中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 7 期 2012 年 7 月 1423 A B R 3 雌二醇木脂素二苯乙烯 R 1 R 2 R 1 大豆苷元 R 1 R 2 R 3 H H H 染料木黄酮 H H 香豆素 R 2 R 3 异黄酮

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简董
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1 1422 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 7 期 2012 年 7 月综述植物雌激素的研究进展 1, 朱迪娜 2 1,, 王磊 2, 王思彤 3, 张文生 1. 北京师范大学中药资源保护与利用北京市重点实验室, 北京教育部天然药物工程研究中心, 北京河北师范大学附属中学, 河北石家庄 , 2* 摘要 : 植物雌激素是植物中一类结构与功效类似于动物雌激素的天然杂环多酚类化合物, 能够与雌激素受体亚基 (ERα 或 ERβ) 结合, 发挥雌激素样或抗雌激素样作用就植物雌激素成分的结构分类以及含植物雌激素成分的中药进行归纳总结, 以期在数以千计的中药中寻找到具有雌激素样或抗雌激素样活性的新药源关键词 : 植物雌激素 ; 雌激素受体 ; 雌激素样活性 ; 雌激素替代疗法 ; 中药中图分类号 :R284 文献标志码 :A 文章编号 : (2012) Advances in studies on phytoestrogens ZHU Di-na 1, 2, WANG Lei 1, 2, WANG Si-tong 3, ZHANG Wen-sheng 1, 2 1. Protection and Utilization of Chinese Medicine Resources of Beijing Key Laboratory, Beijing , China 2. Center for Natural Medicine Engineering, Ministry of Education of China, Beijing , China 3. The Middle School Attached to Hebei Teachers University, Shijiazhuang , China Key words: phytoestrogen; estrogen receptor; estrogen-like activity; estrogen replacement therapy; Chinese materia medica 植物中一类具有雌激素样或抗雌激素作用的活性成分被称为植物雌激素 (phytoestrogen,pe), 其杂环多酚类结构类似于内源性雌激素, 能够与哺乳动物或人的雌激素受体 (estrogen receptor,er) 结合, 起到微弱的雌激素样或抗雌激素样活性效应近年来, 美国妇女健康倡议会 (Women s Health Initiative, WHI ) 的临床研究资料显示, 雌激素替代疗法 (estrogen replacement therapy,ert) 在围绝经期综合症及心血管疾病的治疗中费用昂贵, 不良反应明显, 且长期使用可增加子宫癌及乳腺癌的发病率 [1-3] 而植物雌激素作为一类不良反应较小, 对生殖系统骨骼 [4-5] 系统心血管系统及中枢神经系统等方面具有广泛作用的天然化合物, 备受人们关注本文从植物雌激素的结构分类来源以及中药植物雌激素的作用机制等方面对植物雌激素的研究进展进行综述, 以期从上千种传统中药中发现可以替代雌激素治疗的新药源 