Microsoft Word - Forxiga FC Tablets 5mg, 10mg - 中文仿單 [Clear版]

Transcription

1 福適佳膜衣錠 5 毫克 10 毫克 Forxiga Film coated Tablets 5 mg, 10 mg 1 適應症第二型糖尿病 [ 見臨床研究 (14)] 1.1 使用限制不建議 Forxiga 用於第一型糖尿病或糖尿病酮酸中毒之治療 本藥須由醫師處方使用 5 毫克衛部藥輸字第 號 10 毫克衛部藥輸字第 號 2 用法用量 2.1 建議劑量 Forxiga 可單獨使用亦可與 metformin sulfonylurea thiazolidinedione DPP-4 抑制劑 ( 併用或不併用 metformin) metformin 加一種 sulfonylurea 或胰島素合併使用, 做為附加於飲食控制及運動之外的治療藥物, 藉以改善第二型糖尿病病人的血糖控制效果 Forxiga 的建議起始劑量是 5 mg 每天 1 次, 早晨服用, 隨餐或空腹服用皆可 在耐受 Forxiga 5 mg 每天 1 次的病人, 需要額外血糖控制時, 劑量可增至 10 mg 每天 1 次 在血容量不足病人, 建議在開始 Forxiga 之前矯正這種情況 [ 見警語和注意事項 (5.1), 在特殊族群中使用 (8.5,8.6), 和病人用藥指導資料 (17)] 2.2 腎功能不全病人建議在開始 Forxiga 治療前和治療期間定期評估腎功能 在 egfr 低於 60 ml/min/1.73 m 2 的病人, 不應開始 Forxiga 在有輕度腎功能不全病人 (egfr 為 60 ml/min/1.73 m 2 或更大 ) 無須調整劑量 當 egfr 持續地低於 60 ml/min/1.73 m 2, 應停用 Forxiga[ 見警語和注意事項 (5.3) 和在特殊族群中使用 (8.6)] 3 劑型和規格 Forxiga 5mg 錠是黃色的雙凸圓形膜衣錠, 一面刻有 5, 另一面刻有 1427 Forxiga 10mg 錠是黃色的雙凸菱形膜衣錠, 一面刻有 10, 另一面刻有 禁忌 對 Forxiga 嚴重過敏反應病史 [ 見不良反應 (6.1)] 嚴重腎功能不全 末期腎病 (ESRD) 或透析病人 [ 見在特殊族群中使用 (8.6)] 5 警語和注意事項 5.1 低血壓 Forxiga 導致血管內容積收縮 開始使用 Forxiga 後, 可能發生症狀性低血壓 [ 見不良反應 (6.1)], 尤其是腎功能不全的病人 (egfr 小於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 老年病人或使用環利尿劑 (loop diuretics) 的病人 當病人有上述任一種特徵時, 應在開始使用 Forxiga 前, 評估和矯正血容量狀態, 並在開始治療

2 後持續監測低血壓的徵象和症狀 5.2 酮酸中毒在上市後監測中, 第一型和第二型糖尿病的病人在服用 Forxiga 等 SGLT2 抑制劑後, 有出現酮酸中毒的案例 ; 這是一種危及生命且需立即住院的情形 曾有病人服用 Forxiga 發生酮酸中毒的致命案例 Forxiga 不適用於第一型糖尿病病人的治療 [ 見使用限制 (1.1)] 使用 Forxiga 治療的病人, 若出現嚴重代謝性酸中毒的症狀 ( 包括噁心 嘔吐 腹痛 全身倦怠 呼吸急促等 ), 即使血糖值低於 14 mmol/l (250 mg/dl), 仍應評估發生酮酸中毒的可能性 當懷疑是酮酸中毒時, 應停用 Forxiga, 並評估病人狀況立即採取適當的治療 酮酸中毒的治療可能需要給予病人胰島素 補充水分和碳水化合物 許多通報案例 ( 尤其是第一型糖尿病的病人 ) 因血糖值低於典型糖尿病酮酸中毒的預期值 ( 小於 250 mg/dl), 而未及時判定為酮酸中毒, 導致延遲治療 在部分案例中, 誘發酮酸中毒的因素有 : 胰島素劑量降低 急性發燒性疾病 因疾病或手術而減少熱量攝取 胰臟疾病導致的胰島素不足 ( 例如第一型糖尿病 胰臟炎或胰臟手術相關病史 ), 和酒精濫用 在開始使用 Forxiga 前, 應評估病人是否有上述情形或病史 對於這些病人應慎用 Forxiga, 評估監測酮酸中毒現象的需求性 當病人在已知可能會發生酮酸中毒的臨床情況時 ( 如急性疾病或接受手術而長時間無法進食 ), 應考慮是否監測發生酮酸中毒現象並暫時停止使用 Forxiga 5.3 急性腎損傷和腎功能不全 Forxiga 會導致血管內容積收縮 [ 見警語和注意事項 (5.1)], 並且可能引起腎功能不全 [ 見不良反應 (6.1)] 在 Forxiga 上市後, 接受治療並通報有急性腎損傷的病人, 有些病人需要住院和透析治療 : 這些通報有包含 65 歲以下的病人 在開始使用 Forxiga 之前, 請評估可能使病人容易發生急性腎損傷的因子, 包括血容量不足 慢性腎功能不全 充血性心衰竭和併用藥物 ( 利尿劑 ACE 抑制劑 ARBs NSAIDs) 考慮在進食量減少 ( 例如急症或禁食 ) 或體液流失 ( 腸胃道疾病或過度暴露於高溫 ) 的情況暫時停用 Forxiga; 監測病人有無急性腎損傷的徵兆和症狀 如果發生急性腎損傷, 立即停用 Forxiga 並開始治療 Forxiga 會增加血清肌酸酐, 降低 egfr 老年病人和腎功能不全的病人可能比較容易受到這些變化的影響 開始使用 Forxiga 後可能發生與腎功能有關的不良反應 [ 見不良反應 (6.1)] 應在開始使用 Forxiga 前評估腎功能, 此後還要定期監測 Forxiga 不建議使用在 egfr 反覆介於 30 至 60 ml/min/1.73 m 2 之間的病人, 且禁用於 egfr 低於 30 ml/min/1.73 m 2 的病人 [ 見用法用量 (2.2), 禁忌症 (4), 警語和注意事項 (5.1) 和在特殊族群之使用 (8.6)] 5.4 尿路敗血症和腎盂腎炎接受 Forxiga 和其他的 SGLT2 抑制劑的病人, 有發生需要住院之嚴重泌尿道感染, 包括尿路敗血症和腎盂腎炎的上市後通報案例 使用 SGLT2 抑制劑治療會增加尿路感染的風險 如有需要, 評估病人有無泌尿道感染的徵兆和症狀, 並且及時治療 5.5 與胰島素和胰島素分泌促進劑同時使用伴隨的低血糖已知胰島素和胰島素分泌促進劑會導致低血糖 當與胰島素或胰島素分泌促進劑併用,Forxiga 可能會增加低血糖風險 [ 見不良反應 (6.1)] 因此, 當這些藥與 Forxiga 併用時, 可能需要使用較低劑量的胰島素或胰島素分泌促進劑, 以減少低血糖風險 5.6 生殖器黴菌感染 Forxiga 會增加生殖器黴菌感染風險 有生殖器黴菌感染病史的病人更易發生生殖器黴菌感染 [ 見

