(80% - 125%)] 11

12 Geometric men rtio (90% confidence intervl) Antidietic drugs Orl contrceptives Others Metformin, 1000 mg, twice dily Glimepiride, 1 mg, single dose Pioglitzone, 45 mg, once dily Sitgliptin, 100 mg, once dily Lingliptin, 5 mg, once dily Ethinylestrdiol, 30 mcg, once dily,f Levonorgestrel, 150 mcg, once dily,f Simvsttin, 40 mg, single dose c Simvsttin cid d R-Wrfrin, 25 mg, single dose,e S-Wrfrin, 25 mg, single dose,e Rmipril, 5 mg, once dily Rmiprilt g Digoxin, 0.5 mg, single dose Hydrochlorothizide, 25 mg, once dily Torsemide, 5 mg, once dily empgliflozin, 50 mg, 每日一次 ; empgliflozin, 25 mg, 每日一次 ; c empgliflozin, 25 mg, 單劑量 ; d 給予 simvsttin; e wrfrin 消旋混合物 (rcemic mixture); f 給予 Microgynon ; g 給予 rmipril 給予 13 非臨床毒物學 13.1 致癌性 致突變性 生育力受損 致癌性已於 CD-1 小鼠和 Wistr 大鼠中進行的 2 年試驗評估本藥的致癌性,Empgliflozin 在 或 700 mg/kg/ 日 ( 約為最大臨床劑量 25 mg 所產生之暴露量的 72 倍 ) 的劑量下不會增加雌性大鼠的腫瘤發生率 ; 在雄性大鼠方面, 於 700 mg/kg/ 日 ( 約為最大臨床劑量 25 mg 所產生之暴露量的 42 倍 ) 的劑量下, 腸系膜淋巴結血管瘤的案例會顯著增加 Empgliflozin 在 或 1000 mg/kg/ 日 ( 約相當於最大臨床劑量 25 mg 暴露量的 62 倍 ) 的劑量下不會增加雌性小鼠的腫瘤發生率 在 1000 mg/kg/ 日 ( 約相當於最大臨床劑量 25 mg 暴露量的 45 倍 ) 的劑量下, 曾在雄性小鼠中觀察到腎小管腺瘤和腎臟癌的案例 致突變性體外 Ames 細菌致突變分析 體外 L5178Y tk+/- 小鼠淋巴瘤細胞分析以及大鼠中的體內微核分析皆顯示, 無論經過代謝活化與否,empgliflozin 均不具有致突變性及誘變性 (clstogenic) 生育力受損在最高 700 mg/kg/ 日的劑量下 ( 在雄鼠和雌鼠中約相當於最大臨床劑量 25 mg 的 155 倍 ),empgliflozin 接受治療對給藥的雄性或雌性大鼠的交配 生殖力或早期胚胎發育皆無影響 14 臨床試驗 14.1 JARDIANCE 之血糖控制研究 12

13 已在臨床試驗中對 JARDIANCE 單獨療法以及與 metformin 磺醯尿素類藥物 pioglitzone lingliptin 及胰島素的合併療法進行研究 過去也曾經在患有輕度或中度腎功能不全的第二型糖尿病病人中研究 JARDIANCE 相較於安慰劑, 第二型糖尿病病人接受 JARDIANCE 治療後, 血色素 A1c(HA1c) 出現下降現象 HA1c 在 JARDIANCE 組內相較於安慰劑組內下降的現象, 在按照性別 人種 地理區域 基準點 BMI 以及罹病時間所區分的不同次組中, 都可以觀察得到 單獨療法總計有 986 名第二型糖尿病病人參與評估 JARDIANCE 單獨療法之療效與安全性的雙盲安慰劑對照臨床試驗 無法妥善控制血糖且未曾接受治療的第二型糖尿病病人先進入開放標示的安慰劑導入期治療 2 週 導入期結束時, 血糖控制仍不佳且 HA1c 介於 7 和 10% 之間的病人會隨機分入安慰劑組 empgliflozin 10 mg 組 empgliflozin 25 mg 組或參考比較劑組接受治療 第 24 週時, 相較於安慰劑, 每日 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 之治療可使 HA1c(p<0.0001) 空腹血糖值 (FPG) 與體重產生統計上顯著的下降 ( 見表 4 和圖 3) 表 4 JARDIANCE 之安慰劑對照單獨療法試驗於第 24 週時的結果 JARDIANCE 10 mg N=224 JARDIANCE 25mg N=224 安慰劑 N=228 HA1c (%) 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值 ) (97.5% CI) -0.7 (-0.9, -0.6) -0.9 (-1.0, -0.7) -- 達成 HA1c <7% 之病人人數 (%) 72 (35%) 88 (44%) 25 (12%) FPG (mg/dl) c 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值 ) (95% CI) -31 (-37,-26) -36 (-42, -31) -- 體重基準點 ( 平均值 )(kg) 自基準點起之變化百分比 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值 ) (95% CI) -2.5 (-3.1, -1.9) -2.8 (-3.4, -2.2) -- 修訂版意圖治療族群 插補第 24 週時缺失的數據時, 係採用試驗期間的最後觀察值 (LOCF 法 ) 第 24 週時, 被隨機分配至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和安慰劑組的病人中, 分別有 9.4% 9.4% 和 30.7% 的數據是以插補而得 由 ANCOVA 法得到的 p 值 <0.0001(HA1c:ANCOVA 模型包含基準點 HA1c 治療 腎功能和地區 體重和 FPG: 模型與 HA1c 相同, 但分別額外包含基準點體重 / 基準點 FPG ) c FPG(mg/dL):JARDIANCE 10 mg 組,n=223,JARDIANCE 25 mg 組,n=223, 安慰劑組,n=226 圖 3 每個時間點 ( 完成者 ) 及第 24 週時 (mitt 族群 ) 的調整後平均 HA1c 變化 - LOCF 法 13

14 第 24 週時, 隨機分配至 10 mg JARDIANCE 組的病人, 其收縮壓比安慰劑組在統計上顯著低了 -2.6 mmhg ( 經安慰劑調整,p 值 =0.0231), 而隨機分配至 25 mg JARDIANCE 組的病人則顯著低了 -3.4 mmhg( 經安慰劑校正,p 值 =0.0028) 與 Metformin 的合併療法總計有 637 名第二型糖尿病病人參與一項評估 JARDIANCE 併用 metformin 時之療效與安全性的隨機雙盲安慰劑對照試驗 經每日劑量 1500 mg 以上的 metformin 治療後, 仍無法妥善控制病情的第二型糖尿病病人先進入開放標示的安慰劑導入期治療 2 週 導入期結束時, 血糖控制仍不佳且 HA1c 介於 7 和 10% 之間的病人會隨機分入安慰劑組 empgliflozin 10 mg 組或 empgliflozin 25 mg 組進行治療 第 24 週時, 相較於安慰劑, 每日 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 之治療可使 HA1c(p<0.0001) 空腹血糖值 (FPG) 與體重產生統計上顯著的下降 ( 見表 5) 表 5 JARDIANCE 併用 Metformin 之安慰劑對照試驗於第 24 週時的結果 JARDIANCE 10 mg + Metformin N=217 JARDIANCE 25 mg + Metformin N=213 安慰劑 + Metformin N=207 HA1c (%) 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑 + metformin 之差異 ( 調整後平均值 ) (95% CI) -0.6 (-0.7, -0.4) -0.6 (-0.8, -0.5) -- 達成 HA1c <7% 之病人人數 (%) 75 (38%) 74 (39%) 23 (13%) FPG (mg/dl) c 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 + metformin ( 調整後平均值 )

15 體重基準點平均值 (kg) 自基準點起之變化百分比 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值 ) (95%CI) -2.0 (-2.6, -1.4) -2.5 (-3.1, -1.9) -- 修訂版意圖治療族群 插補第 24 週時缺失的數據時, 係採用試驗期間的最後觀察值 (LOCF 法 ) 第 24 週時, 被隨機分配 至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和安慰劑組的病人中, 分別有 9.7% 14.1% 和 24.6% 的數據是以插補而得 由 ANCOVA 法得到的 p 值 <0.0001(HA1c:ANCOVA 模型包含基準點 HA1c 治療 腎功能和地區 體重和 FPG: 模型與 HA1c 相同, 但分別額外包含基準點體重 / 基準點 FPG ) c FPG(mg/dL):JARDIANCE 10 mg 組,n=216,JARDIANCE 25 mg 組,n=213, 安慰劑組,n=207 第 24 週時,JARDIANCE 10 mg 組的收縮壓比安慰劑組在統計上顯著低了 -4.1 mmhg( 經安慰劑校正,p 值 <0.0001), 而 JARDIANCE 25 mg 組則顯著低了 -4.8 mmhg( 經安慰劑校正,p 值 <0.0001) 併用 Metformin 與磺醯尿素類藥物的合併療法總計有 666 名第二型糖尿病病人參與一項評估 JARDIANCE 併用 metformin 以及磺醯尿素類藥物時之療效與安全性的隨機雙盲安慰劑對照試驗 接受每日劑量至少 1500 mg 的 metformin 