Med J Chin PLA, Vol. 38, No. 9, September 1, protein expression of renal CTGF were significantly decreased in group C compared with that in g

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1 720 解放军医学杂志 2013 年 9 月 1 日第 38 卷第 9 期论著艾塞那肽对 1 型糖尿病大鼠肾脏 NADPH 氧化酶亚单位表达的影响刘晋津, 郭志新, 齐伟, 吴杰萍, 杜时晶, 俞媛贤 [ 摘要 ] 目的观察胰高血糖素样肽 1(GLP-1) 受体激动剂艾塞那肽对链脲佐菌素 (STZ) 诱导的 1 型糖尿病大鼠肾脏 NADPH 氧化酶亚单位 NOX4 和 p22phox, 以及结缔组织生长因子 (CTGF) 表达的影响, 探讨艾塞那肽对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其机制方法 30 只雄性 SD 大鼠随机分为正常对照组 (A 组,n=7) 和糖尿病造模组 (n=23) 采用 STZ 诱导 1 型糖尿病大鼠模型, 共有 19 只大鼠造模成功将造模成功的糖尿病大鼠随机分为糖尿病对照组 (B 组,n=10) 和艾塞那肽治疗组 (C 组,n=9) C 组予以艾塞那肽 5μg/kg,2 次 /d 皮下注射,A 组和 B 组给予等量生理盐水皮下注射艾塞那肽治疗 8 周后放血处死动物, 测定血生化指标及尿白蛋白排泄率, 并计算肾脏指数, 采用实时荧光定量 PCR 法测定肾脏 NOX4 和 p22phox mrna 的表达, 免疫组化法检测肾脏组织 CTGF 蛋白的表达及分布结果与 A 组比较,B 组糖尿病大鼠血糖血脂血肌酐尿素氮尿白蛋白排泄率肾脏指数肾脏 NOX4 和 p22phox mrna 以及 CTGF 蛋白表达均显著升高 (P<0.05) 经艾塞那肽治疗后, 大鼠血脂血肌酐尿素氮尿白蛋白排泄率肾脏指数肾脏 NOX4 和 p22phox mrna 以及 CTGF 蛋白表达显著降低 (P<0.05), 但血糖与 B 组比较无明显变化 (P>0.05) 结论艾塞那肽可使 1 型糖尿病大鼠肾脏 NOX4 p22phox 和 CTGF 表达降低, 尿蛋白减少, 肥大减轻, 对肾脏有保护作用 [ 关键词 ] 胰高血糖素样肽 1; 糖尿病肾病 ;NADPH 氧化酶 ; 氧化性应激 [ 中图分类号 ] R587.1 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2013) Effect of GLP-1 on the expression of NADPH oxidase subunits in the kidney of type 1 diabetic rats LIU Jin-jin, GUO Zhi-xin *, QI Wei, WU Jie-ping, DU Shi-jing, YU Yuan-xian Department of Endocrinology, Second Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan , China * Corresponding author, zhxguo1966@yahoo.com.cn This work was supported by the Scientific Research Foundation for Returned Scholars of Shanxi Province of China ( ), the Science and Technology Innovation Foundation of Shanxi Medical University ( ), the Natural Science Foundation of Shanxi Province of China ( ), and the Technology Foundation for Returned Scholars of Shanxi Province of China (2012) [Abstract] Objective To observe the effect of exenatide, a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, on the expression of NADPH oxidase subunits NOX4 and p22phox and connective tissue growth factor (CTGF) in the kidney of streptozotocin (STZ)-induced type 1 diabetic rats, and explore the protective effects and mechanisms of exenatide on the kidney of diabetic rats. Methods Thirty male Sprague-Dawley (SD) rats were divided into control group (group A, n=7) and diabetic model group (n=23). Type 1 diabetic model was reproduced by intraperitoneal injection of streptozotocin. It was successful in 19 rats. Diabetic rats were randomly divided into diabetic control group (group B, n=10) and diabetic with treatment of exenatide group (group C, n=9). Rats in group C were injected subcutaneously with exenatide in dose of 5μg/kg twice daily. Rats in group A and B were given equivalent volume of normal saline by subcutaneous injection. All rats were sacrificed after eight weeks. The mrna expression of renal p22phox and NOX4 were detected by real-time fluorescence quantitative PCR. The protein expression of CTGF was detected by immunohistochemical staining. Results The levels of blood glucose, lipids, creatinine, and urea nitrogen, the albumin excretion rate, kidney index, the mrna expressions of renal NOX4 and p22phox, and the protein expression of renal CTGF were significantly increased in group B compared with that in group A (P<0.05). After exenatide treatment, the blood lipids, creatinine and urea nitrogen, the albumin excretion rate, kidney index, the expression of renal NOX4 and p22phox, and the [ 基金项目 ] 山西省回国留学人员科研资助项目 ( ); 山西医科大学科技创新基金 ( ); 山西省自然科学基金 ( ); 山西省留学人员科技活动择优资助项目 (2012) [ 作者简介 ] 刘晋津, 硕士研究生主要从事糖尿病及其慢性并发症的相关研究 [ 作者单位 ] 太原山西医科大学第二医院内分泌科 ( 刘晋津郭志新齐伟吴杰萍杜时晶俞媛贤 ) [ 通讯作者 ] 郭志新, zhxguo1966@yahoo.com.cn

2 Med J Chin PLA, Vol. 38, No. 9, September 1, protein expression of renal CTGF were significantly decreased in group C compared with that in group B (P<0.05). No significant difference was found in the level of blood glucose between group B and group C (P>0.05). Conclusion Exenatide can decrease the expressions of renal NOX4, p22phox and CTGF, decline the index of urinary protein, and alleviate the kidney hypertrophy in type 1 diabetic rats, implying that exenatide exerted a protective effect on the kidney. [Key words] glucagon-like peptide 1; diabetic nephropathies; NADPH oxidase; oxidative stress 糖尿病肾病 (d i a b e t i c n e p h r o p a t h y,dn ) 是糖尿病常见的微血管并发症, 也是 1 型糖尿病患者死亡的主要原因之一研究证实, 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (n i cotinamide adenine dinucleotidephosphate,nadph) 