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1 疾病名 无功能垂体腺瘤 英文名 nonfunctioning pituitary adenoma 缩写 别名 clinically inactive pituitary adenoma;endocrineinactive adenoma;functionless pituitary adenoma;nonsecretory pituitary adenoma; 非分泌性垂体腺瘤 ; 临床临床无活性垂体腺瘤 ; 无机能垂体腺瘤 ; 无内分泌活性腺瘤 ;nonfunctioning hypophyseal adenoma ICD 号 D35.2 概述 绝大多数垂体腺瘤具有较高的分泌功能, 使血中激素水平升高, 并产生相应的临床症状 但也有一些垂体腺瘤并不使血中激素水平升高, 也无激素过多症状, 称为临床无功能垂体腺瘤, 简称无功能垂体腺瘤 (nonfunctioning pituitary adenoma), 亦称临床无活性垂体腺瘤 (clinically inactive pituitary adenoma,cipa) 无内分泌活性腺瘤(endocrineinactive adenoma) 或非分泌性垂体腺瘤 (nonsecretory pituitary adenoma) 无功能腺瘤占所有垂体腺瘤的 25%~30% 无功能垂体腺瘤 (functionless pituitary adenomas) 指垂体分泌无特定功能的激素, 而不引起临床症状异常的腺瘤 它也可源于各种垂体细胞, 因此, 诊断比较困难, 一旦发觉, 肿瘤往往已较大, 或者已压迫周围正常组织引起头痛 视力下降 视野缺损, 或者已压迫下丘脑 垂体柄解除了下丘脑对腺垂体抑制作用, 使催乳素增高, 产生高催乳素血症 也有在发现时已有腺垂体激素缺乏, 或已破坏了视上核 室旁核分泌抗利尿激素的能力, 引起尿崩症 流行病学 无功能瘤占垂体瘤的 25%, 多发生于 40~50 岁 发病率无明显性别差异 在老年人群中以无功能腺瘤最常见 (60.7%), 其次为 GH 瘤 (13.1%) 以及 PRL 大腺瘤 (8.1%) 因此, 老年垂体瘤患者得不到及时的诊断, 多在就诊时已出现视觉损害及腺垂体功能减退 分泌激素的垂体瘤除肿瘤本身引起一系列局部浸润 压迫症状外, 还可有相应激素分泌过多的各种临床综合征 病因

2 无功能垂体腺瘤实际上是一组异质性肿瘤, 它们中的大多数具有分裂功能 ( 多为促性腺激素 ), 只是其分泌功能较低, 不引起血激素水平的升高, 这类肿瘤称为沉寂性腺瘤 (silent adenoma) 有些无功能腺瘤可能确实没有分泌功能, 其细胞来源不清, 称为裸细胞瘤或无特征细胞腺瘤 (null cell adenoma) 发病机制 垂体瘤发病机制的研究曾出现过两种学说, 即垂体细胞自身缺陷学说和下丘脑调控失常学说 现基本统一起来, 认为垂体瘤的发展可分为两个阶段 起始阶段和促进阶段 在起始阶段垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因, 在促进阶段下丘脑调控失常等因素发挥主要作用 即某一垂体细胞发生突变, 导致癌基因激活和 ( 或 ) 抑癌基因的失活, 然后在内外因素的促进下单克隆的突变细胞不断增殖, 逐渐发展为垂体瘤 1. 垂体瘤细胞自身内在缺陷现在运用分子生物学技术已弄清大多数有功能的及无功能腺瘤是单克隆源性的, 源于某一单个突变细胞的无限制增殖 发生变异的原因为癌基因的激活和 ( 或 ) 抑癌基因的失活 已查明的主要癌基因有 gsp gip ras hst 及 PTTG 等, 抑癌基因有 MEN-1 p53 Nm23 及 CDKN A 等 其中 gsp 基因在 40% 的 GH 瘤 10% 的无功能腺瘤 6% ACTH 瘤中发现 gsp 基因及 gip2 基因的激活使内源性 GTP 酶活性受到抑制, 于是 Gs 蛋白及 Gi2 蛋白的 α- 亚基持续活化, 后两者可分别看成是 gsp 癌基因和 gip2 癌基因的产物 