38 Chinese Journal of Practical Pediatrics Jan Vol. 30 No. 1 展有预防作用, 对有明确家族过敏史的患儿进行 早期临床诊断和干预治疗有重要临床意义 [7] 2. 2 儿童 ASIT 年龄下限 中国特异性免疫治 疗的临床实践专家共识

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1 37 文章编号 : (2015) DOI: /ek 儿童呼吸道过敏疾病特异性免疫治疗及随访管理 陈实, 曾霞, 王灵 摘要 : 规范特异性免疫治疗相关要素 加强规范化患者选 择 应用标准化疫苗 对不良反应安全管理 对患者和监护 人教育以及建立脱敏档案和随访等, 以达到治疗过敏性疾 病预期目标 关键词 : 儿童 ; 呼吸道过敏 ; 变应原特异性免疫治疗 ; 随访 管理 中图分类号 :R72 文献标志码 :C Allergen specific immunotherapy and management of follow - up visits for respiratory diseases in children. CHEN Shi,ZENG Xia,WANG Ling. Immunotherapy Center for Asthmatic Children,the People s Hospital of Hainan Province, Haikou ,China Abstract:The long-term and preventive efficacies of ASIT have been paid great attention recently. To target the efficacy of ASIT,we may focus on:the standardizations of the treat ment,patient selection,standardized allergen vaccines,man agement of adverse reactions,patient education,documenta tions and management of follow-up visits. Keywords:children;respiratory diseases;allergen specific im munotherapy(asit);follow-up visits 过去十几年, 变应原特异性免疫治疗 (ASIT) 在过敏性疾病治疗方面的地位不断提升世界卫 生组织 (WHO)1998 年的 舌下含服特异性免疫治 疗 (SLIT) 意见书 指出 [1],ASIT 适用于药物治疗无 效或不能耐受的患者, 其 2009 年及 2013 年更新的 SLIT 意见书则指出 [2-3],ASIT 能预防过敏性鼻炎发 展成为哮喘并预防新的致敏, 应在疾病早期使用, 无须以药物治疗失败为前提 ; 同时 2008 年及 2010 年更新的 过敏性鼻炎及其对哮喘的影响 (ARIA) 指南 也指出 [4-5],ASIT 是一种改变疾病发展过程 基金项目 : 海南省自然科学基金 (811187); 海南省社会发展 科技专项基金 (SF201413) 作者单位 : 海南省人民医院儿童哮喘免疫治疗中心, 海南 海口 电子信箱 :chenshi5703@163.com 的对因疗法, 应尽早使用 ASIT 给药途径很多, 最常见的是皮下注射特异性免疫治疗 (SCIT) 和舌下 SLIT 1 标准化 ASIT 疫苗的选择国际儿童哮喘及其他过敏性疾病对比研究显示, 屋尘螨是中国儿童哮喘发作的最重要危险因素, 粉尘螨和屋尘螨的皮肤点刺试验 (SPT) 阳性率为 60% [6], 而海南儿童哮喘患者对粉尘螨和屋尘螨阳性率更高达 86% [7] WHO 指出过敏原标准化对临床诊断及治疗至关重要, 过敏原制剂应建立通用的产品标准, 确保其组分恒定 效价一 [8] 致 目前国内常用的标准化过敏原制剂有皮下注射屋尘满过敏原制剂和标准化舌下含服粉尘螨滴剂至今已有大量临床试验证明二者的安全性 [9-10] 和有效性 2 ASIT 规范化患者选择 2. 1 ASIT 规范化患者选择基本问题 ASIT 规范化患者选择的基本问题包括 :(1) 过敏性疾病诊断的规范化 ;(2) 如何基于诊断结果与适应证进行 ASIT 全球哮喘防治创议(GINA)2009 强调过敏原 ( 尤其是室内气传性过敏原 ) 致敏是哮喘发展与急性发作的风险因素, 故在哮喘诊断中强调了患者致敏状态的检查 ARIA 2008 也指出 : 过敏性鼻炎的诊断是根据其典型症状病史及与之相一致的过敏原检测结果而确定 ARIA 与全球过敏和哮喘欧洲网络 (GA2LEN) 共同指出,SPT 试验是针对具有过敏性鼻炎 ( 结膜炎 ) 和 ( 或 ) 哮喘临床病史患者的一线诊断方法, 重复检测用于患儿新的致敏 [11] 或症状发生改变时 因此, 患儿选择包括哮喘及过敏性鼻炎症状主要由接触过敏原所致且无法回避 ; 临床症状是由单一或少数过敏原所致 ; 长程季节或连续花粉季节导致的症状 ; 伴鼻炎和在过敏原高暴露时有下呼吸道症状 ; 抗组胺和中剂量局部激素及白三烯受体拮抗剂不能有效控制症状者 ; 儿童及家长不愿意持续或长程使用药物治疗 ; 药物治疗导致不能耐受的副反应等简而言之, 所有因吸入过敏原引起 IgE 介导的过敏反应而出现临床症状的患者, 均可以接受免疫治疗笔者体会, 哮喘儿童对屋尘螨 粉尘螨过敏的阳性率和阳性级别均随年龄增加而呈上升趋势, 因此对过敏性鼻炎及湿疹等的早期干预将对哮喘发生发