3 不良反應 (6.1)] 應適當地監測和治療 5.7 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 升高使用 Forxiga 會發生 LDL-C 升高 [ 見不良反應 (6.1)] 開始 Forxiga 後, 監測 LDL-C 並依照護標準治療 5.8 膀胱癌在 22 個臨床研究中, 報導的新診斷膀胱癌病例在用 Forxiga 治療的病人中有 10/6045 例 (0.17%), 在用安慰劑 / 對照品治療的病人中有 1/3512 例 (0.03%) 排除診斷膀胱癌時暴露於研究藥物不到 1 年的病人後, 有 4 例使用 Forxiga, 無病例使用安慰劑 / 對照品 在基線時, 治療組之間膀胱癌的危險因子和血尿 ( 已經存在腫瘤的潛在指標 ) 平衡 病例數太少, 不能確定這些事件的出現是否與 Forxiga 有關 目前沒有足夠的數據來確定 Forxiga 是否對已存在的膀胱腫瘤有影響 因此在有活動性膀胱癌的病人, 不應使用 Forxiga 在有膀胱癌病史的病人, 應考慮使用 Forxiga 的血糖控制效益與癌症復發的未知風險 5.9 大血管病變結果目前沒有臨床研究確定用 Forxiga 或任何其他降血糖藥物能減低大血管風險的結論性證據 6 不良反應下列重要不良反應描述如下和說明書的其他部分 : 低血壓 [ 見警語和注意事項 (5.1)] 酮酸中毒 [ 見警語和注意事項 (5.2)] 急性腎損傷和腎功能不全 [ 見警語和注意事項 (5.3)] 尿路敗血症和腎盂腎炎 [ 見警語和注意事項 (5.4)] 與胰島素和胰島素分泌促進劑同時使用伴隨的低血糖 [ 見警語和注意事項 (5.5)] 生殖器黴菌感染 [ 見警語和注意事項 (5.6)] 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 升高 [ 見警語和注意事項 (5.7)] 膀胱癌 [ 見警語和注意事項 (5.8)] 6.1 臨床試驗經驗因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的, 臨床試驗觀察到的不良反應率不能與另一種藥的臨床試驗發生率直接比較, 而且可能不會反映臨床作業中觀察到的發生率 12 項 Forxiga 5mg 和 10 mg 安慰劑對照研究的統整表 1 的數據來自 12 項為期 12 至 24 週的安慰劑對照研究 Forxiga 在 4 項研究被用作單一治療, 在 8 項研究 Forxiga 被附加於背景降血糖治療或作為與 metformin 合併治療 [ 見臨床研究 (14)] 這些資料反映 2338 名病人暴露於 Forxiga 的平均暴露時間為 21 週 病人接受安慰劑 (N=1393) Forxiga 5 mg (N=1145) 或 Forxiga 10 mg (N=1193) 每天 1 次 群體平均年齡 55 歲,2% 大於 75 歲 ;50% 是男性 ;81% 為白種人,14% 為亞裔,3% 為黑人或非裔美國人 在基線時, 群體平均罹患糖尿病 6 年, 平均血紅素 A1c(HbA1c) 為 8.3%,21% 已有糖尿病的小血管併發症 92% 病人的基線腎功能正常或輕度受損,8% 病人中度受損 ( 平均 egfr 86 ml/min/1.73 m 2 )

4 表 1 顯示使用 Forxiga 常見的不良反應 這些不良反應在基線不存在, 使用 Forxiga 比使用安慰 劑更常見, 而且發生在至少 2% 使用 Forxiga 5 mg 或 Forxiga 10 mg 治療的病人 表 1: 在安慰劑對照研究使用 Forxiga 治療的病人中報導 2% 的不良反應 不良反應病人 % 安慰劑 N= 項安慰劑對照研究的統整 Forxiga 5 mg N=1145 Forxiga 10 mg N=1193 女性生殖器黴菌感染 * 鼻咽炎 尿路感染 背痛 排尿增加 男性生殖器黴菌感染 噁心 流感 血脂異常 便秘 排尿不適 肢體疼痛 * 生殖器黴菌感染包括下列不良反應, 按通報頻率順序列出, 女性 : 外陰陰道黴菌感染 陰道感 染 外陰陰道念珠菌病 外陰陰道炎 生殖器感染 生殖器念珠菌病 黴菌性生殖器感染 外 陰炎 生殖泌尿道感染 外陰膿瘍 細菌性陰道炎 ( 女性 N : 安慰劑 =677, Forxiga 5 mg=581,forxiga 10 mg=598) 尿路感染包括以下不良反應, 按通報頻率順序列出 : 尿路感染 膀胱炎 大腸桿菌尿路感染 生殖泌尿道感染 腎盂腎炎 膀胱三角炎 尿道炎 腎感染 前列腺炎 增加排尿包括以下不良反應, 按通報頻率順序列出 : 尿頻 多尿 尿量增加 生殖器黴菌感染包括下列不良反應, 按通報頻率順序列出, 男性 : 龜頭炎 黴菌生殖器感染 念珠菌性龜頭炎 生殖器念珠菌病 男性生殖器感染 陰莖感染 龜頭包皮炎 傳染性龜頭包 皮炎 生殖器感染 包皮炎 ( 男性 N : 安慰劑 =716, Forxiga 5 mg=564, Forxiga 10 mg=595) 13 項 Forxiga 10 mg 安慰劑對照研究的統整 在一個較大型安慰劑對照研究的合併中, 也評估了 Forxiga 10 mg 的安全性和耐受性 這個統整 結合 13 項安慰劑的對照研究, 包括 3 項單一治療研究 9 項附加於背景降血糖治療研究, 和一 項與 metformin 初始合併研究 在這 13 項研究中,2360 名病人每天服用 1 次 Forxiga 10 mg, 平均暴露時間 22 週 群體平均年齡 59 歲,4% 大於 75 歲 群體的 58% 是男性 ;84% 為白種 人,9% 為亞裔, 和 3% 為黑人或非裔美國人 在基線時, 群體罹患糖尿病平均 9 年, 平均 HbA1c 為 8.2%,30% 有確定的小血管疾病 88% 病人基線腎功能正常或輕度受損,11% 病人中 度受損 ( 平均 egfr 82 ml/min/1.73 m 2 ) 血容量不足

5 Forxiga 引起滲透性利尿, 可能導致血管內容積減低 表 2 顯示 12 項和 13 項安慰劑對照研究統 整中與血容量不足相關的不良反應 ( 包括脫水, 低血容量, 姿勢性低血壓, 或低血壓的報告 )[ 見 警語和注意事項 (5.1)] 表 2:Forxiga 臨床研究中血容量不足 * 的不良反應 總族群 N (%) N= (0.4%) 病人子群數 n (%) 使用環利尿劑病人 n=55 1 (1.8%) 中度腎功能不全病人 egfr n=107 2 (1.9%) 30 和 <60 ml/min/1.73 m 2 65 歲病人 n=276 1 (0.4%) 12 項安慰劑對照研究的統整 13 項安慰劑對照研究的統整 安慰劑 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg 安慰劑 Forxiga 10 mg N= (0.6%) n=40 0 n=107 1 (0.9%) n=216 1 (0.5%) N= (0.8%) n=31 3 (9.7%) n=89 1 (1.1%) n=204 3 (1.5%) * 血容量不足包括脫水 低血容量 姿勢性低血壓 或低血壓報導 腎功能受損 N= (0.7%) n=267 4 (1.5%) n=268 4 (1.5%) n=711 6 (0.8%) N= (1.1%) n=236 6 (2.5%) n=265 5 (1.9%) n= (1.7%) 使用 Forxiga 會伴隨血清肌酸酐增加和 egfr 減低 ( 見表 3) 在基線時腎功能正常或輕度受損的 病人, 在 24 週時血清肌酸酐和 egfr 回到基線值 腎臟相關不良反應 ( 包括腎衰竭和血中肌酸 酐增高 ), 在使用 Forxiga 治療的病人更常見 ( 見表 4) 老年病人和腎功能不全病人對這些不良 反應較為敏感 ( 見表 4) 在中度腎功能不全病人 (egfr 30 至低於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 中有 egfr 持續減低的情形 表 3: 在 12 項安慰劑對照研究的統整和中度腎功能不全研究中,Forxiga 伴隨的血清肌酸酐和 egfr 變化 12 項安慰劑對照研究的統整 安慰劑 N=1393 Forxiga 5 mg N=1145 Forxiga 10 mg N=1193 基線平均值 血清肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 第 1 週變化 血清肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 第 24 週變化 血清肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 中度腎功能不全研究 安慰劑 N=84 Forxiga 5 mg N=83 Forxiga 10 mg N=85 基線平均值血清肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 )

6 第 1 週變化 血清肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 第 24 週變化 血清肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 第 52 週變化 血清肌酸酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 表 4: 有至少一次腎功能不全相關不良反應的病人比例 6 項安慰劑對照研究的統整 ( 直至 104 週 )* 9 項安慰劑對照研究的統整 ( 直至 104 週 ) 基線特徵安慰劑 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg 安慰劑 Forxiga 10 mg 總族群有至少 1 事件之病人 (%) n= (1.7%) n= (1.8%) n= (1.9%) n= (4.2%) n= (6.7%) 65 歲或以上有至少 1 事件之病人 (%) n=190 4 (2.1%) n=162 5 (3.1%) n=159 6 (3.8%) n= (7.9%) n= (14.0%) egfr 30 和 <60 ml/min/1.73 m 2 有至少 1 事件之病人 (%) n=77 5 (6.5%) n=88 7 (8.0%) n=75 9 (12.0%) n= (16.1%) n= (28.3%) 65 歲或以上和 egfr 30 和 <60 ml/min/1.73 m 2 有至少 1 事件之 n=41 2 (4.9%) n=43 3 (7.0%) n=35 4 (11.4%) n= (19.1%) n= (35.1%) 病人 (%) * 病人子集來自 12 項有長期延伸之安慰劑對照研究的統整 病人子集來自 13 項有長期延伸之安慰劑對照研究的統整 在一項中度腎功能不全病人的研究 (egfr 30 至低於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 評估 Forxiga 的安全性 [ 見臨床研究 (14)] 這項研究中, 有 13 名病人在長達 104 週的治療期間發生骨折 : 其中安慰劑 組未發生骨折,Forxiga 5 mg 組有 5 例,Forxiga 10 mg 組有 8 例 這 13 例骨折有 8 例發生在 基線 egfr 30 至 45 ml/min/1.73 m 2 的病人 這 13 例骨折有 11 例在頭 52 週內通報 關於骨折 的解剖部位沒有明顯的模式 低血糖 表 5 按研究顯示低血糖的頻率 [ 見臨床研究 (14)] 當 Forxiga 附加於磺醯尿素類 (sulfonylurea) 或 胰島素時, 低血糖較常發生 [ 見警語和注意事項 (5.4)] 表 5: 在對照臨床研究中重大 * 和輕微 低血糖的發生率 安慰劑 / 活性對照 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg

7 單一治療 * (24 週 ) N=75 N=64 N=70 重大 [n (%)] 輕微 [n (%)] 附加於 Metformin* (24 週 ) N=137 N=137 N=135 重大 [n (%)] 輕微 [n (%)] 0 2 (1.5) 1 (0.7) 活性對照附加於 Metformin 相較於 Glipizide (52 週 ) N=408 N=406 重大 [n (%)] 3 (0.7) 0 輕微 [n (%)] 147 (36.0) 7 (1.7) 附加於 Glimepiride* (24 週 ) N=146 N=145 N=151 重大 [n (%)] 輕微 [n (%)] 3 (2.1) 8 (5.5) 9 (6.0) 附加於 Metformin 與一種 Sulfonylurea (24 週 ) N=109 N=109 重大 [n (%)] 0 0 輕微 [n (%)] 4 (3.7) 14 (12.8) 附加於 Pioglitazone* (24 週 ) N=139 N=141 N=140 重大 [n (%)] 輕微 [n (%)] 0 3 (2.1) 0 附加於 DPP4 抑制劑 (24 週 ) N=226 N=225 重大 [n (%)] 0 1 (0.4) 輕微 [n (%)] 3 (1.3) 4 (1.8) 附加於胰島素 Insulin 有或無其他 OADs (24 週 ) N=197 N=212 N=196 重大 [n (%)] 1 (0.5) 1 (0.5) 1 (0.5) 輕微 [n (%)] 67 (34.0) 92 (43.4) 79 (40.3) * 低血糖的重大發作被定義為由於微血管或血漿血糖值 <54 mg/dl 的意識或行為嚴重受損症狀發作, 需要外界 ( 第三方 ) 幫助, 並在給予葡萄糖或升糖素 (glucagon) 後迅速恢復 低血糖的輕微發作被定義為微血管或血漿血糖值 <63 mg/dl 的症狀性發作, 無論是否需要外界幫助, 或一種無症狀的微血管或血漿血糖值 <63 mg/dl, 不認為是重大發作者 OAD = 口服降血糖治療. 生殖器黴菌感染

8 使用 Forxiga 治療的生殖器黴菌感染較常發生 在 12 項研究安慰劑對照試驗之統整中,0.9% 使用安慰劑者報告生殖器黴菌感染, 使用 Forxiga 5 mg 者為 5.7%, 使用 Forxiga 10 mg 者為 4.8% 由於發生生殖器感染而終止研究的比率, 在使用安慰劑治療者為 0%, 在使用 Forxiga 10 mg 治療者為 0.2% 女性比男性更常通報感染( 見表 1) 最常通報的生殖器黴菌感染在女性是外陰陰道黴菌感染, 男性是龜頭炎 有生殖器黴菌感染病史的病人比無既往史的病人更容易在研究期間發生生殖器黴菌感染 ( 使用安慰劑 Forxiga 5 mg 和 Forxiga 10 mg 的病人分別是 10.0% 23.1% 和 25.0% 比 0.8% 5.9% 和 5.0%) 過敏反應使用 Forxiga 治療曾有過敏反應 ( 例如血管水腫, 蕁麻疹, 過敏 ) 的案例 在臨床計畫中, 嚴重過敏反應和嚴重皮膚不良反應和血管水腫鑑於 0.2% 使用對照品治療的病人和 0.3% 使用 Forxiga 治療的病人 如果發生過敏反應, 停止使用 Forxiga; 按照照護標準治療並監測直到徵象和症狀消失 實驗室檢驗血比容增加在 13 項安慰劑對照研究的統整中, 在 Forxiga 治療組病人觀察到平均血比容值在第 1 週開始從基線增加, 並且持續到第 16 週, 這時觀察到與基線的最大平均差 在 24 週時, 血比容從基線的平均變化在安慰劑組是 0.33%,Forxiga 10 mg 組是 2.30% 至第 24 週, 血比容值 >55% 的病人在安慰劑治療組有 0.4%,Forxiga 10 mg 治療組有 1.3% 血清無機磷增加在 13 項安慰劑對照研究的統整中, 在 24 週時 Forxiga 治療組病人與安慰劑治療組病人比較, 平均血清磷濃度從基線增加 ( 分別平均增加 0.13 比 0.04 mg/dl) 在 24 週時, 使用 Forxiga 的病人有明顯高磷血症 (17-65 歲 : 5.6 mg/dl 或 66 歲 : 5.1 mg/dl) 實驗室異常的病人比例較高 ( 安慰劑 0.9% 比 Forxiga 10 mg1.7%) 低密度脂蛋白膽固醇增加在 13 項安慰劑對照研究的統整中, 報導了 Forxiga 治療組病人與安慰劑組治療病人比較, 其平均脂質從基線的變化 在 24 週時安慰劑組和 Forxiga 10 mg 組的總膽固醇從基線的平均變化是 0.0% 比 2.5%,LDL 膽固醇從基線的平均變化是 1.0% 比 2.9% 6.2 上市後經驗在 Forxiga 上市後使用中發現有其他的不良反應, 但這些自行回報不良反應人數無法確定, 因此不能確切評估其頻率或建立與藥物暴露的因果關係 酮酸中毒 [ 見警語和注意事項 (5.2)] 急性腎損傷和腎功能不全 [ 見警語和注意事項 (5.3)] 尿路敗血症和腎盂腎炎 [ 見警語和注意事項 (5.4)] 皮疹 7 藥物交互作用 7.1 尿糖檢驗陽性反應 SGLT2 抑制劑會促進葡萄糖由尿液排泄, 而造成尿糖檢驗結果呈陽性 不建議服用 SGLT2 抑制劑的病人以尿糖檢驗做為監測血糖控制的方法, 應使用其他方式監測血糖控制情形

9 7.2 干擾 1, 5 - 無水葡萄糖醇 (1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)) 檢驗 SGLT2 抑制劑會影響 1,5-AG 檢驗之數據 不建議服用 SGLT2 抑制劑的病人以 1,5-AG 檢驗作 為監測血糖控制的方法, 應使用其他方式監測血糖控制情形 8 在特殊族群中使用 8.1 懷孕懷孕用藥分類 C Forxiga 在孕婦族群並無適當且具有良好對照的研究 根據動物生殖和發育毒性研究, dapagliflozin 可能影響腎臟的發育和成熟 在幼年大鼠研究中, 在最低測試劑量 ( 此劑量約為 10 mg 劑量臨床暴露的 15 倍 ), 腎盂和腎小管擴張的發生率和 / 或嚴重程度明顯增加 這些結果的發生乃因在動物發育期間藥物暴露, 而此發育期與人類妊娠第二期和第三期相關 懷孕期間應考慮適當的替代治療, 尤其是在妊娠第二期和第三期 懷孕期間只有潛在利益超過對胎兒的潛在風險時, 才可使用 Forxiga 在一項幼年動物毒性研究中, 從幼年大鼠出生後 (PND)21 天直到 PND 90 天直接給予 dapagliflozin 1 15 或 75 mg/kg/ 天的劑量, 各劑量組都有腎臟重量增加和腎盂 腎小管擴張之報告 根據 AUC, 最低測試劑量的暴露量是最大臨床劑量的 15 倍 在幼年動物觀察到的腎盂和腎小管擴張在約 1 個月恢復期內無完全恢復 在一項產前和產後發育研究中, 雌性大鼠從妊娠第 6 天至哺乳第 21 天接受 1 15 或 75 mg/kg/ 天之劑量, 而幼鼠在子宮內直到哺乳期都間接暴露於此藥 在接受 75 mg/kg/ 天劑量之母大鼠的成年子代觀察到腎盂和腎小管擴張的發生率或嚴重程度增加 ( 母體和幼鼠的 dapagliflozin 暴露分別是臨床劑量時人類暴露的 1415 倍和 137 倍 ) 在劑量 1 mg/kg/ 天 ( 約 19 倍臨床劑量 ) 觀察到幼鼠呈現劑量相關的體重減輕 在 1 mg/kg/ 天, 或約臨床劑量的 19 倍, 注意到對發育指標無不良影響 在大鼠和兔子胚胎胎兒發育研究中, 於相當於人類妊娠頭三個月的器官形成期給予 dapagliflozin 在兔子, 任何測試劑量都沒有觀察到發育毒性 在大鼠,dapagliflozin 最高劑量達 75 mg/kg/ 天或最大臨床劑量 10 mg 的 1441 倍劑量下, 無造成胚胎死亡, 也無致畸胎性 大鼠在較高劑量 150 mg/kg 或 10 mg 臨床劑量之 2344 倍時, 觀察到胎兒血管 肋骨 脊椎 胸骨柄畸形和骨骼變異 8.3 授乳婦女不知道 Forxiga 是否分泌至人類乳汁中 Dapagliflozin 分泌至大鼠乳汁中, 為達到母體血漿濃度的 0.49 倍 幼年大鼠直接暴露於 dapagliflozin 的數據顯示在成熟期間對腎臟發育具危險性 ( 腎盂和腎小管擴張 ) 因為人類腎臟在子宮內和生命頭 2 年期間發育成熟, 這段時間哺乳暴露可能對發育中的人類腎臟有危險 因為許多藥物會分泌至人類乳汁中, 又因 Forxiga 可能對喝母奶的嬰兒造成嚴重不良反應, 故應考慮藥物對母親的重要性, 來決定停止授乳或停用 Forxiga 8.4 兒童使用尚未確定 Forxiga 在 18 歲以下兒童病人的安全性和療效 8.5 老年人使用建議 Forxiga 無須根據年齡改變劑量 在一項 21 項 Forxiga 的雙盲對照臨床安全性和療效研究的合併中,5936 名使用 Forxiga 治療的病人中共有 1424 人 (24%) 年齡在 65 歲以上,207 人 (3.5%) 是 75 歲以上 控制腎功能 (egfr) 水平後, 對年齡小於 65 歲和 65 歲以上病人的療效相似 在