與磺醯尿素類藥物治療後, 仍無法妥善控制病情的第二型糖尿病病人先進入開放標示的安慰劑導入期治療 2 週 導入期結束時, 血糖控制仍不佳且 HA1c 介於 7 和 10% 之間的病人會隨機分入安慰劑組 empgliflozin 10 mg 組或 empgliflozin 25 mg 組進行治療 相較於安慰劑, 每日 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 之治療可使 HA1c(p 值 <0.0001) 空腹血糖值 (FPG) 與體重產生統計上顯著的下降 ( 見表 6) 表 6 JARDIANCE 併用 Metformin 及磺醯尿素類藥物之安慰劑對照試驗於第 24 週時的結果 JARDIANCE 10 mg + Metformin + SU N=225 JARDIANCE 25 mg + Metformin + SU N=216 安慰劑 + Metformin + SU N=225 HA1c (%) 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值 ) (95% CI) -0.6 (-0.8, -0.5) -0.6 (-0.7, -0.4) -- 達成 HA1c <7% 之病人 (%) 55 (26%) 65 (32%) 20 (9%) FPG (mg/dl) c 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值 ) 體重基準點平均值 (kg) 自基準點起之變化百分比 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值 ) (95% CI) -2.4 (-3.0, -1.8) -2.7 (-3.3, -2.1) -- 修訂版意圖治療族群 插補第 24 週時缺失的數據時, 係採用試驗期間的最後觀察值 (LOCF 法 ) 第 24 週時, 被隨機分配 至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和安慰劑組的病人中, 分別有 17.8% 16.7% 和 25.3% 的數據是以插補而得 由 ANCOVA 法得到的 p 值 <0.0001(HA1c:ANCOVA 模型包含基準點 HA1c 治療 腎功能和地區 體重和 FPG: 模型與 HA1c 相同, 但分別額外包含基準點體重 / 基準點 FPG ) c FPG(mg/dL):JARDIANCE 10 mg 組,n=225,JARDIANCE 25 mg 組,n=215, 安慰劑組,n=224 併用 Lingliptin 作為 Metformin 療法的輔助用藥在一項 686 名第二型糖尿病病人曾參加的雙盲 活性對照試驗中, 評估 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 併用 lingliptin 5 mg 與個別成分單用時的療效及安全性 服用 metformin( 至少 1500 mg/ 天 ) 仍無法妥善控制病情的第二型糖尿病病人, 經 2 週的單盲安慰劑導入期之後, 仍無法妥善控制病情且 HA1c 落在 7 和 10.5% 之間的病人, 以 1:1:1:1:1 的比例隨機分配至 5 組活性治療組的其中一組 :JARDIANCE 10 mg 或 25 mg lingliptin 5 mg, 或 lingliptin 5 mg 與 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 組成的固定劑量複方錠 第 24 週時,JARDIANCE 10 mg/ 日或 25 mg/ 日併用 lingliptin 5 mg/ 日的治療組, 相較於個別成分單用治 15

16 療, 在 HA1c(p 值 <0.0001) 和 FPG(p 值 <0.001) 均有統計上顯著的改善 與 lingliptin 5 mg 治療相比,JARDIANCE/lingliptin 25 mg/5 mg 或 JARDIANCE/lingliptin 10 mg/5 mg 的治療組體重亦可達到統計上顯著的下降在 JARDIANCE 單用組, 體重則無統計上顯著差異 與活性治療組 Glimepiride 併用 Metformin 之對照比較性研究總計有 1545 名經 metformin 治療後無法妥善控制病情的第二型糖尿病病人參與一項評估 JARDIANCE 之療效的雙盲 glimepiride 對照試驗 經 2 週導入期後血糖控制仍不佳且 HA1c 介於 7 和 10% 之間的病人會隨機分入 glimepiride 組或 JARDIANCE 25 mg 組進行治療 第 52 週時,JARDIANCE 25 mg 和 glimepiride 都使 HA1c 和 FPG 下降 ( 見表 7 圖 4) JARDIANCE 25 mg 和 glimepiride 組在效果大小觀察值上的差異均未涵蓋 0.3% 的預設非劣性臨界值 Glimepiride 的每日平均劑量為 2.7 mg, 而在美國的最大核准劑量為 8 mg/ 日 表 7 無法以 Metformin 妥善控制病情之病人併用 JARDIANCE 或併用 Glimepiride 作為治療藥物的活性對照試驗於第 52 週時的比較結果 