1 植物雌激素的分类植物雌激素与内源性雌二醇结构类似, 含有杂环酚羟基根据其化学结构主要分为 4 大类 : 黄酮类 (flavones)( 包括黄酮异黄酮黄酮醇二氢黄酮查耳酮等, 其中以异黄酮类为主 ), 香豆素类 (coumarins), 木脂素类 (lignans) 以及二苯乙烯类 (stilbenes) [6-7], 其主要结构类型见图 1 此外, 尚有醌类 (quinones) 三萜类(triterpenoids) 甾醇类 (sterols) 以及真菌雌激素类 (mycoestrogen) 等 1.1 异黄酮类 (isoflavones) 异黄酮的基本母核为 3- 苯基苯并二氢吡喃, 主要分布在豆科苋科桑科蝶形花亚科蔷薇科鸢尾科等植物中 [8], 在大豆中含量丰富, 故有大豆异黄酮之称天然存在的大豆异黄酮主要有 12 种, 包括染料木黄酮 (genistein, 又称金雀黄素 ) 大豆苷元 (daidzein, 又称黄豆苷元 ) 和大豆黄素收稿日期 : 基金项目 : 科技部重大新药创制科技重大专项 (2012ZX ); 北京市共建项目 (403105); 国家自然科学基金资助项目 ( ) 作者简介 : 朱迪娜 (1985 ), 女, 在读硕士研究生, 研究方向为阿尔茨海默病分子机制及药理 Tel: zhudina1011@163.com * 通讯作者张文生 Tel: (010) cmzws@263.net

2 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 7 期 2012 年 7 月 1423 A B R 3 雌二醇木脂素二苯乙烯 R 1 R 2 R 1 大豆苷元 R 1 R 2 R 3 H H H 染料木黄酮 H H 香豆素 R 2 R 3 异黄酮大豆黄素 H CH 3 H 图 1 雌二醇异黄酮香豆素木脂素及二苯乙烯的结构 Fig. 1 Structures of oestradiol, isoflavones, coumarins, lignans, and stilbenes (glycitein, 又称黄豆黄素 )3 种苷元及其 9 种葡萄糖苷, 糖苷以葡萄糖苷乙酰基葡萄糖苷丙二酰基葡萄糖苷 3 种形式存在 [9], 其中染料木黄酮为其主要化学成分, 具有较强的活性 1.2 香豆素类 (coumarins) 香豆素作为植物雌激素中重要的一类 [4], 其基本母核为苯并 α- 吡喃酮, 主要分布在芸香科伞形科菊科豆科瑞香科茄科等高等植物中 [10] 根据其 α- 吡喃酮环上有无取代, 以及 7- 是否与 6 8 位取代基异戊烯基缩合形成呋喃环和吡喃环, 可将香豆素分为简单香豆素呋喃香豆素吡喃香豆素和异香豆素等 1.3 木脂素类 (lignans) 木脂素又称木脂体, 与香豆素结构类似, 具有 C 6 -C 3 基本骨架, 是一类主要通过 p- 羟基苯乙烯单体氧化耦合而成的植物小分子次生代谢产物, 大多呈游离状态, 少数以糖苷形式存在于植物的木部和树脂中木脂素常见于夹竹桃科爵床科马兜铃科等植物中, 广泛分布于植物的根根状茎茎叶花果实种子以及木质部和树脂等部位根据其 C 6 -C 3 单位是否通过边链的 β 位碳连接形成聚合体, 可将木脂素分为 2 大类, 即木脂素 (1ignan) 和新木脂素 (neolignan) 开环异落叶松脂酚(secoiso- larlciresinol) 和罗汉松脂酚 (matairesinol,mat) 是植物中 2 种量最多的木脂素植物中存在的木脂素需经肠道菌群转化为哺乳动物中的木脂素后, 才能呈现出一定的雌激素样活性 [7] 1.4 二苯乙烯类 (stilbenes) 二苯乙烯是一类 1, 2- 二芳基乙烯化合物, 苯环 A 上通常含有间位羟基, 