2 38 Chinese Journal of Practical Pediatrics Jan Vol. 30 No. 1 展有预防作用, 对有明确家族过敏史的患儿进行 早期临床诊断和干预治疗有重要临床意义 [7] 2. 2 儿童 ASIT 年龄下限 中国特异性免疫治 疗的临床实践专家共识 和 儿童过敏性鼻炎特异 性免疫治疗专家共识 指出 :ASIT 适用于 5 岁以上 患者 [8,12] 有研究评估了 5 岁以下儿童 SCIT 安全 性结果表明, 不良反应发生率和严重程度与其他 年龄相似 [13] 但 SCIT 通常不推荐 5 岁以下儿童使 用, 因为年幼儿对打针的恐惧致使依从性较差, 低 龄儿童无法感知与准确描述发生的不良反应尤其 是严重不良反应相比 SCIT,SLIT 治疗严重不良 反应发生率极小, 更适用于 5 岁以下国外一项临 床研究呼吸道过敏患儿尘螨 SLIT 治疗提示,SLIT 对 2~5 岁患儿安全,138 例年幼患儿中仅出现中轻 [14] [15] 度不良反应 Agostinis 等对 33 例婴幼儿 ( 年 龄 23~46 个月 )SLIT 安全性的临床观察表明,SLIT 在婴幼儿中安全鉴于 SLIT 依从性对于疗效的重 要性, 另一项研究评估了 150 例 2~6 岁儿童的 SLIT 依从性, 结果显示,4 岁以下脱落率显著高于 4 岁以上, 原因主要为患儿对舌下滴剂或含片主观 感觉不适而中断, 并未见明显不良反应 [16] 国内 粉尘螨滴剂的 Ⅲ 期临床试验纳入患者最小年龄为 4 岁, 研究中也未发现严重不良反应 [17] 2. 3 多重致敏患者单一过敏原制剂的 ASIT 在 过敏性鼻炎儿童中多重过敏或随病程延长由单一 过敏转变为多重过敏很常见, 这一转变在幼童中 更为普遍而目前对于多重致敏患者应使用单一 或多重过敏原制剂进行免疫治疗仍存争议 [18] 欧 洲多采用单一过敏原脱敏, 而北美倾向于多重过 敏原脱敏有研究发现, 选择相关性良好的单一 过敏原制剂对多重致敏患者进行免疫治疗, 其疗 效与安全性与单一致敏患者并无差异 [19] 很多过 [20] 敏原存在交叉反应肖晓雄等发现, 使用单一 屋尘螨治疗所产生的阻断性 IgG4 抗体能同时识别 屋尘螨和粉尘螨两种抗原 2. 4 如何选择治疗途径及疗程 SCIT 和 SLIT 对 过敏性鼻炎和哮喘的疗效相当, 一般治疗半年内 即可获得疗效 [17,20-21] 2014 年报道了粉尘螨滴剂 治疗儿童过敏性鼻炎的 Ⅳ 期临床研究显示 : 结合 对症与 SLIT 治疗比单纯药物治疗鼻部症状缓解更 快, 治疗 7 个月后疗效差异有统计学意义, 单纯对 症治疗鼻部症状出现反复, 但结合 SLIT 者症状持 续改善 [22] SCIT 和 SLIT 的不良反应发生率和严重 程度有所不同,SLIT 首剂治疗应在诊室进行, 而所 有 SCIT 均应在配备复苏设备的诊室内进行 ASIT 疗程一般为 3~5 年, 因疗效在相当程度上取决于 过敏原剂量, 而过敏原的累积剂量与 3 年疗程后的 疗效相关 3 ASIT 预防作用与长期疗效 3. 1 预防作用 2004 年世界变态反应组织 (WAO) 与 WHO 合作指南定义, 过敏性疾病与哮喘 的一级预防为 预防新的致敏, 次级预防为 预防 致敏发展成过敏性疾病 [10] WAO 白皮书 (2013 年 ) 重新定义了过敏性疾病的一级预防与次级预 防概念, 一级预防指预防疾病临床表现 ; 次级预防 指预防疾病恶化与急性发作 ASIT 能预防过敏性 鼻炎与哮喘的临床症状与急性发作, 符合该白皮 书过敏性疾病一级预防与次级预防的要求 2012 年欧洲变态反应和临床免疫学会 (EAACI) 发布一 份意见声明 : 为补偿治疗所带来的风险,ASIT 须具 有长期疗效与预防作用, 如预防过敏性鼻炎发展 成哮喘 预防新的致敏 预防哮喘急性发作等 [23] 一项包含 113 例 4~16 岁杂草花粉致敏过敏性鼻 - 结膜炎患者对照研究发现, 花粉过敏原 SLIT 组 ( 结 合规范化药物治疗 ) 哮喘发生率显著低于单纯药 物治疗组 ( 分别为 17% 37%) [24] [25] Marogna 等一 项大规模随机对照研究纳入了 216 例合并或不合 并间歇性哮喘的过敏性鼻 - 结膜炎患者, 证明 SLIT 能预防过敏性鼻 - 结膜炎发展为持续性哮喘与气 道高反应性除预防过敏性鼻 - 结膜炎发展成哮 喘,3 年的 ASIT 也能预防患者产生新的致敏 Mar [26] ogna 等报道一项为期 15 年的临床研究发现,15 年内对照组 100% 发生了新的致敏, 而 SLIT 治疗 年组新致敏发生率分别仅为 21% 12% 和 11% 另外, 为期 1 年的粉尘螨滴剂 Ⅳ 期临床研究 发现, 试验组新致敏发生率为 3.6%, 单纯药物治疗 的对照组新致敏发生率高达 27.3%(P<0.05) [22] 3. 