JARDIANCE 25 mg + Metformin N=765 Glimepiride + Metformin N=780 HA1c (%) 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 ) 與 glimepiride 之差異 ( 調整後平均值 ) (97.5% CI) (-0.15, 0.01) -- FPG (mg/dl) d 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 ) 與 glimepiride 之差異 ( 調整後平均值 ) 體重基準點平均值 (kg) 自基準點起之變化百分比 ( 調整後平均值 ) 與 glimepiride 之差異 ( 調整後平均值 ) (95% CI) -5.9 c (-6.3, -5.5) -- 修訂版意圖治療族群 插補第 52 週時缺失的數據時, 係採用試驗期間的最後觀察值 (LOCF 法 ) 第 52 週時, 被隨機分配至 JARDIANCE 25 mg 和 glimepiride 組的病人中, 分別有 15.3% 和 21.9% 的數據是以插補而得 非劣,ANCOVA 模型 p 值 <0.0001(HA1c:ANCOVA 模型包含基準點 HA1c 治療 腎功能和地區) c ANCOVA p 值 <0.0001( 體重和 FPG: 模型與 HA1c 相同, 但分別額外包含基準點體重 / 基準點 FPG ) d FPG(mg/dL):JARDIANCE 25 mg,n=764; 安慰劑組,n=779 圖 4 每個時間點 ( 完成者 ) 及第 52 週時 (mitt 族群 ) 的調整後平均 HA1c 變化 - LOCF 法 16

17 第 52 週時, 收縮壓相較於基準點的調整後平均變化為 -3.6 mmhg, 而 glimepiride 組則為 2.2 mmhg 兩組的收縮壓變化達到統計顯著差異 (p 值 <0.0001) 第 104 週時,HA1c 相較於基準點的調整後平均變化在 JARDIANCE 25 mg 組內為 -0.75%, 在 glimepiride 組內為 -0.66% 調整後平均治療差異為 -0.09%,97.5% 信賴區間為 (-0.32%, 0.15%)( 不含預設的不劣性邊界 0.3%) Glimepiride 平均每日劑量為 2.7 mg, 而美國的最大核准劑量為每日 8 mg 第 104 週的分析納入了含及不含併用血糖救援藥物的數據, 以及非治療期間的數據 在回診中未提供任何資訊的病人, 其缺失數據係以觀察到的非治療期間數據推估而得 在此項多重推估分析中,JARDIANCE 25 mg 組有 13.9% 的數據是由推估而得, 而 glimepiride 組則為 12.9% 第 104 週時, 觀察體重前後的變化 ( 相較於基準點 ), 在 JARDIANCE 25 mg/ 日, 與 glimepiride 組比較, 呈現統計顯著的差異 (JARDIANCE 25 mg 組為 -3.1 kg, 而 glimepiride 組為 +1.3 kg;ancova-locf,p 值 <0.0001) 併用至 Pioglitzone 的合併療法 ( 有或無 Metformin) 總計有 498 名第二型糖尿病病人參與一項評估 JARDIANCE 併用 pioglitzone ( 有或無 metformin) 時之療效與安全性的雙盲安慰劑對照試驗 接受每日劑量 1500 mg 以上的 metformin 與每日劑量 30 mg 以上的 pioglitzone 治療後, 仍無法妥善控制病情的第二型糖尿病病人先進入開放標示的安慰劑導入期治療 2 週, 導入期後血糖控制仍不佳且 HA1c 介於 7% 和 10% 之間的病人會隨機分入安慰劑組 JARDIANCE 10 mg 組或 JARDIANCE 25 mg 組進行治療 相較於安慰劑, 每日 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 之治療可使 HA1c(p 值 <0.0001) FPG 和體重產生統計上顯著的下降 ( 見表 8) 表 8 JARDIANCE 併用 Pioglitzone 之安慰劑對照試驗結果 JARDIANCE 10 mg + Pioglitzone JARDIANCE 25 mg + Pioglitzone N=168 安慰劑 + Pioglitzone N=165 N=165 HA1c (%) 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 )