而 B 环上常含邻间或对位的羟基和甲氧基基团二苯乙烯由肉桂酸衍生物转化而来, 有二苯乙烯单体二聚体三聚体及多聚体等多种形式, 广泛存在于松科桑科等高等植物中在二苯乙烯单体中, 反式 - 白藜芦醇被认为是主要的活性成分, 具有多种药理活性 [7] 1.5 其他类 α- 玉米赤霉醇 (α-zearalanol,zal) 是一种真菌类新型植物雌激素, 是 α- 玉米赤霉烯酮 (α-zearalenone,zen) 的还原产物, 属于二羟基苯酸内酯类化合物, 具有促生长效应, 与高等植物的发育有关 [11], 具有广泛的应用前景此外, 尚有蒽醌类化合物如大黄素大黄酚大黄酸大黄素甲醚等, 三萜类如人参皂苷三七皂苷柴胡皂苷等, 甾醇类如 β- 谷甾醇 (β-sitosterol ) 蜕皮甾酮 (ecdysterone) 等, 各类植物雌激素的分类来源及代表化合物见表 1 2 中药雌激素样活性研究植物中药中含有的化学成分相当复杂, 一种中药常常含有多种植物雌激素成分, 显示出较强的雌激素样或抗雌激素样的活性, 目前已有不少对中药雌激素样活性研究的相关报道 2.1 补益药菟丝子为旋花科植物菟丝子 Cuscuta chinensis Lam. 的干燥成熟种子, 主要活性成分为黄 [17] 酮类木脂素类奎宁酸和多糖等 Umehara 等研究表明, 菟丝子种子提取物树脂糖苷可明显促进乳腺癌细胞 MCF-7 增殖, 表现出雌激素样活性

3 1424 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 7 期 2012 年 7 月 [12-16] 表 1 植物雌激素的分类来源及代表化合物 Table 1 Classification and sources of phytoestrogens as well as their representative compounds 分类植物来源代表化合物黄酮类异黄酮类大豆亚麻子萹蓄淫羊藿菟丝子仙茅银杏槐米紫菀桑寄生桑叶高良姜蒲黄黄芩金银花忍冬藤大豆石榴苹果小麦大蒜咖啡土豆三叶草葛根升麻射干补骨脂芹菜素山柰酚萹蓄苷淫羊藿苷银杏黄酮槲皮素黄芩素及其苷木犀草素染料木黄酮大豆黄铜雌马酚刺芒柄花素葛根素葛根异黄酮鸢尾苷新补骨脂异黄酮查尔酮类大豆甘草异甘草素根皮素香豆素类木脂素类苜蓿紫花苜蓿黄豆芽旱莲草蛇床子前胡补骨脂秦皮独活当归白芷谷类亚麻籽油籽芝麻黄豆芽水果蔬菜细辛五味子牛蒡子香豆雌酚拟雌内酯紫苜蓿酚蛇床子素补骨脂素异补骨脂素异欧前胡素肠内酯肠二醇罗汉松脂酚芝麻林素五味子甲素牛蒡苷元二苯乙烯类葡萄花生何首乌金雀根白藜芦醇赤松素云杉素祁卢配基醌类丹参大黄虎杖丹参酮 I 丹参酮 II A 芦荟大黄素大黄酸大黄素大黄酚大黄素甲醚萜类人参三七西洋参女贞子甘草肉苁蓉蒺藜香附柴胡人参皂苷三七皂苷齐墩果酸甘草甜素甘草次酸柴胡皂苷甾醇类锯草野山茶薯蓣红花巴戟天川牛膝 β- 谷甾醇蜕皮甾酮薯蓣皂苷元杯苋甾酮真菌雌激素类冬虫夏草虫草素 α- 玉米赤霉醇 α- 玉米赤霉烯酮环肽类王不留行王不留行环肽 A B G H [18] Yang 等通过采用报告基因技术分析法, 研究表明菟丝子中山柰酚与金丝桃苷通过人 ERα 或 ERβ 介导, 诱导 AP-1(active protein 1) 荧光素酶报告基因表达, 具有抗雌激素样活性 ; 黄芪苷促进成骨样细胞 UMR-106 的增殖, 具有雌激素样活性 ; 而槲皮素山柰酚与异鼠李素较倾向作用于 ERβ, 提示菟丝子对骨细胞的成骨效应主要是通过其黄酮类成分发挥雌激素样和抗雌激素样作用, 并推测菟丝子的抗骨质疏松症作用是由多种成分共同或相互作用的结果淫羊藿为小檗科植物淫羊藿 Epimedium brevicornum Maxim. 