2 长期疗效大量基础和临床研究均证实, ASIT 对过敏性疾病的治疗有效且安全 [10,27] ASIT 可干预过敏性疾病自然进程是由其长期疗效来支 撑的 2012 年 EAACI 定义免疫治疗的长期疗效为 经过 3~5 年免疫治疗, 停药后疗效仍可维持至少 2 年 [23] 2013 年 WAO SLIT 意见书总结了近年来发布 的 SLIT 长期疗效的随机双盲安慰剂对照研究 (DB

3 39 PC), 结果表明经过 3 年的 SLIT, 停药之后疗效尚 [3] [28] 能维持 1~2 年 Di Rienzo 等报道了一项为期 10 年的 SLIT 长期疗效研究发现, 尘螨致敏哮喘 鼻 炎患者接受 3~4 年的 SLIT, 终止治疗后的第 10 年 仍可很好控制鼻炎和哮喘症状, 减少甚至停止对 [26] 症药物使用 Marogna 等也发现 SLIT 治疗过敏 性鼻炎 ( 或合并哮喘 )3 年 4 年 5 年停药之后尚能 维持 7 年 8 年的长期疗效国内第 1 篇粉尘螨滴 剂对长期疗效回顾性研究发现, 过敏性鼻炎患 儿进行 2 年 SLIT 并继续随访 2 年, 第 4 年 SLIT 组满意 度均比使用单纯药物治疗的对照组高 (P<0.05) [29] 4 ASIT 不良反应 笔者体会 ASIT 不良反应一般症状轻微, 辅以 对症治疗很快可自行缓解与学龄期患儿相比, 学龄前期患儿感知与描述副反应能力较弱, 因此 需要更严密的观察与随访 不良反应多发生在注射屋尘螨 4 号药时多 为局部过敏反应, 全身不良反应发生率仅为 5% 患儿注射后半小时内是发生不良反应的重要时 段, 严密观察 早期发现与及时处理十分关键, 同 时对注射后肺功能下降要高度重视, 患儿在治疗 过程中应合理应用控制药物, 避免疲劳和过量 运动, 最大程度减少及预防全身严重不良反应发生 5 依从性管理 以患者档案为基础的规范化 复诊随访 5. 1 SLIT 依从性分析及对策 2012 年的 中国 特异性免疫治疗临床实践专家共识 指出 : 应对接 受 SLIT 的患者进行随访和监测, 每年应至少定期 随访 3 次, 目的在于评价其疗效与不良反应及其程 度, 提高治疗依从性一项研究数据显示, 接受 SLIT 者每年定期随访 1 次或 4 次,2 年后总脱落率 分别是 41.1% 和 10.4% [9] [30] 陈建军等研究也证 实, 大部分脱落发生在起始治疗的前 2 个月, 而脱 落的主要原因依次是 疗效不佳 地域 时间原 因 与 不良反应, 有效的教育与随访干预能减少 约半数患者在治疗过程中脱落可见加强 SLIT 早 期随访工作尤为重要 笔者对 800 例年龄 5~15 岁接受标准化屋尘 螨过敏原 SCIT 的哮喘儿童进行脱落率分析发现, 在初始治疗的第 1 年脱落率最高 (8%), 主要原因 是患儿家长担心不良反应和对短期疗效期望过 高因此,ASIT 第 1 年是防止脱落的关键时段, 即早期疗效出现前后应加强对临床症状评估, 合理应用对症药物, 加强对吸入糖皮质激素等控制类药物的长期应用指导 ; 在第 2 年及第 3 年持续治疗期建立 四位一体和长疗程 的脱敏治疗模式 规范主动的患者教育管理模式, 如此进行才能维持 ASIT 疗效, 进一步获得长期疗效和预防复诊与随访是首诊患者教育的补充与延续, 是提高依从性的重要举措应包括 :(1) 疗效评估 ;(2) 量化哮喘症状 鼻部症状, 对比上一次就诊或随访是否得到控制或改善 ;(3) 个体化 ASIT;(4) 按照阶梯治疗方案, 根据症状表现降级或升级对症药物治疗 ;(5) 安全性评估 : 是否出现不良反应, 分析不良反应出现原因, 强化不良反应管理 ;(6) 依从情况 : 是否坚持使用对症药物和按时到医疗场所注射脱敏或在家进行粉尘螨滴剂 SLIT, 用药是否规范等 5. 2 规范使用控制药物可提高 SLIT 疗效及依从性 WHO 推荐采用的 四位一体 系统治疗方案为 : 有效避免过敏原 规范的药物治疗 特异性免疫治疗 患者教育 2011 年发表的 过敏性鼻炎特异性免疫治疗专家共识 中对过敏性鼻炎免疫治疗时对症药物治疗的作用作了详细说明, 规范化的药物治疗以及对症药物剂量随疗程推进不断调整等, 可提高 SLIT 的疗效及依从性 ; 儿童哮喘的免 [8] 疫治疗也可对照参考 5. 