18 與安慰劑之差異 + pioglitzone( 調整後平均值 )(95% CI) -0.5 (-0.7, -0.3) -0.6 (-0.8, -0.4) -- 達成 HA1c <7% 之病人人數 (%) 36 (24%) 48 (30%) 12 (8%) FPG (mg/dl) c 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 + pioglitzone ( 調整後平均值 ) (97.5% CI) -23 (-31.8, -15.2) -28 (-36.7, -20.2) -- 體重基準點平均值 (kg) 自基準點起之變化百分比 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值 ) (95% CI) -2.6 (-3.4, -1.8) -2.4 (-3.2, -1.6) -- 修訂版意圖治療族群 插補第 24 週時缺失的數據時, 係採用試驗期間的最後觀察值 (LOCF 法 ) 第 24 週時, 被隨機分配 至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和安慰劑組的病患中, 分別有 10.9% 8.3% 和 20.6% 的數據是以插補而得 由 ANCOVA 法得到的 p 值 <0.0001(HA1c:ANCOVA 模型包含基準點 HA1c 治療 腎功能和背景用藥 體重和 FPG: 模 型與 HA1c 相同, 但分別額外包含基準點體重 / 基準點 FPG ) c FPG(mg/dL):JARDIANCE 10 mg 組,n=163 併用胰島素之併用療法 ( 有或無 Metformin 及 / 或磺醯尿素類藥物 ) 總計有 494 名經胰島素或胰島素併用口服藥物治療後, 無法妥善控制病情的第二型糖尿病病人參與一項評估 JARDIANCE 在 78 週期間作為胰島素併用治療藥物所得療效的雙盲安慰劑對照試驗 病人先進入開放標示的安慰劑導入期接受基礎胰島素 ( 例如 insulin glrgine insulin detemir 或 NPH insulin) 治療 2 週 ( 有或無 Metformin 及 / 或磺醯尿素類藥物作為背景治療 ), 安慰劑調整期後血糖未妥善控制的病人則另行隨機分入 JARDIANCE 10 mg 組 JARDIANCE 25 mg 組或安慰劑組進行治療 ; 病人於招募 安慰劑調整期或治療的最初 18 週持續接受固定劑量的胰島素治療 ; 在其餘的 60 週, 可調整胰島素劑量 JARDIANCE 10 mg 25 mg 和安慰劑組的平均每日胰島素總劑量分別為 45 IU 48 IU 和 48 IU 相較於安慰劑,JARDIANCE 併用胰島素 ( 有或無 Metformin 及 / 或磺醯尿素類藥物作為背景治療 ) 在治療 18 週和 78 週後, 可使 HA1c 與 FPG 產生統計上顯著的降幅 ( 見表 9) 相較於安慰劑,JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 每日一次也會產生統計上顯著較大的體重下降百分比 表 9 JARDIANCE 併用胰島素之安慰劑對照試驗於第 18 和第 78 週時的結果 JARDIAN CE 10 mg + 胰島素 N= 週 ( 固定胰島素劑量 ) JARDIAN CE 25 mg + 胰島素 N=155 安慰劑 + 胰島素 N= 週 ( 第 18 週後可調整胰島素劑量 ) JARDIANC E 25 mg + 胰島素 N=155 JARDIANC E 10 mg + 胰島素 N=169 安慰劑 + 胰島素 N=170 HA1c (%) 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值, -0.6 (-0.8, -0.7 (-0.9, -0.5 (-0.7, (-0.9, % CI) -0.4) -0.5) 0.3) 0.5) -- 達成 HA1c <7% 之病人 (%) FPG (mg/dl) 基準點 ( 平均值 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值, SE) (3.2) (3.3) 10.4 (3.1) (3.2) (3.4) 2.8 (3.2) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值, ( ( c (-21.9, (-27.0, -- 95% CI) 37.0, -19.5) 38.4, -20.6) 3.9) -8.8) -- 體重基準點平均值 (kg) 自基準點起之變化百分比 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值 ) -1.7 d (-3.0, -1.3 e (-2.5, -3.0 (-4.4, (-4.4, - -- (95% CI) -0.5) -0.0) 1.7) 1.6) -- 修訂版意圖治療族群 插補第 18 和第 78 週時缺失的數據時, 係採用試驗期間的最後觀察值 (LOCF 法 ) 第 18 週時, 被隨 機分配至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和安慰劑組的病人中, 分別有 21.3% 30.3% 和 21.8% 的數據是以推估而 18

