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摄赦钟艾
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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2018, 38(7) doi: /j.issn View this article at: MiR-215 与肿瘤关系的研究进展张兵综述李高峰审校 ( 昆明医科大学第三附属医院胸外二科, 昆明 ) [ 摘要 ] MiR-215 是 mirnas 中的重要成员之一, 在多种肿瘤中异常表达, 既能发挥促癌作用, 也能发挥抑癌作用 MiR-215 通过调节靶基因的表达, 参与调控肿瘤细胞增殖转移凋亡和耐药等过程, 其表达水平与肿瘤的发生发展和预后密切相关因此 mir-215 有望成为肿瘤治疗的一个新型靶点 [ 关键词 ] mir-215; 靶基因 ; 肿瘤 ; 癌基因 ; 抑癌基因 Research progress in mir-215 in tumors ZHANG Bing, LI Gaofeng (Second Department of Thoracic Surgery, Third Affiliated Hospital, Kunming Medical University, Kunming , China) Abstract Keywords MiR-215 is one of the key members of mirnas, which expresses abnormally in a variety of tumors and plays the role of oncogene and tumor suppressor genes. MiR-215 is involved in regulating the tumor cell proliferation, metastasis, apoptosis and drug resistance by controlling the expression of the target genes, so that its expression level is closely related to tumor formation, development and prognosis. Thus, mir-215 is expected to be a novel target for tumor therapy. mir-215; target gene; tumor; oncogene; tumor suppressor gene MiRNAs 是长为 20~25 个核苷酸的非编码 RNA, 主要通过直接结合靶 mrna 的 3 ' 非翻译区 (3'-untranslated region,3'-utr), 在转录后水平抑制 mrna 翻译和诱导 mrna 降解而调节靶基因的表达 [1-2] 大量 mirnas 在肿瘤中表达失调, 广泛参与肿瘤细胞增殖分化迁移凋亡和耐药等众多生物学过程 [3] MiR-215 是一个受 p53 诱导表达的 mirna, 其在多种肿瘤中表达异常, 发挥促癌基因和抑癌基因的功能 [4] 在胃癌中,miR-215 在抑癌基因失活中发挥重要作用 MiR-215 过表达抑制靶基因 FoxO1,RB1,RUNX1 表达, 促使胃癌恶性表型的发生 [5-8] 在结直肠肿瘤中,miR-215 靶向抑制阴阳因子 -1(Yin-Yang 1,YY-1),BMI1 的表达, 降低结肠癌细胞增殖迁移和侵袭能力 [9-10] 此外,miR-215 与结肠癌干细胞的分化密切相关 [11] 在肺癌中,miR-215 低表达与淋巴结转移和 TNM 分期呈负相关 [12] 在肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 细胞中,miR-215 发挥促癌和抑癌双重角色另一方面,miR-215 能抑制化疗药物相关的靶基因二氢叶酸还原酶 (dihydrofolate reductase, DHFR) 和胸苷酸合成酶 (thymidylate synthase,ts) 表达, 导致 HCC 细胞对化疗药物产生耐药 [13] 此收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 李高峰, ligaofenghl@126.com 基金项目 (Foundation item): 国家自然科学基金 ( ) This work was supported by the National Natural Science Foundation of China ( ).