这两种癌基因产物可直接引起核转录因子如 AP-1 CREB 和 Pit-l 的活化, 使激素分泌增多并启动肿瘤生长 此外, 癌基因的激活会导致胞内 camp 水平增加, camp 可刺激 cyclin( 细胞周期蛋白 )DL 和 产生 cdk 和 cdk, 后两者可促进细胞由 G 期进入 S 期 camp 水平增加还可以诱导 ras 癌基因激活,ras 癌基因与 cmyc 基因协同作用阻止 prb 与 F F 结合, 因为后两者结合将会使细胞循环周期受阻, 阻止两者的结合则加快细胞由 G 期进入到 S 期 抑癌基因如 MEN-1 失活的原因为位于 11 号染色体长臂 13 位点 (11q13) 等位基因的缺失 多种腺垂体肿瘤的发病机制均涉及到抑癌基因 P16/CDKN A 的失活, 该基因的 CpG 岛发生频繁甲基化是导致失活的原因 因此, 将来有可能发展一种治疗方法使抑癌基因的 CpG 岛去甲基化, 恢复其抑癌作用而达到治疗目的

3 2. 旁分泌与自分泌功能紊乱下丘脑的促垂体激素和垂体内的旁分泌或自分泌激素可能在垂体瘤形成的促进阶段起一定作用 GHRH 有促进 GH 分泌和 GH 细胞有丝分裂的作用 分泌 GHRH 的异位肿瘤可引起垂体 GH 瘤 植入 GHRH 基因的动物可导致 GH 细胞增生, 进而诱发垂体瘤 以上均表明 GHRH 增多可以诱导垂体瘤的形成 某些生长因子如 FTH 相关肽 (PTHrP) 血小板衍化生长因子 (PDGF) 转化生长因子 α 和 β(tgf-α 和 TGF-β) IL IGF-1 等在不同垂体瘤中都有较高水平的表达, 它们可能以旁分泌或自分泌的方式促进垂体瘤细胞的生长和分化 神经生长因子 (NGF) 的缺乏对于 PRL 瘤的发生和发展起一定促进作用, 在正常腺垂体的发育阶段,NGF 具有促进泌乳素细胞分化和增殖的作用 在 PRL 瘤的治疗过程中, 对多巴胺受体激动剂不敏感患者在给予外源性 NGF 后, 由于 NGF 促进肿瘤细胞进一步分化成为表达 D 受体蛋白更多的类似正常泌乳素细胞的细胞, 这样就可以改善药物抵抗的程度 3. 下丘脑调节功能紊乱下丘脑抑制因子的作用减弱对肿瘤的发生可能也有促进作用 肾上腺性 Cushing 综合征患者在作肾上腺切除术后, 皮质醇对下丘脑 CRH 分泌的负反馈抑制减弱,CRH 分泌增多, 患者很快就发生 ACTH 腺瘤 慢性原发性甲状腺功能减退症患者也常发生垂体 TSH 瘤 这些都足以说明缺乏正常的靶腺激素负反馈机制及随后的下丘脑调节功能紊乱对垂体腺瘤的发生可以起促发作用 临床表现 无生物活性激素分泌功能的垂体腺瘤主要包括两方面的临床表现 :1 肿瘤向鞍外扩展压迫邻近组织结构的表现, 这类症状最为多见, 往往为病人就医的主要原因 ;2 因肿瘤周围的正常垂体组织受压和破坏引起不同程度的腺垂体功能减退的表现 有生物活性激素分泌功能的垂体瘤尚有 1 种或几种垂体激素分泌亢进的临床表现 1. 压迫症状 (1) 头痛 : 见于 1/3~2/3 的病人, 初期不甚剧烈, 以胀痛为主, 可有间歇性加重 头痛部位多在两颞部 额部 眼球后或鼻根部 引起头痛的主要原因是鞍膈与周围硬脑膜因肿瘤向上生长而受到牵拉所致 当肿瘤穿破鞍膈后, 疼痛可减轻或消失 如鞍膈孔较大, 肿瘤生长受到的阻力较小, 头痛可不明显

4 肿瘤压迫邻近的痛觉敏感组织如硬脑膜 大血管壁等, 可引起剧烈头痛, 呈弥漫性, 常伴有呕吐 肿瘤侵入下丘脑 第三脑室, 阻塞室间孔可引起颅内压增高, 使头痛加剧 (2) 视神经通路受压 : 垂体腺瘤向鞍上扩展, 压迫视交叉等可引起不同类型的视野缺损伴或不伴视力减退 这是由于肿瘤生长方向不同和 ( 或 ) 视交叉与脑垂体解剖关系变异所致 垂体肿瘤可引起以下 5 种类型视野缺损及视力减退 ( 见图 1):1 双颞侧偏盲 为最常见的视野缺损类型, 约占 80% 因垂体肿瘤压迫视交叉的前缘, 损害了来自视网膜鼻侧下方 继而鼻侧上方的神经纤维所致 开始为外上象限的一个楔形区域的视野发生障碍, 继而视野缺损逐渐扩大到整个外上象限, 以后再扩展到外下象限, 形成双颞侧偏盲 在早期先出现对红色的视觉丧失, 