的干燥地上部分, 主要活性成分为淫羊藿苷淫羊藿次苷等淫羊藿多酚类提取物具有较强的雌激素样活性 [19] 有研究表明, 淫羊藿提取物黄酮类化合物低浓度时, 可促进雌激素应答的人乳癌细胞增殖 ; 相反, 高浓度时, 可抑制乳癌细胞的增殖, 并提示其黄酮苷类成分需水解成黄酮苷元后才能发挥雌激素样作用, 这可能与结构中的异戊二烯基密切相关 [20] [21] Ma 等体外研究表明, 淫羊藿苷作为植物雌激素比染料木素具有更强的成骨细胞分化功能, 其 C-8 位异戊二烯基可能作为活性基团在成骨细胞分化上起到重要作用一项 24 个月随机双盲安慰剂对照临床试验研究表明, 淫羊藿黄酮类成分在预防妇女绝经后期骨质疏松上表现出良好的效果, 且未造成子宫内膜增生 [22] 补骨脂为豆科植物补骨脂 Psoralea corylifolia L. 的干燥成熟果实, 主要活性成分为香豆素衍生物 ( 补骨脂素异补骨脂素 ) 黄酮类 [23] 挥发油等 Glazier 等研究发现, 去卵巢雌鼠服用补骨脂粉后可使阴道角化和子宫质量明显增加, 提示补骨脂具有较强的雌激素样作用 E- 筛选法研究表明, 补骨脂素和异补骨脂素均具有雌激素样活性, 此作用是通过 ER 介导的, 促进 ER 阳性细胞增殖的雌激素样效应是通过增加 ERα 表达来实现的 [24-25] [26] Xin 等研究表明, 补骨脂提取物雌激素样活性可以被雌激素拮抗剂 ICI 182,780 所抑制, 表明补骨脂提取物的雌激素样活性是通过 ER 介导的, 其中 2 种香豆素类成分异补骨脂素补骨脂素作为 ERα 激动剂可显著促进人乳腺癌 MCF-7 细胞的增殖, 而 4 种黄酮类成分 ( 异补骨脂酮补骨脂酮补骨脂 A 新补骨脂异黄酮) 及萜烯苯酚类成分 ( 补骨脂酚 ) 对 ERα 和 ERβ 均有活性, 且更倾

4 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 7 期 2012 年 7 月 1425 向作用于 ERβ, 说明补骨脂提取物对 ER 的作用具有选择性和非选择性, 可作为选择性 ER 调控剂的一种新药源人参为五加科植物人参 Panax ginseng C. A. Meyer 的干燥根及根茎, 主要活性成分为原人参三醇 ( 人参皂苷 Rg 1 Rg 2 Re Rf) 和原人参二醇 ( 人参皂苷 Rb 1 Rb 2 Rc Rd) 等, 人参所含的人参皂 [27] 苷成分具有拟雌激素样活性 Chan 等已证实人参皂苷 Rg 1 具有类雌激素样活性, 是一种新的植物雌激素, 其适当剂量能够促进 MCF-7 细胞增殖, 且人参皂苷 Rg 1 不是直接与 ER 结合发挥雌激素样作用, 而是可能通过其他信号通路活化 ER 介导的转录而发挥作用人参皂苷 Rh 1 的弱雌激素样活性可以被特定雌激素受体拮抗剂 ICI 182,780 所抑制, 提示人参皂苷 Rh 1 的雌激素样活性可能依赖于 ER, 通过结合或激活 ER 发挥作用 [28] [29] Bae 等采用 E- 筛选分析法, 观察人参皂苷 Re 及其代谢产物人参皂苷 Rg 1 和 Rh 1 对 MCF-7 细胞增殖的影响, 发现人参皂苷 Rh 1 的雌激素样活性最强, 并提示人参皂苷 Re 和 Rg 1 的雌激素样作用可能是其经肠微生物丛代谢为人参皂苷 Rh 1 和 F 1 后, 进入血液而发挥雌激素样作用 Cho [30] 等研究发现人参皂苷 Rb 1 的功能与 17β- 雌二醇相似, 但在配体结合试验中, 人参皂苷 Rb 1 未从 ER 上取代特定结合的 17β- 雌二醇, 说明人参皂苷 Rb 1 的雌激素样活性不依赖于和 ER 直接结合, 而可能是通过其他通路激活了 ERα 和 ERβ 发挥作用 20S- 原人参二醇 (appd) 是人参皂苷胃肠道的主要代谢产物, 可抑制 ER 阳性乳癌细胞的雌激素敏感基因表达及细胞增殖, 发挥抗雌激素样作用 ; 此外,aPPD 可能通过下调 Akt 活性增强他莫昔芬的细胞毒性, 但此过程不依赖于 ER 途径 [31] 仙茅为石蒜科植物仙茅 Curculigo orchioides Gaertn. 