氧化酶及其产物活性氧簇 (reactive oxygen species,ros) 所致的氧化应激与 DN 的发生发展密切相关 [1] 胰高血糖素样肽 1(GLP-1) 是一种由肠道 L 细胞分泌的肠促胰岛素, 其主要生理功能是改善血糖控制 [2] 但越来越多的证据表明,GLP-1 还可通过与肾组织表达的 GLP-1 受体结合发挥肾脏保护作用 [3-5] 本研究观察 GLP-1 受体激动剂艾塞那肽对 1 型糖尿病大鼠肾脏组织 NADPH 氧化酶亚单位和结缔组织生长因子 (CTGF) 表达的影响, 探讨其对 1 型糖尿病大鼠肾脏的保护作用及机制 1 材料与方法 1.1 糖尿病大鼠模型的建立及分组 30 只 6 周龄雄性 SD 大鼠 ( 购自山西医科大学实验动物中心 ), 体重 200~220g, 适应性喂养 1 周后随机分为正常对照组 (A 组,n=7) 和糖尿病造模组 (n=23) 糖尿病造模组给予链脲佐菌素 (STZ, 美国 Sigma 公司, 枸橼酸缓冲液配制 )65mg/kg 腹腔注射, 对照组给予等量生理盐水腹腔注射 72h 后尾静脉采血测血糖, 随机血糖 16.7mmol/L 为糖尿病造模成功, 共有 19 只大鼠造模成功将造模成功的 19 只 1 型糖尿病大鼠随机分为糖尿病对照组 (B 组,n=10) 和艾塞那肽治疗组 (C 组,n=9) 3 组大鼠继续常规饲料喂养, 自由饮水 C 组给予艾塞那肽 5μg/kg,2 次 /d 皮下注射,A 组和 B 组给予等量生理盐水皮下注射, 共干预治疗 8 周 1.2 标本的采集艾塞那肽干预治疗 8 周后, 于实验结束前 1d 用代谢笼留取 24h 尿标本, 保存于 - 20 冰箱中, 用于测定尿白蛋白排泄率动物禁食 10~12h 后称重, 用 10% 水合氯醛 (3ml/kg) 腹腔注射麻醉, 腹主动脉采血, 留取血标本用于检测血糖血脂血肌酐尿素氮血胰岛素水平留取血标本后处死动物并迅速取出肾脏, 用生理盐水冲洗干净, 滤纸吸干水分称肾脏重量, 计算肾脏指数 ( 肾脏重量 / 大鼠体重 ) 分离肾皮质, 一部分用中性甲醛液固定, 脱水, 石蜡包埋, 常规切片, 用于制作病理切片及免疫组织化学染色 ; 其余部分迅速投入液氮中, 冻透后储存于 -70 冰箱, 采用实时荧光定量 PCR 方法测定肾脏 NOX4 及 p22phox mrna 表达 1.3 指标检测血糖采用葡萄糖氧化酶法测定血甘油三酯胆固醇游离脂肪酸血肌酐尿素氮均采用全自动生化分析仪测定血浆胰岛素及 24h 尿白蛋白用放射免疫法测定 1.4 肾脏组织 NOX4 和 p22phox mrna 表达检测采用 Trizol 试剂提取肾脏组织总 RNA 用 RT-PCR 试剂盒进行反转录制备 c D N A, 采用实时荧光定量 P CR 仪进行扩增引物序列如下 : p 2 2 p h o x, 上游 5 ' - CTCTATTGTTG C AG G AGTG C - 3 ', 下游 5'-TCACACGACCTCATCTGTCAC-3', 扩增产物片段长度 457bp;Nox4, 上游 5'-TAGCTGCCCACTTGG TGAACG-3', 下游 5'-TGTAACCATGAGGAACAATA C C A C C - 3 ', 扩增产物片段长度 b p ; 内参 β-actin, 上游 5'-GTCAGGTCATCACTATCGGCAAT- 3', 下游 5'-AGAGGTCTTTACGGATGTCAACGT-3', 扩增产物片段 147bp PCR 扩增条件 : 预变性 94 10min; 变性 94 15s 退火 60 60s 延伸 72 45s, 共循环 45 次目的基因表达阳性的标本荧光定量扩增曲线呈 S 形, 采用实时荧光定量 PCR 电脑系统读取 Ct 值, 以 2 ΔΔCt 表示样品中目的基因 mrna 相对于对照组的表达量 1.5 肾脏组织 CTGF 蛋白的检测采用免疫组化 SABC 法, 染色流程按试剂说明书进行一抗稀释比例 1:400( 兔抗 CTGF 多克隆抗体, 兔抗 Cu-Zn-SOD 多克隆抗体, 武汉博士德生物工程有限公司 ), 二抗 ( 武汉博士德生物工程有限公司 ) 稀释比例 1:100, 采用 DAB 显色方法光镜下每张切片随机选取 5 个视野进行观察, 以出现棕黄色颗粒为阳性用图形分析软件测定 CTGF 阳性表达的平均灰度值胞质内表达颜色越深, 其平均灰度值越小, 阳性物质含量越大 1.6 统计学处理采用 SPSS 13.0 软件进行统计分析所有数据均以 x ± s 表示, 多组间比较采用单因素方差分析, 进一步两两比较采用 L S D - t 法 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 各组大鼠生化指标比较 B 组大鼠空腹血糖

722 解放军医学杂志 2013 年 9 月 1 日第 38 卷第 9 期总胆固醇甘油三酯游离脂肪酸水平均显著高于 A 组, 但血浆胰岛素水平显著低于 A 组 (P<0.05) 经艾塞那肽干预治疗 8 周后,C 组大鼠总胆固醇甘油三酯和游离脂肪酸水平与 B 组比较均明显降低 (P<0.05), 而血糖和胰岛素水平与 B 组比较差异无统计学意义 (P>0.05, 表 1) 2.