用红色视标作检查易早期发现视野缺损的存在 患者视力一般不受影响 ;2 双颞侧中心视野暗点 ( 暗点型视野缺损 ) 此类型视野缺损占 10%~ 15%, 由于垂体肿瘤压迫视交叉后部, 损害了黄斑神经纤维 遇到这种情况时应同时检查周边和中心视野, 以免漏诊 此类型视野缺损也不影响视力 ;3 同向性偏盲 较少见 ( 约 5%), 因肿瘤向后上方扩展或由于患者为前置型视交叉 ( 约占 15%) 导致一侧视束受到压迫所致 患者视力正常 此型和前一类型视野缺损还可见于下丘脑肿瘤如颅咽管瘤 下丘脑神经蚀质瘤及生殖细胞瘤 ;4 单眼失明 此种情况见于垂体肿瘤向前上方扩展或者患者为后置型视交叉变异者 ( 约占 5%), 扩展的肿瘤压迫一侧视神经引起该侧中心视力下降甚至失明, 对侧视野 视力均正常 ;5 一侧视力下降对侧颞侧上部视野缺损 此型和前一型均很少见, 其原因是向上扩展的肿瘤压迫一侧视神经近端与视交叉结合的部位 在该部位有来自对侧的鼻侧下部视网膜神经纤维, 这些神经纤维在此处形成一个襻 ( 解剖学称为 Wilbrand 膝 ) 后进入视交叉内 因视神经受压, 血液循环障碍, 视神经逐渐萎缩, 导致视力减退 视力减退和视野缺损的出现时间及严重程度不一定平行 少数病人发生阻塞性脑积水及视盘水肿系由于颅内压增高, 视网膜静脉回流障碍所致

5 (3) 其他症状 : 当肿瘤向蝶鞍两侧扩展压迫海绵窦时可引起所谓海绵窦综合征 ( 第 Ⅲ Ⅳ Ⅴ 及 Ⅵ 对脑神经损害 ) 损害位于其内的眼球运动神经时, 可出现复视 一般单侧眼球运动神经麻痹较为少见, 如发生则提示有浸润性肿瘤侵犯海绵窦可能 第 Ⅵ 对脑神经因受颈内动脉的保护, 受损的机会较第 Ⅲ 对及第 Ⅳ 对脑神经为少 三叉神经眼支和上颌支支配区域皮肤感觉丧失也是由于海绵窦受侵犯所致 部分病人尚可因嗅神经受损出现嗅觉丧失 巨大的腺瘤可侵犯下丘脑 肿瘤压迫下丘脑而未侵入其内, 可无显著的下丘脑功能紊乱表现 若侵入其内, 则可出现尿崩症 嗜睡 体温调节紊乱等一系列症状 如肿瘤压迫第三脑室, 阻塞室间孔, 则引起脑积水和颅内压增高, 头痛加剧 肿瘤可偶尔扩展至额叶 颞叶引起癫痫样抽搐 偏瘫 锥体束征及精神症状等 当肿瘤侵

6 蚀鞍底及蝶窦时, 可造成脑脊液鼻漏 部分垂体瘤患者在作腰穿检查时发现脑脊液压力增高 蛋白质增多而细胞数不增多, 脑脊液含糖量增加 2. 激素分泌异常征群 (1) 垂体激素分泌减少 : 垂体瘤病人的垂体激素分泌减少的表现一般较轻, 进展较慢, 直到腺体有 3/4 被毁坏后, 临床上才出现明显的腺垂体功能减退症状 即使肿瘤体积较大, 激素缺乏的症状也很少能达到垂体切除术后的严重程度 故一般情况下, 垂体瘤较少出现垂体激素分泌减少的症状, 尤其是功能性腺瘤 但是, 有时垂体激素分泌减少也可成为本病的突出表现, 在儿童期尤为明显, 表现为身材矮小和性发育不全 有时肿瘤还可影响到下丘脑及神经垂体, 血管加压素的合成和排泌障碍引起尿崩症 在出现腺垂体功能减退症的垂体瘤患者中, 性腺功能减退约见于 3/4 的病人 甲状腺功能减退不如性腺功能减退常见, 但亚临床型甲状腺功能减退 ( 仅有甲状腺功能减退的实验室依据而无临床症状 ) 仍较为多见 如不出现严重的应激状态, 肾上腺皮质功能通常可以维持正常, 但由于垂体 ACTH 储备不足, 在应激时可出现急性肾上腺皮质功能减退 ( 肾上腺危象 ) 出现腺垂体功能减退症的垂体瘤病人面容苍白, 皮肤色素较浅, 可能与黑色素细胞刺激素的分泌减少有关 男性病人稍肥胖, 其脂肪分布类似女性体型 腋毛 阴毛稀少, 毛发稀疏 细柔, 男性病人的阴毛呈女性分布 体重可减轻, 有时体重不减甚或增加, 此与下丘脑功能紊乱有关 女性病人有闭经或月经稀少, 性欲减退 ; 男性除性欲减退 性功能障碍外, 尚可出现生殖器萎缩, 睾丸较软 较小 患者智力一般不受影响 在发生应激 ( 如感染 手术 ) 时, 病人抵抗力甚低, 易于发生危象甚至昏迷 垂体腺瘤有时可因出血 梗死而发生垂体急性出血征群 ( 垂体卒中 ), 其发生率为 5%~10% 垂体卒中起病急骤, 表现为额部或一侧眶后剧痛, 可放射至面部, 并迅速出现不同程度的视力减退, 严重者可在数小时内双目失明, 常伴眼球外肌麻痹, 尤以第 Ⅲ 对脑神经受累最为多见, 也可累及第 Ⅳ Ⅵ 对脑神经 严重者可出现神志模糊 定向力障碍 颈项强直甚至昏迷 有的病人出现急性肾上腺皮质功能衰竭的表现 大多数病人的脑脊液清亮, 部分可为血性 CT 示蝶鞍扩大 垂体腺瘤易发生瘤内出血, 特别是瘤体较大者 诱发因素多为外伤 放射治疗等, 亦可无明显诱因 出现急性视力障碍者, 应在糖皮质激素