10 65 歲的病人, 使用 Forxiga 治療的病人與使用安慰劑治療的病人比較, 發生血容量不足相關不良反應和腎功能不全或腎衰竭的比例較高 [ 見警語和注意事項 (5.1) 和不良反應 (6.1)] 8.6 腎功能不全在一項包括中度腎功能不全病人 (egfr 30 至低於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 的研究中評估 Forxiga 的安全性和療效 與使用安慰劑治療的病人比較, 有中度腎功能不全的病人使用 Forxiga 治療, 血糖控制沒有改善 [ 見臨床研究 (14.7)], 而且有更多腎臟相關不良反應和更多骨折 [ 見用法用量 (2.2), 警語和注意事項 (5.3), 和不良反應 (6.1)]; 因此, 在此族群中不應開始 Forxiga 根據其作用機制, 預計 Forxiga 對有嚴重腎功能不全 (egfr 低於 30 ml/min/1.73 m 2 ) 或末期腎病 (ESRD) 的病人無效 [ 見禁忌 (4)] 8.7 肝功能不全對有輕度 中度 或嚴重肝功能不全病人並無調整劑量之建議 但是, 在有嚴重肝功能不全病人中, 應個別評估使用 dapagliflozin 的獲益 - 風險, 因為尚未在此族群專門研究 dapagliflozin 的安全性和療效 [ 見臨床藥理學 (12.3)] 10 藥物過量在 Forxiga 臨床開發計畫期間沒有用藥過量報告 倘若藥物過量, 聯繫美國中毒控制中心 採取支持性措施也是合理的, 由病人的臨床狀態決定 未曾研究通過血液透析去除 dapagliflozin 11 描述 Dapagliflozin 的化學名稱為 D-glucitol,1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3- [(4- ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-,(1s)-,compounded with (2S)-1,2-propanediol, hydrate (1:1:1) 其實驗式為 C 21 H 25 ClO 6 C 3 H 8 O 2 H 2 O, 分子量 結構式為: Forxiga 為口服膜衣錠, 含有相當於 5 mg dapagliflozin 的 dapagliflozin propanediol 或相當於 10 mg dapagliflozin 的 dapagliflozin propanediol, 和以下無活性成分 : 微晶纖維素 無水乳糖 交聯聚維酮 (crospovidone) 二氧化矽 和硬脂酸鎂 此外, 膜衣含下列無活性成分 : 聚乙烯醇 二氧化鈦 聚乙二醇 滑石 和黃色氧化鐵 12 臨床藥理學 12.1 作用機制

11 在近端腎小管表現的鈉 - 葡萄糖共同轉運蛋白 2(SGLT2), 負責從人類腎小管腔再吸收大部分被過濾的葡萄糖 Dapagliflozin 是 SGLT2 的抑制劑 Dapagliflozin 經由抑制 SGLT2 減少被過濾的葡萄糖再吸收, 和減低腎葡萄糖閾值, 因此增加葡萄糖經由尿液排泄 12.2 藥效學一般對健康受試者和第二型糖尿病病人給予 dapagliflozin 後, 觀察到尿中葡萄糖排泄量增加 ( 見圖 1) 在第二型糖尿病病人中, 給予 dapagliflozin 每天 5mg 或 10 mg 共 12 週導致在 12 週時每天尿中葡萄糖排泄約 70 克 在 dapagliflozin 每天 20 mg 的劑量觀察到接近最大之葡萄糖排泄 這種 dapagliflozin 引起的尿葡萄糖排泄也會導致尿量增加 [ 見不良反應 (6.1)] 圖 1: 在健康受試者和第二型糖尿病受試者 (T2DM) 中,24 小時尿葡萄糖量之從基線變化相對於 dapagliflozin 劑量的散佈圖和配適線 (Fitted Line)( 半對數圖 ) 心臟電生理在一項健康受試者的研究中, 每日劑量高達 dapagliflozin 150 mg ( 建議最大劑量的 15 倍 ) 未伴隨臨床上有意義的 QTc 間期延長 此外, 在健康受試者中, 給予單劑量達 dapagliflozin 500 mg ( 建議最大劑量的 50 倍 ) 亦未觀察到對 QTc 間期臨床上有意義的影響 12.3 藥動學吸收口服給予 dapagliflozin 後, 在空腹狀態下通常 2 小時內達到最高血漿濃度 (Cmax) 在治療劑量範圍內,Cmax 和 AUC 值隨劑量增加之比例增加 給予 10 mg 劑量後,dapagliflozin 的絕對口服生體可用率為 78% Dapagliflozin 與高脂肪餐併服, 減低其 Cmax 達 50%, 延長 Tmax 約 1 小時, 但與空腹狀態比較,AUC 不變 不認為這些變化有臨床意義,dapagliflozin 可空腹或隨餐服用 分佈 Dapagliflozin 約有 91% 與蛋白質結合 有腎或肝功能不全的病人, 蛋白質結合率不變

12 代謝 Dapagliflozin 的代謝主要藉由 UGT1A9;CYP 媒介代謝在人類是次要清除途徑 Dapagliflozin 被廣泛代謝, 主要產生 dapagliflozin 3-O-glucuronide, 其為無活性代謝物 Dapagliflozin 3-Oglucuronide 佔 50 mg [14C]-dapagliflozin 劑量的 61%, 是人類血漿中主要的藥物相關成分 排除 Dapagliflozin 和相關代謝物主要透過腎途徑排除 給予單劑量 [14C]- dapagliflozin 50 mg 後, 總放射活性的 75% 和 21% 分別被排泄到尿和糞便中 在尿中, 原型藥物的排泄小於 2% 劑量 在糞中, 約 15% 劑量以原型藥物排泄 單次口服 Forxiga 10 mg 劑量後,dapagliflozin 平均血漿終端半衰期 (t ½ ) 約 12.9 小時 特殊族群腎功能不全在穩定狀態 (dapagliflozin 20 mg 每天 1 次共 7 天 ), 有輕度 中度 或嚴重腎功能不全 ( 由 egfr 判定 ) 的第二型糖尿病病人, 與腎功能正常的第二型糖尿病病人比較, 其幾何平均 dapagliflozin 全身暴露量分別增加為 1.45 倍 2.04 倍 和 3.03 倍 在腎功能不全的第二型糖尿病病人, 較高的 dapagliflozin 全身暴露量不會導致相應較高的 24 小時尿葡萄糖排泄 在有輕度 中度 和嚴重腎功能不全的第二型糖尿病病人, 穩定狀態 24 小時尿葡萄糖排泄分別比腎功能正常的第二型糖尿病病人低 42% 80% 和 90% 不清楚血液透析對 dapagliflozin 暴露量的影響 [ 見用法用量 (2.2), 警語和注意事項 (5.3), 在特殊族群中使用 (8.6), 和臨床研究 (14.7).] 肝功能不全在有輕度和中度肝功能不全的受試者 (Child-Pugh 分類 A 和 B 級 ) 給予 dapagliflozin 10 mg 單劑量後,dapagliflozin 的平均 Cmax 和 AUC 分別比健康匹配對照受試者高出達 12% 和 36% 不認為這些差別有臨床上意義 在有嚴重肝功能不全病人 (Child-Pugh 分類 C 級 ),dapagliflozin 的平均 Cmax 和 AUC 分別比健康匹配對照組高出至 40% 和 67%[ 見在特殊族群中使用 (8.7)] 年齡 性別 種族 體重對藥動學的影響根據群體藥動學分析, 年齡 性別 種族 體重對 dapagliflozin 的藥動學沒有臨床上有意義的影響, 因此無需調整劑量 兒童尚未在兒童族群研究藥動學 藥物交互作用藥物交互作用的體外評估在體外研究中,dapagliflozin 和 dapagliflozin 3-O-glucuronide 都不會抑制 CYP 1A2 2C9 2C19 2D6 或 3A4, 也不誘導 CYP 1A2 2B6 或 3A4 Dapagliflozin 是 P- 糖蛋白 (P-gp) 主動轉運蛋白的弱受質, 而 dapagliflozin 3-O-glucuronide 是 OAT3 主動轉運蛋白的受質 Dapagliflozin 或 dapagliflozin 3-O-glucuronide 沒有有意義地抑制 P-gp OCT2 OAT1 或 OAT3 主動轉運蛋白 總之,dapagliflozin 與 P-gp OCT2 OAT1 或 OAT3 受質藥物併用時, 不太可能影響其藥動學 其他藥物對 Dapagliflozin 的影響表 6 顯示併用藥物對 dapagliflozin 藥動學的影響 建議無需調整 dapagliflozin 的劑量 表 6: 併用藥物對 dapagliflozin 全身暴露量的影響