3 722 解放军医学杂志 2013 年 9 月 1 日第 38 卷第 9 期总胆固醇甘油三酯游离脂肪酸水平均显著高于 A 组, 但血浆胰岛素水平显著低于 A 组 (P<0.05) 经艾塞那肽干预治疗 8 周后,C 组大鼠总胆固醇甘油三酯和游离脂肪酸水平与 B 组比较均明显降低 (P<0.05), 而血糖和胰岛素水平与 B 组比较差异无统计学意义 (P>0.05, 表 1) 2.2 各组大鼠肾功能尿白蛋白和肾脏质量指数比较 B 组大鼠血尿素氮肌酐尿白蛋白和肾脏指数显著高于 A 组 (P<0.05) 经艾塞那肽治疗的 C 组大鼠, 其尿素氮肌酐尿白蛋白和肾脏指数显著低于 B 组 (P<0.05, 表 2) 2. 3 各组大鼠肾脏 NADPH 氧化酶亚单位 NOX4 和表 1 各组大鼠生化指标比较 (x±s) Tab.1 Comparison of biochemical indexes among the 3 groups of rats (x±s) Group FPG(mmol/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) FFA(mmol/L) FINS(U/ml) A(n=7) 4.31± ± ± ± ±0.58 B(n=10) 29.86±1.32 (1) 2.79±0.29 (1) 1.42±0.20 (1) 2.60±0.41 (1) 4.91±0.27 (1) C(n=9) 28.6± ±0.72 (2) 1.08±0.87 (2) 1.53±0.34 (2) 5.19±0.31 FPG. Fasting plasma glucose; TC. Total cholesterol; TG. Triglycerides; FFA. Free fatty acid; FINS. Fasting insulin. (1)P<0.05 compared with group A; (2)P<0.05 compared with group B 表 2 各组大鼠肾功能尿白蛋白和肾脏质量指数比较 (x±s) Tab.2 Comparison of renal function, urine protein and the ratio of kidney weight/body weight among the 3 groups of rats (x±s) Group BUN(mmol/L) Cr(μmol/L) Urine protein (mg/24h) Kindey weight/body weight (g/kg) A(n=7) 7.64± ± ± ±0.45 B(n=10) 14.58±4.89 (1) ±46.45 (1) 31.02±4.01 (1) 11.21±1.01 (1) C(n=9) 10.71±2.92 (2) ±38.4 (2) 22.09±3.03 (2) 9.19±0.86 (2) BUN. Blood urea nitrogen; Cr. Serum creatinine. (1)P<0.05 compared with group A; (2)P<0.05 compared with group B p22phox mrna 表达比较 B 组糖尿病大鼠肾脏 NOX4 和 p22phox mrna 相对表达量 ( 分别为 1.57± ± ) 显著高于 A 组 ( 分别为 ± ±0.44,P<0.05) 经艾塞那肽治疗后,C 组大鼠肾脏 NOX4 和 p22phox mrna 相对表达量 ( 分别为 1.05± ±0.57) 与 B 组比较显著降低 (P<0.05) 2.4 各组大鼠肾脏组织形态学观察正常对照组肾脏结构清晰, 肾小球基底膜厚度均匀一致, 无足突细胞融合糖尿病组肾脏结构模糊不清, 肾小球基底膜增厚, 足突增粗破坏融合消失, 系膜基质增多肿胀, 系膜区扩大, 系膜细胞肿胀, 肾小管细胞增生肥大, 管腔变窄并出现空泡样变艾塞那肽治疗组基底膜厚度肾小管管腔狭窄程度较糖尿病组明显降低, 有少量足突细胞融合, 系膜区细胞仅可见轻度增生 ( 图 1) 2. 