的干燥根茎, 主要活性成分为黄酮类酚类三萜类和甾醇类等 Vijayanarayana [32] 等评价了仙茅醇提物的雌激素样活性, 采用大鼠阴道角质化百分比子宫湿质量子宫内糖原量和子宫组织学作为评估参数, 结果显示仙茅醇提物可使大鼠阴道角质化比例子宫湿质量子宫内糖原量和子宫内膜增生显著增加, 子宫湿质量随着仙茅提取物剂量的增加而逐渐增加, 其雌激素样活性可能是由于仙茅含有黄酮类及酚类成分, 有必要进一步分离活性成分进行 ER 选择性研究枸杞子为茄科植物宁夏枸杞子 Lycium barbarum L. 的干燥成熟果实, 主要活性成分为多糖氨基酸微量元素维生素及生物碱等, 其枸杞多糖具有调节免疫力降血糖调血脂抗肿瘤 [33] 以及抗氧化等药理作用 Li 等研究表明, 枸杞子提取物抑制了雌激素受体阳性 MCF-7 细胞的增殖, 通过调控 E 2 的代谢, 使 E 2 经 C2- 羟基化与 C16α- 羟基化路径分别代谢生成 2- 羟雌酮与 16α- 羟雌酮, 由于 2- 羟雌酮对乳癌细胞发挥抗促有丝分裂作用, 而 16α- 羟雌酮发挥促有丝分裂作用, 提示上调 2- 羟雌酮与 16α- 羟雌酮的比例, 尤其增加 2- 羟雌酮可抑制乳癌细胞的增殖冬虫夏草为麦角菌科真菌冬虫夏草菌 Cordyceps sinensis (Berk.) Sacc. 寄生在蝙蝠蛾科昆虫幼虫上的子座及幼虫尸体的复合体, 主要活性成分为虫草素麦角固醇多糖蛋白等大鼠服用冬虫夏草可增加精子数量精子活动率以及血清中睾酮的量, 同时血清中虫草素的量也显著增加, 由此推断可能是虫草素调节了体内激素水平, 诱导类固醇生成酶表达, 从而影响大鼠精子数量精子活动率以及类固醇生成酶水平, 但其具体机制还有待进一步研究 [34-35] 当归为伞形科植物当归 Angelica sinensis (liv.) Diels 的干燥根, 主要活性成分为藁本内酯正丁烯酰内酯阿魏酸烟酸多种氨基酸以及萜类化合物等在 17β- 雌二醇存在下, 当归水提物能促进 MCF-7 细胞增殖, 该作用可以被 4- 羟泰米芬抑制, 提示当归水提物可能具有弱抗雌激素样活性 ; 同时不论 17β- 雌二醇存在与否, 当归水提物均能显著促进乳腺癌 BT-20 细胞增殖, 提示当归水提物不依赖 ER 介导途径发挥作用 [36] [37] Circosta 等研究发现, 当归提取物可使卵巢切除大鼠的阴道上皮细胞角质化血清促黄体生成素 (LH) 浓度降低以及子宫组织学改变, 说明当归提取物具有雌激素样活性, 且发挥作用的成分可能为 Z- 藁本内酯 2.2 活血化瘀药丹参为唇形科植物丹参 Salvia miltiorrhiza Bunge 的干燥根及根茎, 主要活性成分为黄酮类萜类和甾醇等, 主要有效成分丹参酮可以使幼龄雌鼠子宫质量明显增加, 成年雌鼠服用丹参酮后阴道细胞学检查呈现动情期变化 [38] 丹参酮 II A 具有抑制乳腺癌细胞增殖的作用, 抑制强度与其对 ER 亚型的调节作用相关, 揭示了丹参酮 II A 抗乳腺癌作用的靶点和机制 [39] [40] Fan 等研究表明, 丹参酮 II A