19 得 第 78 週時, 被隨機分配至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和安慰劑組的病人中, 分別有 32.5% 38.1% 和 42.4% 的數據是以插補而得 由 ANCOVA 法得到的 p 值 <0.0001(HA1c:ANCOVA 模型包含基準點 HA1c 治療和地區;FPG:MMRM 模型包含基準點 FPG 基準點 HA1c 治療 地區 回診, 以及回診和治療的交互作用 體重 :MMRM 模型包含基準點體重 基準點 HA1c 治療 地區 回診, 以及回診和治療的交互作用 ) c p 值 = d p 值 = e p 值 = 作為 MDI 胰島素 ( 有或無 Metformin) 的輔助療法與之併用共有 563 名使用每日多針型 (MDI) 胰島素 ( 每日總劑量 >60 IU; 單用或併用 metformin) 時無法妥善控制血糖的第二型糖尿病病人, 曾參加一項雙盲 安慰劑對照試驗, 以評估 JARDIANCE 作為 MDI 胰島素之輔助療法時於 18 週期間的療效 病人在使用 MDI 胰島素 ( 有或無 metformin 背景療法 ) 時進入一段為期 2 週的安慰劑導入期 導入期結束後, 血糖控制仍然不佳的病人被隨機分配到加上 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 或安慰劑的療法 病人在進入試驗前 導入期間及最初 18 週治療期間, 都持續使用穩定劑量的胰島素 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和安慰劑組內, 基準點時的平均胰島素每日總劑量分別為 88.6 IU 90.4 IU 和 89.9 IU JARDIANCE 10 mg/ 日或 25 mg/ 日併用 MDI 胰島素 ( 有或無 metformin) 的療法, 在治療 18 週後可使 HA1c 在統計上顯著低於安慰劑組 ( 參見表 10) 表 10 JARDIANCE 併用胰島素 ( 有或無 Metformin) 之安慰劑對照試驗於第 18 週時的結果 JARDIANCE 10 mg + 胰島素 +/- Metformin N=186 JARDIANCE 25 mg + 胰島素 +/- Metformin N=189 安慰劑 + 胰島素 +/- Metformin N=188 HA1c (%) 基準點 ( 平均 ) 自基準點起之變化 ( 調整後平均值 ) 與安慰劑之差異 ( 調整後平均值 ) (95% CI) -0.4 (-0.6, -0.3) -0.5 (-0.7, -0.4) -- 修訂版意圖治療族群 推估第 18 週時缺失的數據時, 係採用試驗期間的最後觀察值 (LOCF 法 ) 第 18 週時, 被隨機分配至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和安慰劑組的病人中, 分別有 23.7% 22.8% 和 23.4% 的數據是以插補而得 由 ANCOVA 法得到的 p 值 <0.0001(HA1c:ANCOVA 模型包含基準點 HA1c 治療 腎功能 地區和背景用藥) 在一段長達 52 週的延伸治療期中, 可以調整胰島素劑量以達到特定血糖目標濃度 在 JARDIANCE 10 mg 組和 25 mg 組內,HA1c 自基準點起之變化從 18 週到 52 週均可維持一致 52 週後, JARDIANCE 10 mg/ 日或 25 mg/ 日可使體重的下降百分比在統計上顯著大於安慰劑 (p 值 <0.0001) 體重自基準點起之平均變化在 JARDIANCE 10 mg 組內為 kg, 在 JARDIANCE 25 mg 組內為 kg 腎功能不全總計有 738 名基準點 egfr 低於 90 ml/min/1.73 m 2 的第二型糖尿病病人參與雙盲安慰劑對照平行組臨床試驗, 此試驗評估 JARDIANCE 用於患有第二型糖尿病與腎功能不全病人的療效與安全性 試驗族群包含 290 名輕度腎功能不全 (egfr 60 到低於 90 ml/min/1.73 m 2 ) 374 名中度腎功能不全 (egfr 30 到低於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 以及 74 名重度腎功能不全 (egfr 低於 30 ml/min/1.73 m 2 ) 病人 總共 194 名病人具有 30 到低於 45 ml/min/1.73 m 2 的基準點 egfr, 而 180 名病人具有 45 到低於 60 ml/min/1.73 m 2 的基準點 egfr 第 24 週時, 在 JARDIANCE 25 mg 治療後, 輕至中度腎功能不全病人的 HA1c 出現統計上顯著的下降 ( 見表 11) 與安慰劑相較下,JARDIANCE 25 mg 產生的統計上顯著下降現象亦可於輕度 [-0.7 (95% CI:-0.9, -0.5)] 或中度 [-0.4 (95% CI:-0.6, -0.3)] 腎功能不全病人中觀察到, 而 JARDIANCE 10 mg 產生的統計上顯著下降現象則可於輕度 [-0.5 (95% CI:-0.7, -0.3)] 腎功能不全病人中觀察到 19