2 1568 临床与病理杂志, 2018, 38(7) 外, 在人脑胶质瘤 [14] 宫颈癌中 [15] 胰腺癌 [16] 急性髓细胞白血病 [17] [18] 乳腺癌中,miR-215 通过调节特定靶基因发挥不同生物学作用本文将综述 mir-215 在不同肿瘤发生发展中的作用和机制, 旨在为肿瘤的早期诊断预后评估治疗靶点和用药选择等提供新的思路 1 MiR-215 与胃癌胃癌是常见的消化系统高复发恶性肿瘤之一, 在我国发病率和病死率仅次于肺癌 [19] 近年 [5-8] 来研究表明 :mir-215 在胃癌组织中的表达量显著升高, 通过靶向抑制 FoxO1,RB1,RUNX1 等抑癌基因的表达发挥促进增殖和抑制凋亡的作用抑癌基因 FoxO1 在多种类型肿瘤中表达下调 [20] [5] Zang 等使用 qrt-pcr 发现 mir-215 在胃癌组织中表达显著上调, 其表达水平与 FoxO1 的表达量呈负相关进一步研究发现 mir-215 通过直接靶定 FoxO1 的 3'UTR, 在转录后水平降低 FoxO1 的表达, 导致胃癌细胞的增殖能力增强此外, Transwel l 侵袭试验和临床病理分析显示 :mir-215 促进胃癌细胞的迁移和侵袭, 其表达水平与肿瘤浸润进展和 TNM 分期有关视网膜母细胞瘤基因 1(Retinoblastoma 1,RB1) 参与细胞周期的负调控, 在肿瘤细胞中发挥抑癌基因作用 [21] Deng [6] 等研究发现胃癌组织中 mir-215 过表达, 荧光素酶报告和 Western 印迹分析显示 RB1 是 mir-215 的靶基因生物信息学分析提示 mir-215 通过靶向抑制 RB1 表达促进胃癌细胞增殖, 机制可能与失活的 RB1 激活转录因子 E2F 导致细胞周期 G 1 S 期转换有 [7] 关 Chen 等的研究与 Deng 结论一致抑癌基因 RUNX1(Runt-related transcription factor 1) 主要通过直接或间接调控 TGF-β,Wnt,BMP 等信号转导通路发挥抑癌基因作用 [22] [8] Li 等对 77 例胃癌组织和相邻的非肿瘤组织中 mir-215 的表达量分析发现 : mir-215 在胃癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织 (P<0.05), 并且晚期胃癌组织中 mir-215 的表达量更高 (III/IV 期,P<0.05) 与邻近的非肿瘤组织相比,RUNX1 在胃癌组织中表达下调 (P<0.05), 荧光素酶分析发现 mir-215 能特异性结合 RUNX1 并抑制其表达体外实验发现 :RUNX1 可以逆转 mir-215 的部分促癌功能以上结果说明过表达的 mir-215 通过靶向抑制 RUNX1 的表达促进胃癌的恶性进展但 mir-215/ RUNX1 与 TGF-β,Wnt,BMP 等信号转导通路的关系尚未得到证实, 有待下一 [23] 步研究 Xu 等报道过表达的 mir-215 与胃癌的淋巴结转移有关统计分析表明 :mir-215 可能是胃癌预后的潜在候选生物标志物上述研究表明 mir-215 通过以下 3 条途径下调抑癌基因的表达参与胃癌的发生发展过程 :mir-215- FoxO1,miR-215-RB1,miR-215-RUNX1 虽目前对 mir-215 促进胃癌发展的分子机制有了一定的认识, 但仍处于初级阶段, 因此阐释 mir-215 在胃癌中的作用和机制仍是未来研究的重点 2 MiR-215 与结直肠癌结肠癌是胃肠道中最常见的恶性肿瘤之一, 居全球肿瘤发病率的第 3 位 [24] MiR-215 是调控结肠直肠癌中的重要 mirna, 其在结直肠癌中表达下调, 发挥抑癌基因作用 [25] Lgr5(leucine-rich repeat-containing g-protein coupled receptor 5) 是结肠癌的起始细胞, 可作为潜在的结肠癌干细胞标志物 [11] [26] Nakaoka 等建立 C57BL/6J-APCMin/+ 小鼠肠结直肠癌前病变动物模型, 通过微阵列分析显示肠肿瘤中 mir-215 的表达水平明显低于正常肠上皮进一步研究发现过表达的 mir-215 能降低 Lgr5 的肠干细胞标志物含量 [10] 另一方面,Braun 等研究发现转录因子尾型同源盒 1(Caudal type homeobox 1,CDX1) 能靶向激活 mir-215 的转录进而抑制原癌基因 BMI1 的表达, 导致结肠癌干细胞的分化受抑制进一步体外实验发现 :P53 与 mir-215 的表达水平呈正相关,P53 能促进 mir-215 表达,miR-192/miR-215 增强 CDKN1/ p21 