5 1426 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 7 期 2012 年 7 月通过 ER 亚基 (ERα 或 ERβ) 的介导, 使得 HeLa 细胞中雌激素应答元件 (ERE) 的荧光素酶活性增加, 呈现出一定的雌激素样活性 ; 通过 ER 的信号通路抑制诱导型 N 合酶 (ins) 基因的表达 N 的产生以及炎性细胞因子 (IL-1β IL-6 和 TNF-α) 的表达, 提示丹参可作为潜在的 ER 调节剂用于炎症相关的神经退行性疾病及心血管疾病的治疗中, 而不增加乳腺癌发病的风险丹参酮 II A 在血管内皮细胞中可能直接介导 ER 信号通路, 增加内皮型一氧化氮合成酶 (ens) 基因的表达 N 的产生 ERK1/2 磷酸化以及钙离子流通 [41] 红花为菊科植物红花 Carthamus tinactorius L. 的干燥花, 主要活性成分为木脂素黄酮类 5- 羟色胺等多酚类化合物红花中的多酚类化合物用于预防大鼠因雌激素缺乏导致的骨质疏松, 而对子宫没有明显作用, 这可能是由于多酚类化合物具有促进成骨细胞增殖的作用 [42] 红花中木脂素成分络石苷可显著降低子宫内膜癌细胞 Ishikawa 中 AP 的活性, 具有抗雌激素样活性 [43] 川牛膝为苋科植物川牛膝 Cyathula officinalis Kuan 的干燥根, 主要活性成分为皂苷 [44] 蜕皮甾酮牛膝甾酮及牛膝肽多糖等刘兆平等采用子宫试验和 E- 筛选试验检测川牛膝提取物雌激素样活性, 发现小鼠子宫质量增加 MCF-7 细胞群体倍增时间缩短, 川牛膝提取物能通过 ER 介导机制发挥雌激素样作用王不留行为石竹科植物麦蓝菜 Vaccaria segetalis (Neck.) Garcke 的干燥成熟种子, 主要活性成分为三萜皂苷黄酮苷环肽等王不留行环肽 A B G H 均可增加卵巢切除大鼠的子宫质量, 具有较强的雌激素活性 [45-46] 2.3 其他葛根为豆科植物野葛 Pueraria lobata (Willd.) hwi 的干燥根, 主要活性成分为香豆素葛雌素异黄酮类成分如葛根素大豆苷染料木素等, 在雌性大鼠中表现弱雌激素活性 [47] 据文献报道, 葛根提取物可显著增加未成熟大鼠乳腺和子宫质量, 增加大鼠血清促卵泡生成素 (FSH) LH 雌二醇的量, 降低泌乳素 (PRL) 的量, 为治疗先天性子宫发育不良患者提供基础资料 [48] 葛雌素及其衍生物脱氧微雌醇是葛根中的植物雌激素成分, 最近研究显示葛雌素可通过选择性结合 CV-1 细胞中 ERα 及 ERβ, 激活 ERE 报告基因的转录, 发挥雌激素样作用 [49] 葛根素对雌性大鼠生殖器官具有弱雌激素样作用, 该作用与葛根素对 ERα 和 ERβ 的弱亲和力相关, 葛根素仅在 mol/l 对 MCF-7 细胞具有增殖作用, 其雌激素效力比 17β- 雌二醇的效力低 10 2 ~10 5 倍 [50] 射干为鸢尾科植物射干 Belamcanda chinensis (L.) DC. 的干燥根茎, 主要活性成分为异黄酮类化合物鸢尾苷野鸢尾黄素鸢尾黄素等 [51] Kang 等发现射干中鸢尾苷能够诱导细胞外调节蛋白激酶 1/2(ERK1/2) 快速磷酸化, 而未促使 ERα 磷酸化, 且促进了细胞内 G 蛋白偶联受体 30 ( GPR30 ) 介导雌激素信号通路中环磷酸腺苷 (camp) 的积累, 提示鸢尾苷的雌激素样活性主要是通过 GPR30 及 ERK 介导的快速非基因组型雌激素信号通路发挥的, 而不是通过 ERα 依赖的基因组型途径大黄为蓼科植物掌叶大黄 Rheum palmatum L. 唐古特大黄 R. tanguticum Maxim. ex Balf. 或药用大黄 R. officinale Baill. 