5 各组大鼠肾脏组织 C TG F 蛋白表达比较 CTGF 在正常肾脏组织的肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞均呈阳性表达 B 组大鼠肾组织 CTGF 阳性表达的平均灰度值与 A 组比较明显降低 (P<0.05), 提示 B 组大鼠肾组织 CTGF 阳性表达明显增强 C 组大鼠肾组织 CTGF 阳性表达的平均灰度值较 B 组明显升高 (P<0.05), 提示 C 组大鼠肾组织 CTGF 阳性表达明显降低 ( 图 2 表 3) 3 讨论本实验结果显示, 糖尿病大鼠肾脏 N OX 4 p22phox mrna 和 CTGF 蛋白表达均显著增高, 提示其氧化应激水平增高艾塞那肽干预治疗 8 周后, 糖尿病大鼠肾脏 NOX4 p22phox mrna 表达显著降低, 肾脏 CTGF 蛋白表达降低, 蛋白尿减轻, 肾脏肥大指数降低, 提示艾塞那肽能显著降低糖尿病大鼠的氧化应激水平, 减轻氧化应激对肾脏的损伤, A B C 图 1 各组大鼠肾脏 HE 染色结果 ( 250) Fig.1 HE staining of kidney in the 3 groups of rats ( 250) A. Control group; B. Diabetic group; C. Exenatide treatment group

Med J Chin PLA, Vol. 38, No. 9, September 1, 2013 723 A B C 图 2 各组大鼠肾脏 CTGF 免疫组织化学染色结果 ( 400) Fig.2 Immunohistochemistrial staining of renal CTGF in the 3 groups of rats ( 400) A. Control group; B.

4 Med J Chin PLA, Vol. 38, No. 9, September 1, A B C 图 2 各组大鼠肾脏 CTGF 免疫组织化学染色结果 ( 400) Fig.2 Immunohistochemistrial staining of renal CTGF in the 3 groups of rats ( 400) A. Control group; B. Diabetic group; C. Exenatide treatment group 表 3 各组大鼠肾脏组织 CTGF 蛋白表达的比较 (x±s) Tab.3 Comparison of the protein expression of renal CTGF among the 3 groups of rats (gray value, x±s) Group Glomerular CTGF Renal tubular CTGF A(n=7) ± ±4.76 B(n=10) ±11.55 (1) ±4.65 (1) C(n=9) ±5.22 (2) ±2.20 (2) (1)P<0.05 compared with group A; (2)P<0.05 compared with group B 对肾脏有保护作用 DN 是引起终末期肾衰的主要原因之一 [6] 氧化应激在 DN 的发生发展中起重要作用 [1] 氧化应激水平是由活性氧簇 (ROS) 和抗氧化防御系统之间的平衡决定的 [7], 当 ROS 生成超过机体抗氧化能力时, 就会产生氧化应激和氧化损伤 [8-9] 糖尿病氧化应激水平升高与 NADPH 氧化酶活化有关 [1] 在糖尿病鼠肾脏中,NADPH 氧化酶亚基 Nox4 和 P22phox 表达上调,NADPH 氧化酶依赖的 ROS 产生增多引起肾脏 DNA 损伤, 是 DN 发展的重要原因 [1] 使用药物抑制 NADPH 氧化酶活性, 减少其表达, 能降低糖尿病大鼠肾脏氧化应激水平, 抑制肾小球基质沉积, 减少尿蛋白, 减缓 DN 的进展 [1,7,10] CTGF 是一种致纤维化生长因子, 在组织器官纤维化的发生中起重要作用 [11] CTGF 具有促进细胞增殖分化血管生成基质合成积聚等作用, 在 DN 肾小球硬化及肾间质纤维化中具有非常重要的作用本研究结果显示, 糖尿病大鼠肾脏 NOX4 和 p22phox mrna 表达水平显著升高, 导致糖尿病大鼠肾脏氧化应激水平升高, 作用于糖尿病大鼠肾脏而引起肾组织损伤, 进一步导致肾脏 CTGF 蛋白表达增加, 肾脏肥大指数和尿白蛋白增加, 肾脏病理改变加重, 提示 NADPH 氧化酶可能在 DN 的发生发展中起重要作用 GLP-1 是一种由肠道 L 细胞分泌的肠促胰岛素, 与胰岛素分泌和糖代谢调节密切相关 [12-14] 本研究结果显示, 艾塞那肽治疗 8 周后,1 型糖尿病大鼠肾脏 NADPH 氧化酶亚单位 NOX4 和 p22phox mrna 表达显著降低, 肾脏 CTGF 表达减少, 尿白蛋白减少, 肾脏肥大及病理改变减轻, 提示艾塞那肽对糖尿病大鼠肾脏具有保护作用, 其机制可能与抑制肾组织氧化应激有关本研究结果还显示, 艾塞那肽对 1 型糖尿病大鼠血糖和胰岛素水平无明显影响 GLP-1 的主要作用是刺激胰岛素分泌, 改善血糖控制本实验使用的动物模型是 STZ 诱导的 1 型糖尿病大鼠模型, 其胰岛 B 细胞几乎完全被破坏, 胰岛素分泌量极低, G L P- 1 作用于胰岛 B 细胞未能有效刺激胰岛素分泌, 