水平, 导致细胞周期阻滞, 发挥肿瘤抑制作用因此,miR-215 在抑制结肠癌干细胞生长中发挥重要功能, 有望成为早期结肠癌患者诊断的重要标志物 YY-1 是一种具有抑制和激活转录的双 [9] 重作用的转录因子 Chen 等研究发现 :mir-215 在结肠癌组织中显著下调,miR-215 表达上调能显著抑制结肠癌细胞增殖迁移和侵袭荧光素酶报告和 Western 印迹分析显示 YY-1 是 mir-215 的靶基因 mir-215 通过直接靶向抑制 YY-1 的表达, 降低结肠癌细胞增殖迁移和侵袭能力 Vychytilova- [27] Faltejskova 等研究发现 EREG 和 HOXB9 是 mir p 的直接靶点 mir-215-5p 沉默能诱导 EREG 和 HOXB9 的表达, 促进结肠癌细胞增殖此外, mir-215-5p 表达水平降低与淋巴结转移, 肿瘤分期呈负相关此外,miR-215 在结直肠癌患者根治性手术后 [28] 复发中发挥重要作用 Li 等回顾性分析比较 60 例结肠癌术后复发患者和 65 例术后 3 年内未复发患者

3 MiR-215 与肿瘤关系的研究进展张兵, 等 1569 组织中 mir-215 表达, 结果提示 mir-215 在复发患者中表达下调 (P=0.001) MiR-215 的低表达与 3 年复发的可能性显著相关 (P=0.001), 且下调程度越明显, 术后生存时间越短, 在 III 期患者中更明显 (P<0.001) 多变量分析显示 :mir-215 可作为结直肠癌患者根治性手术后复发的独立预测标志此外, 高表达 mir-215 的患者可以从 5- 氟尿嘧啶的辅助化疗中受益 [29] 综上可见,miR-215 在结直肠肿瘤组织和患者血清中低表达, 并与结肠癌干细胞的分化联系密切, 其在结直肠肿瘤的诊断中具有潜在的价值 mir-215 的表达可对结直肠癌患者早期诊断术后复发等方面做出合理的评估, 但将其应用于临床, 仍需进一步大规模的研究证实 3 MiR-215 与 HCC HCC 是全球致死率较高的消化系统恶性肿瘤, 每年死亡人数多达 65 万, 严重威胁人类健康 [30-31] MiR-215 在 HCC 细胞中表达异常, 既能发挥癌基因作用, 也能发挥抑癌基因作用此外, 表达失调的 mir-215 与 HCC 化疗耐药性密切相关 MiR-215 在 HCC 中发挥抑癌基因作用定位于染色体 8q24 的长的非编码 RNA(lncRNA)PCAT-1 在肿瘤发生和发展过程中充当致癌基因角色 [32] Ren [33] 等研究发现过表达的 mir-215 能抑制 PCAT-1 转录, 导致 HCC 细胞的增殖受到抑制, 相反, 抑制内源性 mir-215 后 PCAT-1 表达上调,HCC 细胞增殖能力增强此外, 基因分析检测发现衔接蛋白 [ 接合物蛋白 (V-crk avian sarcoma virus CT10 oncogene homolog-like,crkl)] 是 HCC 中 mir-215-pcat-1 轴下游潜在靶点,CRKL 表达沉默能抑制 HCC 细胞增殖和迁移因此,TP53-miR-215-PCAT-1-CRKL 轴是 HCC 中重要的调控途径 [34] MiR-215 在 HCC 中发挥癌基因作用 Liu 等最近报道乙型肝炎病毒 X 蛋白 (hepatitis B virus X protein,hbx) 基因的天然突变体 (HBxΔ127) 能够增加 HCCHepG2 和 H7402 细胞株中 mir-215 的表达 T 型受体 [ 蛋白酪氨酸磷酸酶 T(protein tyrosine phosphatase receptor,tptprt)] 是 mir-215 的靶基因 HBxΔ127 通过上调 mir-215 靶向抑制 PTPRT 的 [35] 表达, 增强 HCC 细胞的增殖 Mamdouh 等研究发现 :mir-215 能够增强 HCV 复制, 慢性肝炎和 HCC 患者血清中 mir-215 的表达显著上调, 血清 mir-143 和 mir-215 是诊断慢性肝炎和肝细胞癌的潜在生物标志物 [36] 此外,miR-215 在 HCC 耐药性中发挥重要作用 MiR-215 能抑制与化疗药物相关的靶基因二氢叶酸还原酶 (dihydrofolate reductase,dhfr) 和胸苷酸合成酶 (thymidylate synthase,ts) 表达, 导致肿瘤生长受到抑制 [13] 同时, 过表达的 mir-215 下调 DHFR 和 TS 的表达同时也降低了癌细胞对 DHFR 抑制剂和 TS 抑制剂的敏感性, 最终使细胞对化疗药 [37] 物耐药 Wang 等研究发现 : 在对阿霉素 (ADM) 耐药的 