13 併用藥物 ( 給藥法 )* Dapagliflozin ( 給藥法 )* 對 dapagliflozin 全身暴露量的影響 ( 變化 %[90% CI]) Cmax AUC 以下無須調整劑量 : 口服降血糖藥 Metformin (1000 mg) 20 mg Pioglitazone (45 mg) 50 mg Sitagliptin (100 mg) 20 mg Glimepiride (4 mg) 20 mg Voglibose (0.2 mg 每天 3 次 ) 10 mg 其他藥物 Hydrochlorothiazide (25 mg) 50 mg Bumetanide (1 mg) 10 mg 每天 1 次共 7 天 Valsartan (320 mg) 20 mg 12% [ 3%, 20%] Simvastatin (40 mg) 20 mg 抗感染藥 Rifampin (600 mg 每天 1 次共 6 天 ) 10 mg 7% [ 22%, 11%] 22% [ 27%, 17%] 非類固醇抗發炎藥 Mefenamic Acid ( 負荷劑量 500 mg, 之後每 6 小時 250 mg 共 14 劑 ) 10 mg 13% [ 3%, 24%] 51% [ 44%, 58%] * 單劑量, 除非另有說明 對於給予單劑量之藥物 AUC = AUC(INF), 對於給予多劑量之藥物 AUC = AUC(TAU) = 無變化 ( 試驗 : 對照的幾何平均比值在 0.80 至 1.25 範圍內 ) ; 或 = 同時給藥與單獨給予 dapagliflozin 比較, 參數分別是較低或較高 ( 試驗 : 對照的幾何平均比值低於 0.80 或高於 1.25) Dapagliflozin 對其他藥物的影響

14 表 7 顯示 dapagliflozin 對其他併用藥物的影響 Dapagliflozin 對併用藥物的藥動學沒有有意義 的影響 表 7:Dapagliflozin 對併用藥物全身暴露量的影響 併用藥物 ( 給藥法 )* Dapagliflozin ( 給藥法 )* 對併用藥物全身暴露量的影響 ( 變化 %[90% CI]) Cmax AUC 以下無須調整劑量 : 口服降血糖藥 Metformin (1000 mg) 20 mg Pioglitazone (45 mg) 50 mg 7% [ 25%, 15%] Sitagliptin (100 mg) 20 mg Glimepiride (4 mg) 20 mg 13% [0%, 29%] 其他藥物 Hydrochlorothiazide (25 mg) 50 mg Bumetanide (1 mg) 10 mg 每天 1 次共 7 天 13% [ 2%, 31%] 13% [ 1%, 30%] Valsartan (320 mg) 20 mg 6% [ 24%, 16%] 5% [ 15%, 29%] Simvastatin (40 mg) 20 mg 19% Digoxin (0.25 mg) 負荷劑量 20 mg, 之後 10 mg 每天 1 次共 7 天 Warfarin (25 mg) 負荷劑量 20 mg, 之後 10 mg 每天 1 次共 7 天 * 單劑量, 除非另有說明 對於給予單劑量之藥物 AUC = AUC(INF), 對於給予多劑量之藥物 AUC = AUC(TAU) = 無變化 ( 試驗 : 對照的幾何平均比值在 0.80 至 1.25 範圍內 ); 或 = 同時給藥與單獨給予 dapagliflozin 比較, 參數分別是較低或較高 ( 試驗 : 對照的幾何平均比值低於 0.80 或高於 1.25) 13 非臨床毒理學 13.1 致癌性 致突變性 生育能力受損

15 在小鼠或大鼠執行 2 年致癌性研究中,dapagliflozin 在任何劑量組皆無誘發腫瘤 小鼠的口服劑量為雄性 :5 15 和 40 mg/kg/ 天, 雌性 :2 10 和 20 mg/kg/ 天 ; 大鼠的口服劑量雄性和雌性均為 和 10 mg/kg/ 天 根據 AUC 暴露, 在小鼠的最高測試劑量約為臨床劑量每天 10 mg 之暴露量的 72 倍 ( 雄性 ) 和 105 倍 ( 雌性 ) 根據 AUC 暴露, 在大鼠的最高劑量約為臨床劑量每天 10 mg 之暴露量的 131 倍 ( 雄性 ) 和 186 倍 ( 雌性 ) Dapagliflozin 在 Ames 致突變性試驗是陰性, 在體外染色體變異試驗加入 S9 活化和濃度 100 μg/ml 時是陽性 Dapagliflozin 在大鼠體內評估微核或 DNA 修復的研究中, 在大鼠暴露倍數 >2100 倍臨床劑量時, 染色體變異是陰性 在動物研究中無觀察到致癌性或致突變性信號, 推測 dapagliflozin 對人類沒有基因毒性的風險 Dapagliflozin 在暴露倍數分別為男性和女性人類最大建議劑量 1708 倍和 998 倍時, 對給藥的雄性或雌性大鼠交配 生育能力 或早期胚胎發育沒有影響 14 臨床研究 14.1 Forxiga 對第二型糖尿病的臨床研究概述 Forxiga 曾作為單一治療, 與 metformin pioglitazone 磺醯尿素類 (glimepiride) sitagliptin( 有或無 metformin) metformin 加一種 sulfonylurea 或胰島素 ( 有或無其他口服降糖 藥治療 ) 併用進行研究並與一種磺醯尿素類藥物 (glipizide) 比較 Forxiga 也曾在有中度腎功能不 全的第二型糖尿病病人中進行研究 Forxiga 作為單一治療和與 metformin glimepiride pioglitazone sitagliptin 或胰島素併 用, 與對照組比較, 在 24 週時 HbA1c 從基線的平均變化產生統計上顯著的改善 在包括性 別 年齡 種族 病程 和基線 BMI 等子群都見到 HbA1c 減低 14.2 單一治療 總共 840 名未治療過的控制不佳第二型糖尿病病人參加 2 項安慰劑對照研究, 評估 Forxiga 單一 治療的安全性和療效 在一項單一治療研究中, 總共 558 名未治療過的控制不佳第二型糖尿病病人參加 24 週的研究 在 2 週飲食和運動安慰劑導入期後,485 名 HbA1c 7% 和 10% 的病人被隨機分至 Forxiga 5 mg 或 Forxiga 10 mg 每天 1 次, 在早晨 (QAM, 主要群組 ) 或傍晚 (QPM) 服藥, 或安慰劑 在第 24 週, 相較於安慰劑組, 使用 Forxiga 10 mg QAM 治療顯著改善 HbA1c 和 FPG ( 見表 8) 表 8: 在第 2 型糖尿病病人中 Forxiga 單一治療安慰劑對照研究在第 24 週的結果 (LOCF*) ( 主 要群組 AM 劑量 ) 療效參數 HbA1c (%) Forxiga 10 mg N=70 Forxiga 5 mg N=64 安慰劑 N=75 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 )