因此血胰岛素和血糖水平无明显变化本实验一次性给予大剂量 STZ 选择性破坏胰岛 B 细胞制备 1 型糖尿病大鼠模型由于 STZ 对胰岛 B 细胞有高度选择性而对肾脏毒性作用较弱, 且 STZ 在体内半衰期较短, 对肾脏的毒性作用很快消失, 而高血糖持续存在因此, 造模成功 8 周后,STZ 诱导的 1 型糖尿病大鼠肾脏结构及功能变化是由高血糖引起而不是 STZ 直接毒性作用造成的综上所述, 本研究结果显示, 1 型糖尿病大鼠肾脏组织 NADPH 氧化酶亚单位 NOX4 p22phox 和 CTG F 表达增加, 尿白蛋白升高, 肾脏肥大, 肾脏组织病理改变加重艾塞那肽治疗后,1 型糖尿病大鼠肾脏组织 NADPH 氧化酶亚单位 NOX4 p22phox 和 CTGF 的表达降低, 尿白蛋白减少, 肾脏肥大和肾脏病理改变减轻, 对肾脏产生保护作用后续研究拟在体和离体实验中, 加入 GLP-1 受体激动剂和 GLP-1 受体拮抗剂, 观察 1 型糖尿病大鼠肾脏和肾脏细胞 NOX4 p22phox 和 CTGF 表达的变化, 以进一步阐明 GPL-1 与肾脏组织 NADPH 氧化酶亚单位表达之间的关系参考文献 [1] Etoh T, Inoguchi T, Kakimoto M, et al. Increased expression of NAD(P)H oxidase subunits, NOX4 and p22phox, in the kidney of streptozotocin-induced diabetic rats and its reversibility by interventive insulin treatment[ J]. Diabetologia, 2003, 46(10): [2] Li JH, Zhang H, Hou WL. Recent progress in the use of incretin for treating diabetes[ J]. Acta Acad Med CPAPF, 2011, 20(7): , 604. [ 李敬华, 张红, 候雯莉. 肠促胰岛素生理作用

5 724 解放军医学杂志 2013 年 9 月 1 日第 38 卷第 9 期及应用研究进展 [ J]. 武警医学院学报, 2011, 20(7): , 604.] [3] Park C W, Kim HW, Ko SH, et al. Long-term treatment of glucagon-like peptide-1 analog exendin-4 ameliorates diabetic nephropathy through improving metabolic anomalies in db/db mice[ J]. J Am Soc Nephrol, 2007, 18(4): [4] Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injur y through its antiinflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes[ J]. Diabetologia, 2011, 54(4): [5] Ojima A, Ishibashi Y, Matsui T, et al. Glucagon-like peptide-1 recepto r ago n i s t i n h i b i t s a s y m m e t r i c d i m e t hy l arg i n i n e generation in the kidney of streptozotocin-induced diabetic rats by blocking advanced glycation end product-induced protein arginine methyltranferase-1 expression[ J]. Am J Pathol, 2013, 182(1): [6] Nie CY, Chen LM. Diagnosis of diabetic nephropathy[ J]. Chin J Pract Inter Med, 2010, 30(5): [ 聂春岩, 陈莉明. 糖尿病肾病的诊断 [ J]. 