HepG2(HepG2/AR),Hep3B(Hep3B/AR) 细胞系和 ADM 治疗的患者中 mir-215 显著上调进一步研究发现 : 过表达的 mir-215 直接靶向 DHFR 和 TS mrna 并降低其蛋白质表达水平, 导致 HCC 细胞对阿霉素耐药综上可知,miR-215 在 HCC 细胞中发挥促癌和抑癌双重角色无论在早期诊断预后判断及耐药方面都有较大的应用前景, 但尚缺乏大样本和多中心的系统研究 4 MiR-215 与肺癌肺癌作为全球发病率最高的恶性肿瘤, 是人类恶性肿瘤死亡的主要原因 [38] 目前研究发现 mir- [12] 215 在肺癌中充当抑癌基因角色 Cai 等运用 qrt- PCR 检测发现 mir-215 在非小细胞肺癌组织 (A549) 中表达明显低于癌旁正常肺组织中在 A549 细胞中的过表达的 mir-215 能抑制细胞增殖迁移 ; 反之,miR-215 表达下调可促进细胞增殖迁移 Yao [39] 等通过双荧光素酶报告基因测定揭示基质金属蛋白酶 (MMP-16) 是 mir-215 直接靶点 mir-215 通过直接下调 MMP-16 表达抑制非小细胞肺癌细胞的增殖迁移和侵袭同时 mir-215 的低表达与淋巴结转移和 TNM 分期呈负相关姜黄素作为一种抗 [40] 癌药物引起了越来越多的关注 Ye 等最近报道 : X 染色体连锁的凋亡抑制剂 (X-linked inhibitor of apoptosis protein,xiap) 是 mir-192-5p/215 的新转录靶基因进一步研究发现 : 姜黄素能依赖于 mir p/215 诱导 A549 细胞发生凋亡由此推断, p53-mir-192-5p/215-xiap 途径是非小细胞肺癌的重要治疗靶点 5 MiR-215 与其他肿瘤 MiR-215 通过调节特定靶基因在人脑胶质瘤宫颈癌中发挥促癌作用 ; 在胰腺癌急性髓细胞白血病乳腺癌中发挥抑癌作用 [14] MiR-215 在人脑胶质瘤中过表达 Tong 等研

4 1570 临床与病理杂志, 2018, 38(7) 究发现 mir-215 通过靶向抑制 CTNNBIPl 的表达, 增加 β-catenin 磷酸化,α-SMA 和纤连蛋白的表达进而激活 Wnt/β-catenin 信号转导促进 TGF-β1 诱导 [41] 的肿瘤发生 Wang 等研究指出 mir-215-5p 特异性抑制靶基因 PCDH9 的表达, 导致胶质瘤细胞增殖, 体外迁移能力增强因此, 过表达的 mir- 215 可以用作神经胶质瘤患者不良预后的标志 [15] Liang 等通过 qrt-pcr 检测发现 II 期宫颈癌 HeLa 细胞株中 mir-215 表达量显著高于配对的正常组织 (P<0.0001), 并且 mir-215 的表达水平与宫颈癌 T3 期患者的生存率呈负相关, 提示 mir-215 在宫颈癌的诊断中具有重要意义急性髓细胞白血病患者的 mir-215 表达显著下调,miR-215 低表达患者的总生存率显著低于 mir- 215 高表达患者 [17] 此外, 慢性粒细胞白血病停用伊马替尼治疗后血浆 mir-215 水平显著降低 [42] 在胰腺癌中, 胰腺癌细胞系中 mir-215 低表达 [43] 过表达的 mir-215 能抑制胰腺癌恶性表型, 促进细胞凋亡进一步研究发现,E 盒结合锌指蛋白 2(E-box binding zinc finger protein 2, ZEB2) 是 mir-215 的靶基因机制可能是 mir-215 通过特异性结合 ZEB2 的 3'-UTR 抑制 ZEB2 表达, 导致 ZEB1/ZEB2mRNA 的破坏, 逆转上皮 - 间质转化 (epithelial-mesenchymal transition,emt) [16] 与此同时,Choi 等通过对壶腹癌和胰腺癌中的 mirnas 表达谱进行微阵列分析发现 :mir-215 在壶腹癌中表达水平高于胰腺癌, 可区分壶腹癌与胰腺癌因此,miR-215 在胰腺癌细胞中起着肿瘤抑制剂的作用, 提示 mir-215 能成为胰腺癌新型诊断和治疗的靶点 [44] Yao 等研究发现 mir-215 在乳腺癌组织和细胞系中显著下调 MiR-215 表达的恢复能抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭进一步研究验证了 AKT 丝氨酸 / 苏氨酸激酶 1(AKT1) 为 mir-215 的直接靶标 MiR-215 通过直接抑制 AKT1 表达, 进而逆转乳腺癌的恶性表型 MiR-215 低表达的患者 5 年疾病特异性生存期 (disease-specific survival,dss) 比 mir-215 高表达患者更短 (P=0.007) 