的干燥根及根茎, 主要活性成分为蒽醌类化合物如芦荟大黄素大黄酸大黄素大黄酚大黄素甲醚等 Kang [52] 等对掌叶大黄中的化学成分的雌激素样活性进行研究, 结果显示大黄素的雌激素样活性相对效力 ( 与 17β- 雌二醇相比 ) 最高, 其次是芦荟大黄素大黄酸和大黄酚, 其中大黄素对 ER 阳性 MCF-7 细胞及 ER 阴性乳腺癌 MDA-MB-231 细胞具有强毒性, 提示掌叶大黄中蒽醌类化合物的抗细胞增殖作用是通过 ER 介导的虎杖为蓼科植物虎杖 Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. 的干燥根茎和根, 主要活性成分为蒽醌类化合物大黄素大黄酚大黄素甲 [53] 醚芦荟大黄素等 Matsuda 等发现虎杖甲醇粗提物可促进 MCF-7 细胞增殖, 其发挥雌激素样活性的成分主要为蒽醌类化合物, 其结构中游离的羟基基团是虎杖具备雌激素样活性的必要条件柴胡为伞形科植物柴胡 Bupleurum chinense DC. 或狭叶柴胡 B. scorzonerifolium Willd. 的干燥根, 主要活性成分为柴胡皂苷 a b c d, 甾醇, 挥发油 ( 柴胡醇丁香酚等 ), 脂肪酸 ( 油酸亚麻油酸棕榈酸硬脂酸等 ) 和多糖等 Wang [54] 等研究发现柴胡皂苷 d(ssd) 的结构与雌二醇类似, 可促进 MCF-7 细胞增殖, 该作用能被 ER 拮抗剂 ICI-182,780 所抑制, 推测 SSd 的雌激素样活性

6 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 7 期 2012 年 7 月 1427 是通过 ER 介导的, 当 SSd 剂量在 0.01~10 μmol/l 时可通过 ERα 介导途径发挥作用, 而仅当浓度为 10 μmol/l 时通过 ERβ 途径介导, 提示 SSd 可能主要作用于 ERα 高表达的组织如生殖系统, 而在骨骼及脑部则会受到限制 3 中药植物雌激素的结构特点和作用机制 3.1 结构特点中药植物雌激素与内源性雌二醇结构相似, 常含有杂环酚羟基, 显示雌激素协同或拮抗作用这类中药的活性成分结构类型多为黄酮类异黄酮类香豆素类以及木脂素类等, 如葛根淫羊藿菟丝子补骨脂蛇床子升麻射干等有些中药活性成分需经肠道菌群代谢后, 才能显示出一定的雌激素样活性, 如人参皂苷 Re 开环异落叶松脂酚和罗汉松脂酚等 3.2 作用机制研究显示, 结构类似于内源性雌激素的中药活性成分不一定具有雌激素样活性, 一些中药植物雌激素也不都是直接与 ER 结合而具有雌激素样活性, 可能是通过影响内源性雌孕激素生成与代谢或激活 ER, 促进内源性雌激素与 ER 结合, 从而发挥药理效应直接与 ER 结合一些中药雌激素可以直接结合胞内或胞膜 ER, 激活核内雌激素调控基因的表达, 从而发挥其生物学效力, 如菟丝子补骨脂人参 ( 人参皂苷 Rh 1 ) 丹参川牛膝葛根大黄柴胡等中药植物雌激素与 ER 结合有别于内源性雌激素, 具有独特的组织或器官靶向作用, 其雌激素样作用与机体内源性雌激素状态组织或靶器官细胞中 ER 数量和类型 (ERα 与 ERβ) 有关激活 ER 影响 ER 表达而不直接与 ER 结合一些中药植物雌激素可能通过其他信号通路活化 ER 介导的转录, 促进内源性雌激素与 ER 结合而发挥作用, 如人参 ( 人参皂苷 Rg 1 Rb 1 ) 当归及射干等调节内源性雌激素分泌与代谢一些中药植物雌激素可以通过影响合成内源性雌激素的主要酶, 诱导类固醇生成酶的表达, 从而调节体内激素水平, 显示类雌激素或抗雌激素生物效应, 如冬虫 [55] 夏草蛹虫草等有些中药植物雌激素可通过调控雌激素的代谢, 使雌激素经 C-2 羟基化与 C-16α 羟基化作用分别代谢生成 2- 羟雌酮与 16α- 羟雌酮, 通过调节 2- 羟雌酮与 16α- 羟雌酮的比例而发挥药理效应, 如枸杞子等 4 结语中药药用历史悠久, 很多富含植物雌激素的中药主要集中在补益药及活血化瘀药中, 其次是解表药和清热药内源性雌激素对 ERα 