16 0.7 ( 1.0, 0.4) 0.5 ( 0.8, 0.2) 達到 HbA1c <7% 的病人百分比 以基線值校正 FPG (mg/dl) 50.8% 44.2% 31.6% 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) ( 35.7, 13.6) 19.9 ( 31.3, 8.5) * LOCF: 採最後觀察值 ( 對援救病人援救前 ) 前推法 所有隨機分配病人在短期雙盲期間至少使用 1 劑雙盲藥物 對基線值校正的最小平方平均值 相較於安慰劑之 p 值 < 靈敏度分析產生與安慰劑治療差異的較小估算值 對次要終點逐次檢定過程的結果未評估統計學意義 14.3 與 metformin XR 初始合併治療 總共 1241 名未治療過的控制不佳第二型糖尿病病人 (HbA1c 7.5% 和 12%) 參加 2 項為期 24 週 的活性藥物對照研究, 評估使用 Forxiga 5 mg 或 10 mg 與 metformin 緩釋劑型 (XR) 合併初始治 療 在第一項研究中,638 名病人在 1 週導入期後被隨機分至 3 個治療組 :Forxiga 10 mg 加 metformin XR( 高達每天 2000 mg) Forxiga 10 mg 加安慰劑 或 metformin XR( 高達每天 2000 mg) 加安慰劑 Metformin XR 劑量在耐受情況下, 以 500 mg 的增量每週向上調整, 中位劑量 達到 2000 mg Forxiga 10 mg 加 metformin XR 的合併治療與任一種單一治療比較,HbA1c 和 FPG 都有統計上 顯著的改善 ; 與單獨使用 metformin XR 比較, 有統計上顯著的體重減輕 ( 見表 9 和圖 2) Forxiga 10 mg 單一治療與單獨使用 metformin 比較, 也有統計上顯著的 FPG 改善和統計上顯著 的體重減輕, 在降低 HbA1c 方面不劣於 metformin XR 單一治療 表 9:Forxiga 與 metformin XR 初始合併治療的活性藥物對照研究在第 24 週的結果 (LOCF*) 療效參數 Forxiga 10 mg + Metformin XR Forxiga 10 mg Metformin XR N=211 N=219 N=208 HbA1c (%) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 )

17 療效參數 Forxiga 10 mg + Metformin XR Forxiga 10 mg Metformin XR N=211 N=219 N=208 與 Forxiga 差異 ( 校正平均值 ) 與 metformin XR 差異 ( 校正平均值 ) 0.5 ( 0.7, 0.3) 0.5 ( 0.8, 0.3) 0.0 ( 0.2, 0.2) 達到 HbA1c <7% 的病人百分比 以基線值校正 FPG (mg/dl) 46.6%# 31.7% 35.2% 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) 與 Forxiga 差異 ( 校正平均值 ) 與 metformin XR 差異 ( 校正平均值 ) 體重 (kg) 13.9 ( 20.9, 7.0) 25.5 ( 32.6, 18.5) 11.6# ( 18.6, 4.6) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) 與 metformin XR 差異 ( 校正平均值 ) 2.0 ( 2.6, 1.3) 1.4 ( 2.0, 0.7) * LOCF: 採最後觀察值 ( 對援救病人援救前 ) 前推法 所有隨機分配病人在短期雙盲期間至少使用 1 劑雙盲藥物 對基線值校正的最小平方平均值 p 值 < 不劣於 metformin XR # p 值 <0.05 圖 2: 在一項 Forxiga 與 metformin XR 初始合併治療的 24 週活性藥物對照研究中,HbA1c (%) 隨時間從基線的校正平均變化

18 在第二項研究中,603 名病人在 1 週導入期後被隨機分至 3 個治療組 :Forxiga 5 mg 加 metformin XR( 高達每天 2000 mg) Forxiga 5 mg 加安慰劑 或 metformin XR( 高達每天 2000 mg) 加安慰劑 Metformin XR 劑量在耐受情況下, 以 500 mg 的增量每週向上調整, 中位劑量 達到 2000 mg Forxiga 5 mg 加 metforminxr 的合併治療與任一種單一治療治療比較,HbA1c 和 FPG 都有統 計上顯著的改善 ; 與單獨使用 metformin XR 比較, 有統計上顯著的體重減輕 ( 見表 10) 表 10:Forxiga 與 metformin XR 初始合併治療的活性藥物對照研究在第 24 週的結果 (LOCF*) 療效參數 HbA1c (%) Forxiga 5 mg + Metformin XR Forxiga 5 mg Metformin XR N=194 N=203 N=201 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) 與 Forxiga 差異 ( 校正平均值 ) 與 metformin XR 差異 ( 校正平均值 ) 達到 HbA1c <7% 的病人百分比 以基線值校正 FPG (mg/dl) 0.9 ( 1.1, 0.6) 0.7 ( 0.9, 0.5) 52.4% 22.5% 34.6%

19 療效參數 Forxiga 5 mg + Metformin XR Forxiga 5 mg Metformin XR N=194 N=203 N=201 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) 與 Forxiga 差異 ( 校正平均值 ) 與 metformin XR 差異 ( 校正平均值 ) 19.1 ( 26.7, 11.4) 27.5 ( 35.1, 19.8) 體重 (kg) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) 與 metformin XR 差異 ( 校正平均值 ) 1.4 ( 2.0, 0.7) * LOCF: 採最後觀察值 ( 對援救病人援救前 ) 前推法 所有隨機分配病人在短期雙盲期間至少使用 1 劑雙盲藥物 對基線值校正的最小平方平均值 p 值 < p 值 < 附加於 metformin 總共 546 名血糖控制不佳 (HbA1c 7% 和 10%) 的第二型糖尿病病人參加一項 24 週安慰劑對照 研究, 評估 Forxiga 與 metformin 合併使用的情形 服用 metformin 至少每天 1500 mg 劑量的 病人, 完成 2 週單盲安慰劑導入期後, 合格的病人除了他們當時的 metformin 劑量之外, 被隨 機分至 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg 或安慰劑 作為附加於 metformin 的治療,Forxiga 10 mg 與安慰劑比較, 在 24 週時,HbA1c 和 FPG 有統 計上顯著的改善和統計上顯著的體重減輕 ( 見表 11 和圖 3) 相對於安慰劑加 metformin, 使用 Forxiga 5 mg 和 10 mg 加 metformin 有統計上顯著的收縮壓從基線平均變化, 分別為 4.5 mmhg 和 5.3 mmhg ( 兩種劑量都是 p<0.05) 表 11:Forxiga 附加於 metformin 合併治療的安慰劑對照研究在第 24 週的結果 (LOCF*) 療效參數 HbA1c (%) Forxiga 10 mg + Metformin N=135 Forxiga 5 mg + Metformin N=137 安慰劑 + Metformin N=137 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 )

20 療效參數 Forxiga 10 mg + Metformin N=135 Forxiga 5 mg + Metformin N=137 安慰劑 + Metformin N= ( 0.7, 0.3) 0.4 ( 0.6, 0.2) 達到 HbA1c <7% 的病人百分比 以基線值校正 40.6% 37.5% 25.9% FPG (mg/dl) 基線 ( 平均值 ) 在第 24 週從基線變化 ( 校正平均值 ) ( 25.0, 10.0) 15.5 ( 22.9, 8.1) 在第 1 週從基線變化 ( 校正平均值 ) 16.5 (N=115) 12.0 (N=121) 1.2 (N=126) 體重 (kg) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) ( 2.6, 1.3) 2.2 ( 2.8, 1.5) * LOCF: 採最後觀察值 ( 對援救病人援救前 ) 前推法 所有隨機分配病人在短期雙盲期間至少使用 1 劑雙盲藥物 對基線值校正的最小平方平均值 相較於安慰劑 + metformin,p 值 < 相較於安慰劑 + metformin,p 值 <0.05 圖 3: 在 Forxiga 與 metformin 併用的 24 週安慰劑對照研究中,HbA1c (%) 隨時間從基線的校正平均變化

21 14.5 附加於 metformin 活性的 Glipizide 對照研究 在一項為期 52 週的 glipizide 對照非劣效性研究中, 總共 816 名血糖控制不佳的第二型糖尿病病 人 (HbA1c >6.5% 和 10%) 被隨機分組, 評估 Forxiga 作為 metformin 的附加治療情形 服用 metformin 每天至少 1500 mg 劑量的病人完成 2 週單盲安慰劑導入期後, 被隨機分至 glipizide 組或 dapagliflozin 組 ( 劑量分別是 5 mg 或 2.5 mg),18 週內調高劑量以達到最佳血糖作用 (FPG <110 mg/dl,<6.1 mmol/l) 或至病人耐受的最高劑量 ( 直至 glipizide 20 mg,forxiga 10 mg) 其後, 除了防止低血糖而調降劑量以外, 劑量保持固定 劑量調整期結束時,87% 使用 Forxiga 治療的病人已調整至最大研究劑量 (10 mg),73% 使用 glipizide 治療的病人已調整至最大研究劑量 (20 mg) 第 52 週時 (LOCF),Forxiga 與 glipizide 比較,HbA1c 從基線的平均降幅相似, 因此證實非劣效性 ( 見表 12) 第 52 週時 (LOCF), Forxiga 治療組有統計上顯著的體重從基線平均減低, 相較之下,glipizide 組平均體重增加 Forxiga 加 metformin 相對於 glipizide 加 metformin, 有統計上顯著的 (p<0.0001) 收縮壓從基線 平均變化, 為 5.0 mmhg 表 12: 一項活性藥品對照研究比較 Forxiga 和 Glipizide 附加於 metformin 在第 52 週 (LOCF*) 的結果 療效參數 HbA1c (%) Forxiga + Metformin N=400 Glipizide + Metformin N=401 基線 ( 平均值 )