3 完善的患者教育体系 创建 ASIT 患者档案及制定患者自我管理计划患者信息 : 患者首次就诊时, 临床医生应与患者及监护人充分交流, 根据体征 症状 病史 治疗史家族史与各种辅助检查得出的诊断结果, 并告知患者及监护人 (1) 患者得了什么病 ( 过敏性鼻炎 哮喘 特异性皮炎或湿疹 )?(2) 如何预防和治疗 ( 有哪些治疗方案, 药物治疗与免疫治疗各自特点和关系 )?(3) 治疗方案 ( 药物治疗与 ASIT) 的推荐疗程 预期疗效 直接费用 安全性及依从性等信息 (4)ASIT 方案选择 (SCIT 或 SLIT 脱敏 ), 结合个体自身情况因人而异选择最佳治疗方案 (5) 建立完备的患儿联系方式 ASIT 前的知情同意 :(1) 对 SCIT 治疗的患儿及家长必须签署知情同意书, 内容包括儿童所患的是哪种过敏性疾病, 为什么要接受 ASIT, 说明其必要性 安全性和有效性 ; 简述需要坚持长达 3 年

4 40 Chinese Journal of Practical Pediatrics Jan Vol. 30 No. 1 疗程的机制, 重点描述在脱敏过程中可能发生的不良反应和应对措施, 如何预先识别与求助, 怎样配合医务人员处理过敏反应, 哪些情况需要终止 ASIT 治疗等 (2) 对 SLIT 治疗的患儿需当面口头获得知情同意, 对低龄儿童或高敏儿童均需签署知情同意书, 最大程度保证治疗安全除口头教育外, 配合以书面形式告知患者相关信息与 ASIT 计划 ( 在家如何使用 SLIT, 何时复诊 配合随访以及安全性管理等 ) 可增加患者维持治疗的依从性 建立患儿 家长 医生良好的伙伴关系与交流医患之间信息有效传递依赖高效的沟通渠道与可信的医患关系笔者所在脱敏中心每日均有专人负责患者电话咨询 每月电话随访高敏患儿和注射时发生过不良反应的患者需由专人负责管理, 每周电话随访, 每月复诊, 充分与患儿及家长沟通并评估 ASIT 的安全性及疗效, 必要时调整 ASIT 治疗方案 进行过敏性疾病专业知识培训定期对脱敏中心医务人员进行 ASIT 专业知识培训, 对判断高危过敏前兆以及全身严重过敏反应的紧急救治进行技能演练每季度组织脱敏患儿及家长学习如何识别危险因素 减少环境暴露 哮喘急性发作的药物治疗与家庭护理等, 并应用 儿童哮喘生命质量调查问卷 ( 中文版 ) 筛查有必要进行心理 [31] 疏导及生活指导的患儿 建立哮喘脱敏之家, 通过报刊媒体宣传教育笔者所在单位 海南省人民医院标准化儿童哮喘免疫治疗中心中心成立时间 2005 年 12 月, 于 2011 年成立了哮喘脱敏患儿之家, 目前有成员 800 余人, 定期开展讲座 知识竞赛等每年都举办世界哮喘日和世界过敏日的宣传义诊活动参考文献 : [1] Bousquet J,Lockey R,Malling HJ. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO position pa per[j]. J Allergy Clin Immunol,1998,102(4 Pt 1): [2] Canonica GW,Bousquet J,Casale T,et al. Sublingual immuno therapy:world Allergy Organization position paper 2009[J]. Al lergy,2009,64(suppl 91):1-59. [3] Canonica GW,Cox L,Pawnkar R,et al. Sublingual immunother apy:world Allergy Organization position paper 2013 update[j]. Word Allergy Organ J,2014,7(1):6. [4] Bousquet J,Khaltaev N,Cruz A,et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma(aria)2008 update(in collaboration with the World Health Organization,GA(2)LEN and Allergen)[J]. Allergy,2008,63(86): [5] Brozek JL,Bousquet J,Carlos E,et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma(aria)guidelines:2010 revision[j]. J Al lergy Clin Immunol,2010,126(3): [6] Li J,Sun B,Huang Y,et al.china Alliance of Research on Re spiratory Allergic Disease(CARRAD):a multicenter study as sessing the prevalence of sensitizations in patients with asthma and/or rhinitis in China[J].Allergy,2009,64: [7] 陈实, 王灵, 陈冰, 等. 