7 保护下尽快进行手术治疗 对曾经发生过垂体卒中的病人是否可进行放射治疗, 意见尚未统一 (2) 垂体激素分泌增多 : 由于不同的功能腺瘤分泌的垂体激素不同, 临床表现各异 并发症 1. 尿崩症 1 大量低比重尿, 尿量超过 3L/d;2 因鞍区肿瘤过大或向外扩展者, 常有蝶鞍周围神经组织受压表现, 如视力减退 视野缺失 ;3 有渴觉障碍者, 可出现脱水 高钠血症 高渗状态 发热 抽搐等, 甚至脑血管意外 (1) 实验室检查 : 1 尿渗透压 : 为 50~200mOsm/kgH O, 明显低于血浆渗透压, 血浆渗透压可高于 300mmol/L( 正常参考值为 280~295mmol/L) 2 血浆抗利尿激素值 : 降低 ( 正常基础值为 1~1.5pg/ml), 尤其是禁水和滴注高渗盐水时仍不能升高, 提示垂体抗利尿激素储备能力降低 3 禁水试验 : 是最常用的有助于诊断垂体性尿崩症的功能试验 方法 : 试验前测体重 血压 尿量 尿比重 尿渗透压 以后每小时排尿, 测尿量 尿比重 尿渗透压 体重 血压等, 至尿量无变化 尿比重及尿渗透压持续两次不再上升为止 抽血测定血浆渗透压, 并皮下注射抗利尿激素 ( 水剂 )5U, 每小时再收集尿量, 测尿比重 尿渗透压 1~2 次 一般需禁水 8~12h 以上 如血压有下降 体重减轻 3kg 以上时, 应终止试验 正常人或精神性烦渴者, 禁水后尿量减少, 尿比重 尿渗透压升高, 故血压 体重常无明显变化, 血浆渗透压也不会超过 300mmol/L, 注射抗利尿激素后尿量不会继续减少, 尿比重 尿渗透压不再继续增加 垂体性尿崩症禁水后尿量减少不明显, 尿比重 尿渗透压无明显升高, 尤其是完全性垂体性尿崩症, 可出现体重和血压明显下降, 血浆渗透压升高 ( 大于 300mmol/L), 注射抗利尿激素后尿量明显减少, 尿比重 尿渗透压成倍增高 部分性垂体性尿崩症变化不如完全性垂体性尿崩症显著, 有时与精神性烦渴不易鉴别 肾性尿崩症患者禁水和肌注抗利尿激素, 均不能使尿量减少及尿液浓缩 4 颅部及鞍区 CT 磁共振检查: 有助于该区域器质性病变的诊断和鉴别断

8 (2) 治疗 : 部分性垂体性尿崩症可给予氢氯噻嗪 ( 双氢克尿塞 )25~50mg, 口服,3 次 /d 同时忌饮咖啡等 氯贝丁酯( 安妥明 )0.25~0.5g, 口服,3 次 /d 卡马西平 0.1g, 口服,3 次 /d, 可有白细胞降低 肝损伤 嗜睡 眩晕 皮疹等不良反应 完全性垂体性尿崩症应补充抗利尿激素, 常用有油剂鞣酸加压素 ( 长效尿崩停 )(5U/ml), 从 0.1ml 开始, 深部肌注, 一般用 0.3~0.5ml, 以维持 5 天左右为宜 不良反应有头痛 血压升高 腹痛等 粉剂垂体后叶粉 (50U/ml)5~10U, 鼻吸, 每 4~6 小时 1 次, 可引起慢性鼻炎而影响疗效 1- 半胱氨酸 -8- 右旋精氨酸加压素增加抗利尿活性, 减少不良反应 从 0.1mg/d 开始, 根据尿量逐渐增加剂量, 调整至尿量在 2000ml/d 左右的剂量为维持量, 一般为 0.1~0.2mg, 口服,2~3 次 /d, 或 4mg/ml, 肌注,2~3 次 /d, 警惕过量引起水中毒, 如面色苍白 腹痛 血压升高 因肿瘤引起者, 宜手术或放射治疗 肾性尿崩症也可试用氢氯噻嗪, 剂量同前 2. 腺垂体功能减退症腺垂体功能减退症临床表现的多样性, 有的同时具有多种激素缺乏的表现, 有的只有 1 种或 2 种激素的缺乏, 因此诊断方面和治疗方面需注意以下问题 : (1) 诊断方面 : 1 腺垂体功能减退症的识别 : 临床表现多样, 症状逐渐出现, 一般先出现泌乳素 促性腺激素 生长激素不足的症状, 然后促甲状腺激素, 最后促肾上腺皮质激素, 有时肾上腺皮质功能不足的出现可早于甲状腺功能减退 可有如下临床表现, 在诊断时应予注意 : A. 