22 療效參數 Forxiga + Metformin N=400 Glipizide + Metformin N=401 從基線變化 ( 校正平均值 ) 與 glipizide + metformin 差異 ( 校正平均值 ) 0.0 ( 0.1, 0.1) 體重 (kg) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) 與 glipizide + metformin 差異 ( 校正平均值 ) 4.7 ( 5.1, 4.2) * LOCF: 採最後觀察值 ( 對援救病人援救前 ) 前推法 所有隨機分配病人在短期雙盲期間至少使用 1 劑雙盲藥物 對基線值校正的最小平方平均值 不劣於 glipizide + metformin p 值 < 與其他抗糖尿病藥物附加合併治療與磺醯尿素類藥物附加合併治療在這項 24 週安慰劑對照研究中, 總共 597 名血糖控制不佳的第二型糖尿病病人 (HbA1c 7% 和 10%) 被隨機分組, 評估 Forxiga 與 glimepiride( 一種磺醯尿素類藥物 ) 合併使用的情形 使用 glimepiride 的最大建議劑量至少一半作為單一治療 (4 mg) 至少 8 週導入的病人, 除了 glimepiride 每天 4 mg 之外, 被隨機分至 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg 或安慰劑組 治療期間允許因低血糖調降 glimepiride 劑量至 2 mg 或 0 mg; 不許調高 glimepiride 劑量 與安慰劑加 glimepiride 比較,Forxiga 10 mg 與 glimepiride 併用時, 在第 24 週,HbA1c FPG 和餐後 2 小時血糖 [PPG] 有統計上顯著的改善, 和統計上顯著的體重減輕 ( 見表 13) Forxiga 5 mg 和 10 mg 加 glimepiride 相對於安慰劑加 glimepiride, 有統計上顯著的收縮壓從基線平均變化 ( 兩種劑量都是 p<0.05), 分別是 2.8 mmhg 和 3.8 mmhg 與 Metformin 和一種磺醯尿素類藥物附加合併治療總共 218 名血糖控制不佳 (HbA1c 7% 和 10.5%) 的第二型糖尿病病人參加一項 24 週安慰劑對照研究, 評估 Forxiga 與 metformin 和一種磺醯尿素類藥物合併使用 收案前服用 metformin ( 立即釋放或緩釋劑型 ) 每天 1500 mg 穩定劑量加磺醯尿素類藥物最大耐受劑量 ( 必須至少是最大劑量的一半 ) 至少 8 週的病人, 在 8 週安慰劑導入期後被隨機分至 Forxiga 10 mg 組或安慰劑組 在 24 週治療期間不許調整 Forxiga 或 metformin 的劑量 ; 允許調降磺醯尿素類藥物的劑量以預防低血糖, 但不許調高 作為 metformin 和一種磺醯尿素類藥物的附加治療,Forxiga 10 mg 治療與安慰劑比較, 在第 24 週時 HbA1c 和 FPG 有統計上顯著的改善, 以及統計上顯著的體重減輕 ( 表 13) Forxiga 10 mg 與 metformin 和一種磺醯尿素類藥物併用相對於安慰劑 metformin 和一種磺醯尿素類藥物併用, 在第 8 週時有統計上顯著的 (p<0.05) 收縮壓從基線平均變化 3.8 mmhg

23 與一種 Thiazolidinedione 類藥物附加合併治療總共 420 名血糖控制不佳 (HbA1c 7% 和 10.5%) 的第二型糖尿病病人參加一項 24 週安慰劑對照研究, 評估 Forxiga 與單獨 pioglitazone( 一種 Thiazolidinedione 類藥物 [TZD]) 併用的情形 服用 pioglitazone 每天 45 mg ( 或每天 30 mg, 如果不能忍受每天 45 mg) 穩定劑量共 12 週的病人, 在 2 週導入期後被隨機分組, 除了他們當時的 pioglitazone 劑量外, 添加 Forxiga 5 10 mg 或安慰劑 研究期間不許調整 Forxiga 或 pioglitazone 的劑量 Forxiga 10 mg 與 pioglitazone 併用治療時, 與安慰劑加 pioglitazone 治療組比較, 在第 24 週時 HbA1c 2 小時 PPG FPG 達到 HbA1c <7% 的病人比例有統計上顯著的改善, 和統計上顯著的體重減輕 ( 見表 13) Forxiga 10 mg 與 pioglitazone 併用相對於安慰劑與 pioglitazone 併用, 有統計上顯著的 (p<0.05) 收縮壓從基線平均變化 4.5 mmhg 與 DPP4 抑制劑附加合併治療總共 452 名未曾用藥治療, 或在納入時單獨用或併用 metformin 或 DPP4 抑制劑治療的血糖控制不佳的第二型糖尿病病人 ( 在隨機分組時 HbA1c 7.0% 和 10.0%) 參加一項 24 週安慰劑對照研究, 評估 Forxiga 與 sitagliptin( 一種 DPP4 抑制劑 ) 有或無 metformin 合併使用的情形 合格的病人根據有無背景 metformin( 每天 1500 mg) 分層, 在各層內被隨機分至 Forxiga 10 mg 加 sitagliptin 100 mg 每天 1 次, 或安慰劑加 sitagliptin 100 mg 每天 1 次 對總體研究組 (sitagliptin 不論有無 metformin) 和各分層 ( 單獨使用 sitagliptin 或併用 sitagliptin 與 metformin) 測試 Forxiga 10 mg 相較於安慰劑的療效指標 37% 病人未曾用藥治療,32% 單獨使用 metformin,13% 單獨使用 DPP4 抑制劑,18% 使用 DPP4 抑制劑加 metformin 研究期間不許調整 Forxiga sitagliptin 或 metformin 的劑量 與安慰劑加 sitagliptin( 有或無 metformin) 組比較,Forxiga 10 mg 與 sitagliptin( 有或無 metformin) 併用時, 在第 24 週時 HbA1c 和 FPG 有統計上顯著的改善, 和統計上顯著的體重減輕 ( 見表 13) 這些改善也在接受 Forxiga 10 mg 加 sitagliptin 的病人層見到 (HbA1c 安慰劑校正平均變化 0.56%;n=110), 與安慰劑加 sitagliptin 相比 (n=111); 且在接受 Forxiga 10 mg 加 sitagliptin 和 metformin 的病人層也有見到 (HbA1c 安慰劑校正平均變化 0.40;n=113), 與安慰劑加 sitagliptin 與 metformin(n=113) 相比 與胰島素附加合併治療在一項 24 週安慰劑對照研究中, 總共 808 名血糖控制不佳的第二型糖尿病病人 (HbA1c 7.5% 和 10.5%) 被隨機分組, 評估 Forxiga 作為胰島素的附加治療 病人在納入前接受穩定胰島素療法至少 8 週, 平均劑量至少每天 30 IU 注射用胰島素, 以及服用最多 2 種口服降血糖藥 (OADs), 包括 metformin, 完成 2 週納入期後, 除了他們當時的胰島素劑量和其他 OADs( 如適用 ) 以外, 隨機接受 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg 或安慰劑 病人根據有無背景 OADs 分層 未達成特定血糖目標的病人, 在治療期間只容許調高或調降胰島素劑量 除了在停止胰島素治療後因顧慮低血糖減低 OAD(s) 劑量以外, 治療期內不許調整盲性研究藥物或 OAD(s) 劑量 在這項研究中,50% 病人在基線時使用胰島素單一治療, 另外 50% 除了胰島素還使用 1 或 2 種 OADs 在第 24 週, 與安慰劑與胰島素併用, 有或無最多 2 種 OADs 比較,Forxiga 10 mg 劑量組有統計上顯著的 HbA1c 改善, 平均胰島素劑量減少, 和統計上顯著的體重減輕 ( 見表 13); 在單獨使用胰島素治療的病人和使用胰島素加 OAD 治療的病人中,Forxiga 對 HbA1c 的作用相似 Forxiga 10 mg 與胰島素併用相對於安慰劑與胰島素併用, 有統計上顯著的 (p<0.05) 收縮壓平均從基線變化 3.0 mmhg