海南儿童哮喘常见吸入性过敏原的调查研究 [J]. 临床儿科杂志,2011,29(6): [8] 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会鼻科组, 中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组. 变应性鼻炎特异性免疫治疗专家共识 [J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2011,46(12): [9] Vita D,Caminiti L,Ruggeri P,et al. Sublingual immunothera py:adherence based on timing and monitoring control visits[j]. Allergy,2010,65(5): [10] 张颖, 肖琼, 宋瑜欣, 等. 标准化屋尘螨疫苗治疗屋尘螨过敏性支气管哮喘疗效研究 [J]. 中国实用儿科杂志,2011,26 (10): [11] Bousquet J,Heinzerling L,Bachert C,et al. Practical guide to skin prick tests in allergy to aeroallergens[j]. Allergy,2012, 67(1): [12] 李靖, 孔维佳, 林江涛, 等. 中国特异性免疫治疗的临床实践专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志,2012,35(3): [13] Rodriguez PN,Ambriz MMJ. Safety of immunotherapy and skin tests with allergens in children younger than five years[j]. Rev Alerg Mex,2006,53: [14] Rodriguez SO.Sublingual immunotherapy in allergic rhinitis and asthma in 2-5 year-old children sensitized to mites[in Spanish][J].Rev Alerg Mex,2008,55: [15] Agostinis F,Tellarini L,Canonica GW,et al. Safety of sublin gual immunotherapy with a monomeric allergoid in very young children[j]. Allergy,2005,60: [16] Pajno GB,Caminiti L,Crisafulli G,et al.adherence to sublin gual immunotherapy in preschool children[j]. Pediatr Allergy Immunol,2012,23: [17] 曹兰芳, 陆权, 顾洪亮, 等. 舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎的临床评价 [J]. 中华儿科杂志, 2007,45(10): [18] Calderon MA,Cox L,Casale TB,et al. Multiple-allergen and single-allergen immunotherapy strategies in polysensitized pa tients:looking at the published evidence[j]. J Allergy Clin Im munol,2012,129(4): [19] 陈伯亚, 龙自铭, 黄燕君, 等. 舌下含服粉尘螨滴剂治疗单一和多重过敏变应性鼻炎患者的临床疗效评估 [J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2013,48(7): [20] 肖晓雄, 黄东明, 崔碧云, 等. 屋尘螨脱敏治疗对变应性鼻炎及哮喘患者血清粉尘螨特异性 IgG4 抗体的影响 [J]. 中华临床免疫和变态反应杂志,2009,3(1): [21] Wang L,Yin J,Fadel R,et al. House dust mite sublingual im

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