以中枢神经系统表现为主 : 如头痛 视力减退, 体征有视野缺损 视盘苍白 视盘水肿 眼外肌麻痹 嗅觉缺乏等 B. 以性腺表现为主 : 女性病人表现为月经不调或闭经 性欲减退或消失 乳腺及生殖器萎缩 ; 男性表现为阴茎短小 睾丸不发育或萎缩 无精或少精 性欲减退 阳痿 第二性征退化如体毛稀少 声音变得柔和 肌肉不发达等 C. 以消瘦 食欲不振为主 : 可伴有虚弱 头昏乏力 贫血 心悸 恶心 偶有呕吐, 机体抵抗力差 D. 以昏迷为主 : 可为低血糖 低血钠 水中毒 低温性昏迷或感染 镇静剂 麻醉剂诱发昏迷, 可为以上多因素共同引起, 也可以某一因素为主

9 E. 以精神症状为主 : 可由于甲状腺激素缺乏, 也可因危象抢救时使用大剂量糖皮质激素引起过度兴奋所致, 有的病人被误诊为精神分裂症 F. 不明原因低血糖 : 要考虑到有生长激素不足, 因为生长激素有升血糖的作用 IGF-I 的测定值比 GH 更有意义 G. 以其他表现为主 : 水肿 肤色变浅 贫血 低血压 畏寒 低体温 嗜睡 抽搐 胆汁淤积等 H. 儿童生长发育迟缓应考虑本病的可能性 I. 由感染诱发的腺垂体功能减退危象常使临床医师只注意感染, 而忽略腺垂体功能减退本身, 因严重感染也可出现高热 血压降低 意识障碍, 因此容易漏诊或误诊 关键应注意其病史和体征上的特点, 对于感染本身不太重, 而出现不好解释的休克或意识障碍, 尤其应该重视有无本症的存在 2 查找病因注意事项 : A. 女性以席汉综合征多见, 为继发于产后大出血或产后感染, 因此对生育期闭经妇女, 除详细询问一般病史外, 特别要收集月经史及分娩史, 询问起病与分娩的关系, 进行全面细致的体格检查, 以发现靶腺功能减退的表现 凡遇有产后大出血昏迷的病人应进行追踪随访 若有产后无乳 疲乏 月经不调或闭经 体衰不能用其他原因解释者, 应疑及本病 B. 男性垂体瘤为最常见病因, 其次是垂体手术 放射性损伤引起, 注意询问相应病史 C. 外伤性腺垂体功能减退临床上较少见, 较易漏诊和误诊 对脑外伤病人特别是有脑脊液鼻漏者, 要警惕垂体损伤所致的全身症状 D. 其他较少见的病因有鞍旁肿瘤 空泡蝶鞍, 浸润性或感染性疾病如白血病 血色病 肉芽肿 结节病 自身免疫性垂体炎等浸润下丘脑或垂体引起, 糖尿病血管病变 动脉硬化等也可引起垂体缺血坏死产生功能减退, 均各有其特殊病史, 也有不明原因的特发性 (2) 治疗方面 : 1 应告知患者及家属, 确诊后要坚持终身用药, 激素替代治疗前禁用镇静安眠药

10 2 病因治疗 : 如肿瘤引起的腺垂体功能减退则应采取手术或放疗等措施 注意在围术期不能停用激素替代治疗, 应加大激素用量, 特别是肾上腺皮质激素 3 肾上腺皮质激素替代疗法 : 是治疗腺垂体功能减退的首要措施, 应先于甲状腺激素和性激素替代 以氢化可的松为首选, 剂量应视病情轻重个体化, 泼尼松或泼尼松龙次之 如有感染 手术等应激状态或病情较重时, 应加大剂量至原 2~3 倍或氢化可的松 100~200mg/d, 静滴避免危象发生 激素替代需长期使用 因糖皮质激素有拮抗抗利尿激素的作用, 补充足够的糖皮质激素后尿崩症可能会更明显 4 甲状腺激素替代治疗 : 对低体温的病人应用该药有为重要, 但应在用肾上腺皮质激素之后使用或两种药物同时使用, 以免加重肾上腺皮质负担而诱发危象 若单用甲状腺激素, 可加重肾上腺皮质功能不全, 甚至诱发垂体危象 一般用甲状腺粉 ( 片 ) 或左甲状腺素钠 (L-T ), 应从小剂量开始, 初始剂量左甲状腺素钠 (L-T )12.5~25µg/d, 每 2 周增加 25µg, 直至每天用量为 100~150µg 且使甲状腺激素水平正常, 剂量较大时分 3 次服用 年龄较大或有冠心病 心肌缺血的患者在替代过程中剂量增加时应更缓慢, 并注意心率 当遇有严寒或病情加重时, 可适当增加甲状腺激素用量, 同时也要相应调整糖皮质激素用量, 