20 當腎功能為輕至中度不全時,JARDIANCE 25 mg 的降血糖療效會隨著腎功能下降而降低 第 24 週時, 最小平方平均 HA1c 變化在基準點 egfr 為 60 到低於 90 ml/min/1.73 m 2 45 到低於 60 ml/min/1.73 m 2 以及 30 到低於 45 ml/min/1.73 m 2 的病人中, 分別為 -0.6% -0.5% 以及 -0.2% [ 請參閱用法用量 (2) 以及在特定族群的使用 (8.5)] 安慰劑方面, 第 24 週時的最小平方平均 HA1c 變化在基準點 egfr 為 60 到低於 90 ml/min/1.73 m 2 45 到低於 60 ml/min/1.73 m 2 以及 30 到低於 45 ml/min/1.73 m 2 的病人中, 分別為 0.1% -0.1% 以及 0.2% 表 11 患有腎功能不全的第二型糖尿病病人中進行的安慰劑對照試驗, 於第 24 週時 (LOCF) 的結果 輕度和中度腎功能不全 JARDIANCE 25 mg HA1c 病人人數 n=284 與安慰劑的比較 ( 調整後平均值 )(95% CI) -0.5 (-0.6, -0.4) p 值 <0.0001(HA1c:ANCOVA 模型包含基準點 HA1c 治療 腎功能以及背景用藥 ) egfr 為 30 到低於 90 ml/min/1.73 m 2 - 修訂版意圖治療族群 插補第 24 週時缺失的數據時, 係採用試驗期間的最後觀察值 (LOCF 法 ) 第 24 週時, 被隨機分配至 JARDIANCE 25 mg 和安慰劑組的病人中, 分別有 24.6% 和 26.2% 的數據是以插補而得 在重度腎功能不全病人方面,HA1c 和 FPG 的變化分析顯示 JARDIANCE 25 mg 的治療效果與安慰劑之間並無差異 [ 請參閱用法用量 (2.2) 以及在特定族群的使用 (8.5)] 14.2 針對具有動脈粥樣硬化性心血管疾病之第二型糖尿病病人之心血管試驗結果 EMPA-REG OUTCOME 試驗為一項多中心 多國 隨機分組 雙盲及平行組別試驗, 旨在針對具動脈粥樣硬化性心血管疾病的第二型糖尿病病人, 比較當 empgliflozin 與安慰劑添加於糖尿病及動脈粥樣硬化性心血管疾病的標準照護療法, 與其併用時的重大不良心血管事件 (MACE) 發生風險 在試驗的前 12 週期間, 併用的抗糖尿病藥物應維持穩定 之後, 即可依據試驗主持人的判斷, 對於抗糖尿病及抗動脈粥樣硬化的療法進行調整, 以確保能夠依照這些疾病的標準照護療法來治療受試者 本試驗共有 7020 名病人接受治療 (empgliflozin 10 mg = 2345; empgliflozin 25 mg = 2342; 安慰劑 = 2333) 並接受中位數為 3.1 年的追蹤 大約 72% 受試族群為白種人 22% 為亞洲人 5% 為黑人 平均年齡為 63 歲, 男性約佔 72% 試驗基準點時所有受試者的第二型糖尿病皆未獲有效控制 (HA1c 7%) 基準點時的 HA1c 平均值為 8.1%, 而且 57% 的受試者已罹患糖尿病超過 10 年 在此項試驗中, 分別約有 31% 22% 與 20% 的受試者向試驗主持人報告曾有神經病變 視網膜病變與腎病變史,eGFR 平均值為 74 ml/min/1.73 m 2 基準點時, 病人接受一種 (~30%) 或更多種 (~70%) 的抗糖尿病藥物治療, 包括 metformin (74%) 胰島素 (48%) 磺醯尿素類藥物 (43%) 基準點時所有病人皆有確診的動脈粥樣硬化性心血管疾病, 包括一種 (82%) 或多種 (18%) 以下疾病 : 經證實的冠狀動脈疾病 (76%) 中風 (23%) 或周邊動脈疾病 (21%) 在基準點時收縮壓平均值為 136 mmhg 舒張壓平均值為 76 mmhg 低密度脂蛋白 (LDL) 平均值為 86 mg/dl 高密度脂蛋白 (HDL) 平均值為 44 mg/dl, 而尿液中白蛋白 - 肌酸酐比值 (UACR) 平均值為 175 mg/g 在基準點時約有 81% 病人接受腎素 - 血管收縮素系統抑制劑,65% 接受乙型交感神經阻斷劑 43% 接受利尿劑 77% 接受司他汀類藥物,86% 接受抗血小板劑 ( 大部分為阿斯匹靈 ) 治療 EMPA-REG OUTCOME 試驗的主要評估指標為至首次發生重大不良心臟事件 (MACE) 的時間 重大不良心臟事件的定義為發生心血管原因死亡或發生非致命性心肌梗塞 (MI) 或非致命性中風 統計分析計畫已預先指明將 10 與 25 mg 劑量合併分析 針對預先指明的風險邊際值 1.3, 使用 Cox 比例風險模型來檢定在重大不良心臟事件之風險比 (hzrd rtio) 上的不劣性, 以及若證明不劣性, 則檢定在重大不良心臟事件上的優越性 使用分層檢定策略來控制多重檢定的第一型錯誤 Empgliflozin 可顯著降低首次發生心血管死亡 非致命心肌梗塞或非致命性中風之主要綜合評估指標的時間 (HR: 0.86;95%CI:0.74, 0.99) 此治療效果係由隨機分配至 empgliflozin 組之受試者的心血管死亡風險顯著降低所致 (HR: 0.62;95%CI:0.49, 0.77), 而非致命性心肌梗塞和非致命性中風的風險則無 20

21 變化 ( 參見表 12 以及圖 3 和圖 5) 10 mg 和 25 mg empgliflozin 劑量組個別的結果與兩劑量組合併的結果一致 表 12 主要綜合評估指標與個別成分指標的治療效果 安慰劑 N=2333 empgliflozin N=4687 相對於安慰劑的風險比 (95% CI) 心血管死亡 非致命心肌梗塞或非致命中風之 綜合指標 ( 至首次發生的時間 ) 282 (12.1%) 490 (10.5%) 0.86 (0.74, 0.99) 非致命性心肌梗塞 c 121 (5.2%) 213 (4.5%) 0.87 (0.70, 1.09) 非致命性中風 心血管死亡 c c 接受治療者資料收集 ( 接受至少一劑試驗藥物的受試者 ) 優越性 p 值 ( 雙尾 ) 為 0.04 c 事件總數 60 (2.6%) 150 (3.2%) 1.24 (0.92, 1.67) 137 (5.9%) 172 (3.7%) 0.62 (0.49, 0.77) 圖 5 首次重大不良心血管事件的累積發生率估計值 圖 6 心血管原因死亡的累積發生率估計值 21