中国实用内科杂志, 2010, 30(5): ] [7] Asaba K, Tojo A, Onozato ML, et al. Effects of NADPH oxidase inhibitor in diabetic nephropathy[ J]. Kidney Int, 2005, 67(5): [8] Lim CS, Vaziri ND. The effects of iron dextran on the oxidative stress in cardiovascular tissues of rats with chronic renal failure [ J]. Kidney Int, 2004, 65(5): [9] Li JW, Guo ZX. Effects of telmisartan on the expression of NADPH oxidase subunits in the myocardium of type 2 diabetic rats [ J]. Med J Chin PLA, 2011, 36(10): [ 李佳伟, 郭志新. 替米沙坦对 2 型糖尿病大鼠心肌 NADPH 氧化酶亚单位表达的影响 [ J]. 解放军医学杂志, 2011, 36(10): ] [10] Persson P, Hansell P, Palm F. NADPH oxidase inhibition reduces tubular sodium transport and improves kidney oxygenation in diabetes[ J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2012, 302(12): R1443-R1449. [11] Zhang C, Meng XF, Zhu ZH, et al. Role of connective growth factor in plasminogen activator inhibitor-1 and fibronectin expression induced by transforming growth factor beta1 in renal tubular cells [ J]. Chin Med J (Engl), 2004, 117(7): [12] Yang L, Guo NJ, Cai DH, et al. Effect of liraglutide on serum AGEs and inflammatory factors in IGT-OLETF rats[ J]. Med J Chin PLA, 2013, 38(2): [ 杨力, 郭南京, 蔡德鸿, 等. 利拉鲁肽对 IGT-OLETF 大鼠血清糖基化终末产物及炎症指标的影响 [ J]. 解放军医学杂志, 2013, 38(2): ] [13] Chen RR, Liang LL, Wang JM, et al. Effects of exenatide on expression of VCAM-1, ICAM-1 in ApoE-knock-out mice with atherosclerosis[ J]. Med J Chin PLA, 2013, 38(6): [ 陈若然, 梁琳琅, 王健美, 等. 艾塞那肽对载脂蛋白 E 基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型中 VCAM-1 ICAM-1 表达的影响 [ J]. 解放军医学杂志, 2013, 38(6): ] [14] Hu L, Shen H. Clinical analysis of the effects of exenatide on treatment of obese patients with type 2 diabetes--23 cases report[ J]. Chin J Pract Inter Med, 2012, 32(4): [ 胡玲, 沈浩. 艾塞那肽治疗肥胖 2 型糖尿病 23 例临床分析 [ J]. 中国实用内科杂志, 2012, 32(4): ] ( 收稿日期 : ; 修回日期 : ) ( 责任编辑 : 张小利 )

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中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷第 9 期 2015 年 5 月 1339 非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease,nafld) 是一种与胰岛素抵抗遗 1338 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷第 9 期 2015 年 5 月九味肝泰胶囊对高脂饮食诱导大鼠非酒精性脂肪肝的治疗作用陈菲 1 2,, 艾国 3, 盛柳青 1, 麻佳蕾 1, 黄正明 1. 金华职业技术学院医学院, 浙江金华