以免加重肾上腺皮质功能不全 5 性腺激素替代疗法 : 育龄女性患者应建立人工月经周期, 使第二性征和性功能恢复, 防止骨质疏松 轻症病人如能再次妊娠可使垂体功能有所恢复, 但由于它的功能已有衰退, 流产可能性较大 6 除非同时合并男性性腺功能低下, 一般雄激素不宜在儿童过早应用, 以防骨骺过早愈合影响生长 甲睾酮因有肝功能损害的副作用, 不宜作为长程替代 7 可疑危象病例严禁使用吗啡 氯丙嗪 巴比妥等中枢抑制药及麻醉剂, 尽量限制胰岛素及其他降糖药的使用 垂体危象的抢救要及时, 一旦临床诊断后就要使用足量糖皮质激素, 然后适量甲状腺激素, 同时要特别注意纠正低血糖, 维持水 电解质平衡, 治疗其他诱因或并发症 危象患者的预后与抢救是否及时 治疗是否正确有关 肾上腺皮质激素常用氢化可的松 100~200mg 静滴, 每天 2 次 如存在严重感染 休克 血钠明显降低者, 每天剂量可增加至

11 300~500mg 如为低体温型者, 在用甲状腺激素的同时也要用适量氢化可的松, 以免发生肾上腺皮质功能不足, 但剂量应减少至每天 200mg 左右即可, 否则可能会抑制甲状腺功能, 使昏迷加重 同时给予保温, 可用热水浴 (24~ 35 ), 缓慢加温, 升温不宜太快, 每小时升温速度不宜超过 0.5, 升温过快可造成循环衰竭 当体温已达 35 时, 可停止加温, 擦干保暖 8 垂体性侏儒症用 GH 替代治疗时每年生长不到 5cm 应停药 成人垂体功能低下伴 GH 缺乏一直未引起重视, 近年国外研究多认为此类患者亦有必要行 GH 替代治疗, 可进一步增强体力, 改善患者生活质量, 但由于 hgh 价格昂贵, 目前在国内广泛使用尚有一定困难 实验室检查 腺垂体主要合成 分泌 6 种垂体激素, 分别作用于不同的靶腺或靶器官 组织, 并受相应的下丘脑激素双重调节或促分泌调节及靶腺激素的负反馈调节 因此完整地判断腺垂体的功能状态, 必须同时了解靶腺激素水平及下丘脑激素水平 但由于后者多为小分子量的多肽物质, 抗原性差因而对检测技术的要求较高, 且在血循环中含量均很少 ( 主要原因 ), 故临床上一般不直接检测循环血液中的下丘脑激素水平 1. 血浆 ACTH 测定 ACTH 由腺垂体的 ACTH 细胞 (corticotroph) 合成 其前体为 POMC POMC 在腺垂体内裂解为 β-lph ACTH(1~39) 连接肽以及 1 个氨基末端多肽 在人类胚胎期和女性妊娠末期 ACTH(1~39) 可进一步在神经垂体中间部裂解为 ACTH(1~13), 即 α- 黑色素细胞刺激素 (α-msh) 和 ACTH(18~ 39), 后者又称为 ACTH 样多肽 ;β-lph 也进一步裂解为 LPH 和 β- 内啡肽 它们均以等摩尔比例排泌入血循环 ACTH 主要作用于肾上腺皮质的束状带和网状带, 促进糖皮质激素和性激素生成, 也可有较小程度促进盐皮质激素生成 垂体疾病和肾上腺皮质疾病均可引起血浆 ACTH 水平变化 以前因技术条件限制不能检测 ACTH 水平时主要依靠血浆皮质醇水平的变化以及动态试验 ( 如大剂量地塞米松抑制试验 ) 间接反映 ACTH 的变化 随着激素检测技术的不断提高, 现已可用标记单克隆抗体检测血浆中 ACTH 的不同组分 正常人血浆中 ACTH 浓度较低 (ACTH 24h 产量在 6 种腺垂体激素中最少, 仅 25~50µg/24h) 在其不同组分中 ACTH(1~18) 最具生物学活性, 其他组分有 ACTH(1~39) 氨基末端多肽 ACTH 样多肽等 ( 后两者无生物