24 在第 24 週, 與安慰劑與胰島素併用比較,Forxiga 5 mg ( 與安慰劑差值 5.7 IU) 和 10 mg ( 與安 慰劑差值 6.2 IU) 每天 1 次有統計上顯著的平均每日胰島素劑量減低 ( 兩種劑量都是 p<0.0001), 而使用 Forxiga 10 mg 有統計上顯著較高比例的病人 (19.6%) 與安慰劑比較 (11.0%), 其胰島素劑 量減低至少 10% 表 13:Forxiga 與降血糖藥併用的安慰劑對照研究第 24 週 (LOCF*) 的結果 療效參數 Forxiga 10 mg Forxiga 5 mg 安慰劑 與磺醯尿素類併用 (Glimepiride) 意圖治療族群 N=151 N=142 N=145 HbA1c (%) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) 達到 HbA1c <7% 的病人百分比 以基線值校正 FPG (mg/dl) 0.7 ( 0.9, 0.5) 0.5 ( 0.7, 0.3) 31.7% 30.3% 13.0% 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) 小時 PPG# (mg/dl) 26.5 ( 33.5, 19.5) 19.3 ( 26.3, 12.2) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) Body Weight (kg) 49.1 ( 64.1, 34.1) 43.0 ( 58.4, 27.5) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) ( 2.2, 0.9) 與 Metformin 及一種 Sulfonylurea 併用 0.8 ( 1.5, 0.2) 意圖治療族群 N=108 N=108 HbA1c (%) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 )

25 療效參數 Forxiga 10 mg Forxiga 5 mg 安慰劑 與安慰劑差異 ( 校正平均值 ) 0.69 ( 0.89, 0.49) 達到 HbA1c 0.7% 的病人百分比 ( 校正百分比 ) 31.8% 11.1% FPG (mg/dl) 基線 ( 平均值 ) 第 24 週時從基線變化 ( 校正平均值 ) 體重 (kg) 33.5 ( 43.1, 23.8) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) ( 2.79, 1.35) 與 Thiazolidinedione 類併用 (Pioglitazone) 意圖治療族群 N=140** N=141** N=139** HbA1c (%) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) 達到 HbA1c <7% 的病人百分比 以基線值校正 FPG (mg/dl) 0.6 ( 0.8, 0.3) 0.4 ( 0.6, 0.2) 38.8% 32.5% 22.4% 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) 小時 PPG# (mg/dl) 24.1 ( 32.2, 16.1) 19.5 ( 27.5, 11.4) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) 體重 (kg) 53.3 ( 71.1, 35.6) 51.0 ( 68.7, 33.2)

26 療效參數 Forxiga 10 mg Forxiga 5 mg 安慰劑 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) ( 2.6, 1.0) 1.6 ( 2.3, 0.8) 與 DPP4 抑制劑 (Sitagliptin) 有或無 Metformin 併用 意圖治療族群 N=223 N=224 HbA1c (%) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) ( 0.62, 0.34) 達到 HbA1c 0.7% 的病人百分比 ( 校正百分比 ) 35.4% 16.6% FPG (mg/dl) 基線 ( 平均值 ) 第 24 週時從基線變化 ( 校正平均值 ) 體重 (kg) 27.9 ( 34.5, 21.4) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) ( 2.37, 1.40) 與胰島素併用有或無最多 2 種口服降血糖藥 意圖治療族群 N=194 N=211 N=193 HbA1c (%) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) FPG (mg/dl) 0.6 ( 0.7, 0.5) 0.5 ( 0.7, 0.4) 基線 ( 平均值 ) NT 從基線變化 ( 校正平均值 ) 21.7 NT ( 34.3, 15.8) NT

27 療效參數 Forxiga 10 mg Forxiga 5 mg 安慰劑 體重 (kg) 基線 ( 平均值 ) 從基線變化 ( 校正平均值 ) ( 2.2, 1.2) 1.0 ( 1.5, 0.5) * LOCF: 採最後觀察值 ( 對援救病人援救前 ) 前推法 有基線和至少 1 次基線後療效測定的所有隨機分配和治療病人 對基線值校正的最小平方平均值基於共變數分析模型 對基線值校正的最小平方平均值基於長期性重複測量模型 相較於安慰劑,p 值 < # 餐後 2 小時水平作為對 75 克口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT) 的反應 ** 在短期雙盲期間至少使用 1 劑雙盲藥物 相較於安慰劑,p 值 <0.05 NT: 未正式測試, 因為早於測試順序終點, 未能達到統計上顯著的差異 14.7 在腎功能不全的第二型糖尿病病人中使用在一項有中度腎功能不全的糖尿病病人研究中 (252 名病人有平均 egfr 45 ml/min/1.73 m 2 ) 評估 Forxiga 的療效 在本研究中,Forxiga 未顯示療效 在第 24 週 Forxiga 5 mg (n=83) 和 10 mg (n=82) 兩者安慰劑校正平均 HbA1c 變化都是 0.1% (95% CI[ 0.4%, 0.2%]) 16 包裝 / 儲存和處置包裝表 14 列出 Forxiga(dapagliflozin) 錠兩側的標記和現有含量和包裝 膜衣錠錠劑單位含量錠劑標記顏色 / 形狀 包裝規格 5 mg 黃色, 雙凸, 圓形一面刻有 5, 另一面刻有 片 14 錠鋁箔盒裝 10 mg 黃色, 雙凸, 菱形一面刻有 10, 另一面刻有 片 14 錠鋁箔盒裝 儲存和處理儲存於 30ºC 以下 17 病人用藥指導資料 指導

28 告知病人 Forxiga 的潛在風險和獲益和其他治療選項 也要告知病人關於遵守飲食指導 規律運動 定期監測血糖和 HbA1c 測試 識別和處理低血糖和高血糖 以及評估糖尿病併發症的重要性 建議病人在壓力期間迅速就醫, 例如發熱 外傷 感染或手術, 因為用藥需求可能改變 指導病人只可遵照處方服用 Forxiga 如果忘記服藥, 建議病人想起來時盡快補服, 若已接近下一次服藥時間, 則跳過不用, 於下一次服藥時間服藥 建議病人不要在同一時間服用雙倍 Forxiga 劑量 告知病人使用 Forxiga 最常見的不良反應是生殖器黴菌感染 鼻咽炎和尿路感染 指導病人如果懷孕了或計劃懷孕, 要立即通知醫療人員 根據動物實驗數據,Forxiga 在妊娠第二期和第三期可能對胎兒造成傷害 指導病人如果正在餵母奶或打算餵母奶, 要立即通知醫療人員 不知道 Forxiga 是否分泌至母乳中 ; 然而, 根據動物實驗數據,Forxiga 可能對吃母奶的嬰兒造成傷害 低血壓告知病人使用 Forxiga 可能發生症狀性低血壓, 建議他們如果遇到這種症狀要聯絡醫療人員 [ 見警語和注意事項 (5.1) ] 告知病人脫水可能會增加低血壓風險, 要攝取足夠的液體 女性生殖器黴菌感染 ( 例如外陰陰道炎 ) 告知女性病人可能會發生陰道酵母菌感染, 提供她們陰道酵母菌感染症狀和徵象的資料 指導她們治療選項, 以及何時就醫 [ 見警語和注意事項 (5.6) ] 酮酸中毒告知病人使用 Dapagliflozin 有酮酸中毒的報告 若酮酸中毒的症狀發生 ( 包括噁心 嘔吐 腹痛 全身無力 呼吸急促 ), 指導病人檢查丙酮 ( 當可能時 ) 並迅速就醫, 即使血糖值沒有升高 [ 見警語和注意事項 (5.2) ] 尿路感染告知病人可能發生嚴重的尿路感染 提供他們尿路感染症狀的資料 提醒他們如果出現這種症狀要立即就醫診治 [ 見警語和注意事項 (5.4) ] 男性生殖器黴菌感染在 ( 例如包皮龜頭炎 ) 告知病人男性可能發生陰莖酵母菌感染 ( 例如龜頭炎或龜頭包皮炎 ), 尤其是有病史的病人 提供他們龜頭炎和龜頭包皮炎 ( 龜頭或陰莖包皮皮疹或紅腫 ) 症狀和徵象的資料 指導他們治療選項, 以及何時就醫 [ 見警語和注意事項 (5.6) ] 過敏反應告知病人 Forxiga 有嚴重過敏反應 ( 如蕁麻疹和血管性水腫 ) 的報告 建議病人立即通報任何可能是過敏反應或血管性水腫的症狀或徵象, 不要繼續服藥, 直到諮詢過處方醫師 膀胱癌告知病人立即通報任何肉眼可見的血尿跡象或其他可能與膀胱癌有關的症狀 實驗室檢查由於其作用機制, 服用 Forxiga 的病人尿液葡萄糖測試會呈陽性 Forxiga 為 AstraZeneca group of companies 之註冊商標 修訂日期 :2017 年 10 月 製 造 廠 : AstraZeneca Pharmaceuticals LP 廠 址 : 4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, USA 分包裝廠 : AstraZeneca UK Limited

29 廠藥地 址 : Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, UK 商 : 臺灣阿斯特捷利康股份有限公司址 : 臺北市大安區敦化南路二段 207 號 21 樓