22 就心血管原因死亡而言,empgliflozin 對於各個主要人口統計與疾病子群的療效一致 在此試驗中,99.2% 的受試者皆有存活狀態資料 在 EMPA-REG OUTCOME 試驗期間, 總共記錄 463 例死亡個例 這些死亡個例大部分被歸於心血管原因死亡, 非心血管原因死亡僅佔少部分, 且治療組之間的狀況相近 ( 接受 empgliflozin 治療者為 2.1%, 接受安慰劑治療者為 2.4%) 16 供應形式 / 儲存與操作 JARDIANCE 錠有 10 mg 和 25 mg 兩種劑量, 如下所述 : 10 mg 錠劑 : 淺黃色 圓形 兩面中央凸起且邊緣斜切的膜衣錠, 其中一面壓印 S 10 字樣, 另一面則壓印百靈佳殷格翰公司標誌 錠 ALU-PVC 鋁箔盒裝 25 mg 錠劑 : 淺黃色 橢圓形 兩面中央凸起的膜衣錠, 其中一面壓印 S 25 字樣, 另一面則壓印百靈佳殷格翰公司標誌 錠 ALU-PVC 鋁箔盒裝 儲存請儲存於 30 C 以下 請存放於兒童無法取得的安全處所 17 病人諮詢資訊 請告知病人閱讀食品藥物管理署核准之病人藥品標示 ( 病人諮詢資訊 ) 使用說明 請告知病人開始接受 JARDIANCE 治療之前先詳閱病人須知, 並於每次處方更新時重新閱讀 請病人於出現任何不尋常的症狀, 或任何已知的症狀持續存在或惡化時通知醫師或藥師 請告知病人 JARDIANCE 可能具有的風險與益處, 以及替代療法 亦請告知病人配合飲食方針 規律運動 定期血糖監測與 HA1c 檢測 低血糖與高血糖之辨識與控制以及糖尿病併發症之評估的重要性 當病人有發燒 外傷 感染或手術等壓力時請囑立即就醫, 其所需的藥物可能有所改變 請告知病人務必依照處方服用 JARDIANCE 若錯過一劑藥物, 請儘速於記起時立刻服用, 請勿於下一劑時服用雙倍劑量 22

23 請告知病人使用 JARDIANCE 時, 最常見的不良反應為泌尿道感染和生殖器黴菌感染 請告知具生育能力的女性病人 : 目前尚未有針對人類懷孕期間使用 JARDIANCE 的研究, 只有在評估其可能效益大於對胎兒可能的風險時, 才可在懷孕期間使用 JARDIANCE 動物研究資料顯示, JARDIANCE 可能在第二和第三孕期對胎兒造成危害 請指示病人如果懷孕, 應盡早向醫師告知 請於考量藥物對母親的重要性後, 指示授乳中的母親停用 JARDIANCE 或停止授乳 目前仍不清楚 JARDIANCE 是否會分泌至乳汁內 ; 然而, 動物研究資料顯示 JARDIANCE 可能對攝取母乳的嬰兒造成危害 低血壓 請告知病人使用 JARDIANCE 時可能發生低血壓, 並建議病人發生低血壓的症狀時應與醫護人員聯繫 [ 請參閱警語及注意事項 (5.1)] 請告知病人脫水可提升低血壓的發生風險, 且應攝取充足的水分 酮酸中毒 請告知病人曾有使用 JARDIANCE 時, 通報出酮酸中毒案例 請指示病人如果出現符合酮酸中毒的症狀 ( 包括噁心 嘔吐 腹痛 疲累及呼吸困難 ), 即使血糖並未上升, 應停用 JARDIANCE 並立即就醫 [ 請參閱警語及注意事項 (5.2)] 嚴重泌尿道感染 請告知病人可能發生泌尿道感染 ( 可能為嚴重感染 ) 請向病人提供關於泌尿道感染症狀的資訊 請建議病人於出現泌尿道症狀時就醫 [ 請參閱警語及注意事項 (5.4)] 女性的生殖器黴菌感染 ( 如外陰陰道炎 ) 請告知女性病人可能發生陰道的真菌感染, 並針對陰道真菌感染的症狀和徵象提供相關資訊 請向病人建議治療選項以及就醫時機 [ 請參閱警語及注意事項 (5.6)] 男性的生殖器黴菌感染 ( 如龜頭炎或龜頭包皮炎 ) 請告知男性病人可能發生陰莖的真菌感染 ( 如龜頭炎或龜頭包皮炎 ), 尤其是未割包皮的男性以及慢性和反覆感染者 請針對龜頭炎和龜頭包皮炎的徵象和症狀 ( 陰莖的龜頭或包皮發紅或出現皮疹 ) 向病人提供相關資訊 請向病患建議治療選項以及就醫時機 [ 請參閱警語及注意事項 (5.6)] 實驗室檢測 請告知病人, 開始使用 JARDIANCE 之前應評估腎功能, 且之後應定期間測 請告知病人服用 JARDIANCE 時尿液分析中的尿糖升高為正常現象 請告知病人, 對於所有糖尿病療法的反應, 均必須藉由定期測量血糖與 HA1c 濃度進行監測, 目的是將這些數值降至正常範圍 HA1c 監測對於長期血糖控制狀況的評估尤其有用 製造廠 / 廠址 Boehringer Ingelheim Phrm GmH & Co. KG Binger Strsse Ingelheim m Rhein, Germny 國外許可證持有者 Boehringer Ingelheim Interntionl GmH Ingelheim m Rhein, Germny 藥商 / 地址台灣百靈佳殷格翰股份有限公司台北市民生東路三段 49/51 號 12 樓 USPI Dec 2016 修訂日期 :2017 年 7 月核定日期 :2017 年 8 月 23