12 学活性 ) POMC( 又称为大分子 ACTH 物质 ) 在血循环中含量极少 一般正常人血浆 ACTH 浓度高峰在上午 6:00~10:00, 呈明显昼夜节律性, 正常参考值为 2.64~13.2pmol/L(12~60pg/ml) 各检测单位的正常参考值范围有差异 ACTH 分泌紊乱在排除肾上腺疾病的基础上多由下丘脑 - 垂体疾病引起, 仅少数见于异位 ACTH 综合征 如检测发现 ACTH 明显增高, 但临床无皮质醇增多症表现, 应考虑存在 ACTH 组分不均一性问题, 有条件可作 ACTH 组分分析加以证实 ACTH 增高主要见于 ACTH 瘤 (Cushing 病 ) 异位 ACTH 综合征 Nelson 综合征 下丘脑性闭经 原发性肾上腺皮质功能减退症及 ACTH 不敏感综合征 下丘脑性闭经引起 ACTH 升高的原因可能与 CRH 受体的敏感性下降有关 亚临床型 ACTH 瘤的 ACTH 水平可轻度升高或正常, 但地塞米松抑制试验有异常 此外, 妊娠时 ACTH 呈生理性分泌增多, 在妊娠期间及产后 12 周内一般不宜进行下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的动态功能检查 应激时由于 CRH 和 AVP( 具有较弱的促 ACTH 分泌作用, 常和 CRH 协同作用 ) 增多, 导致 ACTH 水平升高 ACTH 降低主要见于腺垂体功能不全 非 ACTH 垂体瘤 垂体柄离断综合征 肾上腺性 Cushing 综合征以及长期应用糖皮质激素患者, 后两者是由于靶腺激素负反馈增强所致 ACTH 的血浆半衰期短, 仅为 3~9min 因此在抽取血浆标本时最好用冷注射器, 标本放置于含 EDTA 的试管中快速在 4 下分离血浆, 并立即冷藏留待检测 另外为排除应激影响, 标本最好是从已留置 2h 以上的静脉导管中取得, 并同时留取标本检测血浆皮质醇水平 2. 血清 GH 测定 GH 由腺垂体的 GH 细胞 (somatotroph) 生成,24h 产量 1000~2000µg 循环血中 GH 包括 22kD(76%) 20kD(16%) 及酸性 GH(8%) 等主要组分 主要起生物学作用的是 22kD 组分, 其单体占总数的 55%, 二聚体占 27%, 低聚体 ( 包括三 四 五聚体 ) 占 18% 45% 的 22kD 组分与其结合蛋白结合,20kD 组分结合的占 25% 据推测血循环中不同组分的 GH 均是按等摩尔数比例由腺垂体分泌的, 除妊娠中晚期外, 其他各种生理及病理因素均不影响它们在血循环中的比例 必须注意的是, 尽管二聚体及低聚体的生物学活性低, 但占血浆免疫活性的 10%~30% GH 广泛作用于肝脏 骨骺生长板 脂肪及肌肉组织等部位并通过 IGF-1 介导其促进骨骼生长及代谢调节的作用

13 CH 基础分泌量受多种生理因素的影响较大, 这些因素主要有进食情况 睡眠 运动 应激及生长发育阶段 CH 脉冲式分泌较为独特, 其脉冲幅度较大, 且分泌峰值的间隔并不固定, 在脉冲式分泌的间歇期 GH 几乎测不到 ( 一般 < 3µg/L), 而其分泌峰值最高可达 40µg/L 以上 因此随机检测血清 GH 水平没有多大价值, 尤其是在生长发育阶段的儿童及青少年 腺垂体 GH 储备功能检查就显得尤为重要 如怀疑为 GH 缺乏, 可作 GH 兴奋试验 ; 如怀疑为 GH 分泌过多, 则选择 GH 抑制试验 血清 IGF-1 水平检测也有助于全面反映腺垂体 GH 储备功能状态, 并可作为肢端肥大症的筛查诊断方法 3. 血清 PRL 测定 PRL 由腺垂体 PRL 细胞 (lactoroph) 合成和分泌 人类 PRL 与 GH 及 hpl( 胎盘膜生长泌乳素 ) 一起被认为来源于共同的 祖先 基因, 三者氨基酸序列具有同源性, 常称为泌乳素 - 生长激素家族 血循环中以 PRL 单体形式 (23kD) 为主, 部分以二聚体和多聚体形式存在, 后两者的生物活性较低 单体形式尚可被裂解成 8kD 和 16kD 两部分 因此, 在 PRL 放免测定时应注意其组分不均一性 PRL 生理作用广泛, 在人类及大多数哺乳动物 PRL 主要作用于乳腺, 与雌 孕激素等协同作用促进乳腺发育, 使妊娠妇女具备泌乳能力, 在产后发挥启动并维持泌乳 正常非妊娠 哺乳女性及正常男性的基础 PRL 分泌一般小于 20µg/L 由于 PRL 分泌的脉冲频率较固定且幅度不大, 因此与 GH 不同, 检测随机血清 PRL 水平有诊断价值 病人进食与否及抽取标本的时间对检测结果影响较小, 一般不予考虑, 但要考虑尽量排除脉冲和应激对检测结果的影响 如果常规抽血标本测得血清 