和 ERβ 的亲和力没有亚型选择性, 这也是长期服用雌激素会导致不良反应的原因之一, 而研究发现多数植物雌激素对 ER 具有选择性, 往往对 ERβ 的亲和力大于 ERα [55-56] 植物雌激素和内源性雌激素一样具有双向生物效应, 发挥何种作用主要与其剂量机体内源性雌激素状态及 ER 的数量和类型有关 [57-58] 植物雌激素与 ER 结合的生物学效力比内源性雌激素的效力低 ~ 倍, 低剂量的植物雌激素因竞争性与 ER 结合, 占据了 ER 结合部位, 阻止了体内雌激素分子与 ER 的结合, 有效减弱了靶细胞对内源性雌激素的应答, 从而起到抗雌激素的作用 ; 中剂量时, 可以产生一定的雌激素样活性 ; 高剂量时, 可以活化因雌激素水平限制未能活化的 ER, 产生雌激素强效应 ; 当植物雌激素使用足够剂量时, 可以产生与体内 17β- 雌二醇相似的效应 [59] 此外, 植物雌激素的疗效还与作用的靶器官及用药途径有关由于植物中化学成分比较复杂, 发挥雌激素样作用的活性物质也不止一种, 故中药中的有效成分相互之间存在协同性和多靶向性目前, 对于中药中植物雌激素的不良反应研究较少, 对于植物雌激素的作用机制研究还不够深入和系统, 单纯从结构上与内源性雌激素类似来判断该物质具有类似雌激素作用的这一结论也是片面的为了从中药中筛选出具有雌激素样或抗雌激素样活性的新药源, 需要综合细胞动物实验以及临床对比研究, 对中药成分进行雌激素样活性筛选和比较 [60], 由此得出的结论才更准确更具说服力参考文献 [1] Rossouw J E, Anderson G L, Prentice R L, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women s health initiative randomized controlled trial [J]. JAMA, 2002, 288(3): [2] Yusuf S, Anand S. Hormone replacement therapy: a time for pause [J]. CMAJ, 2002, 167(4): [3] Norman R J, Maclennan A H. Current status of hormone therapy and breast cancer [J]. Hum Reprod Update, 2005, 11(6): [4] Usui T. Pharmaceutical prospects of phytoestrogens [J]. Endocr J, 2006, 53(1): 7-20.

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幻灯片 1 Study on the action and its mechanisms of estrogen effective cell-targeting active components in Chinese medicine 中药活性成分靶向雌激素效应细胞作用机制研究 Jianzhao Niu Beijing University of Traditional Chinese Medicine Beijing

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 7 期 2012 年 7 月 1423 A B R 3 雌二醇 木脂素 二苯乙烯 R 1 R 2 R 1 大豆苷元 R 1 R 2 R 3 H H H 染料木黄酮 H H 香豆素 R 2 R 3 异黄酮

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