多变量分析结 [18] 果显示 :mir-215 表达下调是乳腺癌不良预后独立预测因素以上研究表明 mir-215 可能是治疗乳腺癌的新型治疗靶标在上皮性卵巢癌 (epithelial ovarian cancer,eoc) 中, 过表达的 mir-215 抑制细胞增殖, 促进细胞凋亡并增加 EOC 细胞对化疗药物的敏感性 [45] 机制研究发现 mir-215 直接抑制靶基因 XIAP 表达降低 EOC 的恶性表现 6 结语 MiR-215 在多种肿瘤细胞中表达异常, 通过调节 FoxO1,RB1,RUNX1,YY-1,DHFR,TS, PTPRT,MMP-16,XIAP,ZEB2,CTNNBIPl, AKT1,PCDH9,EREG 和 HOXB9 等靶基因的表达参与不同肿瘤的增殖凋亡预后及抗药性产生等众多过程 MiR-215 既可以是一种癌基因, 也可以是一种抑癌基因, 其作用主要取决于肿瘤的类型和所涉及的途径 MiR-215 在结肠癌胰腺癌, 非小细胞肺癌急性髓细胞白血病乳腺癌和 EDC 等肿瘤中作为肿瘤抑制因子, 而在胃癌人脑胶质瘤和宫颈癌中作为致癌基因有趣的是, 在 HCC 中发挥促癌和抑癌双重角色虽然针对 mir-215 的研究取得了很多进展, 但是 mir-215 参与肿瘤发生发展各阶段的分子机制尚未完全揭示, 仍然存在有待解决的问题 :1)miR-215 在食管肿瘤骨肿瘤黑色素瘤前列腺肿瘤等相关研究报道较少,miR-215 对这些肿瘤的发生发展是否存在联系, 其分子机制又是什么?2) 肿瘤耐药已成化疗药物效果差甚至失败的挑战之一 mir-215 在 HCC 耐药性中发挥重要作用 [13], 但针对 mir-215 在肿瘤耐药的研究尚处于初级阶段因此, 揭示 mir-215 在肿瘤耐药中的分子机制是未来研究重点 3)MiR-215 在肿瘤血管生成中的机制尚不明确, 是否能通过作用于 VEGF-A 在血管形成中发挥作用因此, 未来仍需要更多的研究致力于揭示 mir-215 的分子机制和推动其临床应用参考文献 1. Calin GA, Croce CM. MicroRNA signatures in human cancers [ J]. Nat Rev Cancer, 2006, 6(11): Croce CM. Causes and consequences of microrna dysregulation in cancer[ J]. Nat Rev Genet, 2009, 10(10): Rupaimoole R, Slack FJ. MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases[ J]. Nat Rev Drug Discov, 2017, 16(3): Georges SA, Biery MC, Kim SY, et al. Coordinated regulation of cell cycle transcripts by p53-inducible micrornas, mir-192 and mir-215[ J]. Cancer Res, 2008, 68(24): Zang Y, Wang T, Pan J, et al. mir-215 promotes cell migration and invasion of gastric cancer cell lines by targeting FOXO1[ J]. Neoplasma, 2017, 64(4):

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<D2BDC1C6BDA1BFB5CDB6C8DAD7CAB8DFB7E5C2DBCCB3B2CEBBE1C3FBB5A52E786C7378> 参会人员名单 Last Name 姓名公司 Tel Fax Bai 柏煜康复之家 8610 8761 4189 8610 8761 4189 Bai 白威久禧道和股权投资管理 ( 天津 ) 有限公司 8610 6506 7108 8610 6506 7108 Bao 包景明通用技术集团投资管理有限公司 8610

1568 临床与病理杂志, 2018, 38(7) 外, 在人脑胶质瘤 [14] 宫颈癌中 [15] 胰腺癌 [16] 急性髓细胞白血病 [17] [18] 乳腺癌中,miR-215 通过 调节特定靶基因发挥不同生物学作用 本文将综 述 mir-2

1568 临床与病理杂志, 2018, 38(7) 外, 在人脑胶质瘤 [14] 宫颈癌中 [15] 胰腺癌 [16] 急性髓细胞白血病 [17] [18] 乳腺癌中,miR-215 通过调节特定靶基因发挥不同生物学作用本文将综述 mir-2