PRL 水平轻微升高, 为排除应激及脉冲影响, 最好放置静脉导管让病人休息 2h 后再抽血重新检测, 宜多次留取标本, 每次间隔约 20min 以上, 共 6 次左右取其平均值 如为上述生理因素影响所致, 则重新检测结果会 <20µg/L 可引起高 PRL 血症的疾病很多, 最常见的疾病为 PRL 瘤 分析结果时首先要排除生理性及药物性 PRL 升高 如 PRL 水平在 20µg/L 以下可排除高 PRL 血症, 如大于 200µg/L 时结合临床及垂体影像学检查一般可肯定为 PRL 瘤 生理性 PRL 增加不会超过 60µg/L 大于 60µg/L 就要考虑为药物性或病理性高 PRL 血症, 必须进一步检查以明确高 PRL 血症的病因 4. 血清 TSH 测定 TSH 和 LH FSH 均属糖蛋白激素, 由两个糖蛋白亚基 -α 和 β 亚基以非共价键形式结合而成 三者 α- 亚基相同而 β- 亚基不同, 后者

14 具有各自的生物学活性 α- 亚基和各自的 β- 亚基分别由不同的基因产生 分泌 TSH 的腺垂体细胞为 TSH 细胞 (thyrotroph) 腺垂体每天产生 50~200µg 的 TSH, 其半衰期为 53.4min 以往用 RIA 检测技术仅能区分 TSH 的正常上限和高水平的 TSH, 由于血清 TSH 正常下限值水平很低,RIA 难以检测到 现在高灵敏度检测技术 IRMAs(immuno radiometric assay, 又称为双抗体免疫放射法 ) 可以区分 TSH 下降和正常下限 血清 TSH 正常参考值范围为 0.3~ 5mU/L(IRMAs) IRMAs 的最低检出值为 0.04mU/L, 其检测的灵敏度及特异度明显提高, 称为高敏 TSH(sensitive TSH,sTSH), 一般可取代 TRH 兴奋试验用于诊断甲亢 免疫化学发光法 (immuno-chemi-luminometric assay,icma) 检测 TSH 的灵敏度可达 0.01mU/L, 不但敏感性进一步提高, 且方法简便, 快速可靠, 无需担心放射污染 时间分辨免疫荧光法 (time-resolved immune of luorometric assay,trifa) 克服了酶标记物不稳定, 化学发光标记仅能 1 次发光及荧光标记受干扰因素多等缺点, 将非特异性信号降到了可忽略的程度, 其分析检测限和功能检测限分别为 0.001mU/L 和 mu/l ICMA 和 TRIFA 较 IRMAs 的灵敏度又提高了很多倍, 故又称为超敏 TSH(ultra sensitive TSH, utsh) 血清 TSH 升高主要见于 TSH 瘤 原发性甲状腺功能减退症, 少见的有 TSH 不敏感综合征及异位 TSH 综合征 血清 TSH 下降常见于 Craves 病及其他甲状腺性甲亢 ( 如自主性高功能甲状腺结节或腺瘤 碘源性甲亢 甲状腺癌等 ) 继发性甲状腺功能减退症, 少见的有卵巢甲状腺肿和医源性甲亢 除继发性甲状腺功能减退外, 这些疾病引起 TSH 下降的原因均是由于甲状腺激素分泌过多, 负反馈作用增强, 抑制了腺垂体 TSH 的分泌 有些下丘脑 - 垂体疾病引起的垂体 TSH 储备功能减退患者其血清 TSH 水平可在正常范围的低限, 但甲状腺激素水平已有减低, 此时应作 TRH 兴奋试验以明确诊断 5. 血清 LH 和 FSH 测定 LH 和 FSH 由腺垂体促性腺激素细胞 (gonadotroph) 产生和分泌, 两者均为糖蛋白激素 其分泌主要受下丘脑激素 GnRH 的促分泌调节以及性腺激素 inhibin 和 follistatin 的负反馈抑制调节 LH 作用于睾丸间质细胞和卵巢滤泡, 调节性腺类固醇激素的产生 在女性排卵前 LH 大量分泌有助于促进排卵和滤泡的黄体化 FSH 的生理作用主要是作用于性腺的滋养细

15 胞, 促进精子生成和卵巢滤泡的发育 另外,FSH 也可调控睾丸间质细胞上的 LH 受体数目 FSH 的测定最早使用生物法, 即观察未成熟小鼠子宫重量变化, 以小鼠子宫单位来表示尿液中 FSH 的活性, 由于其结果不准确, 现已淘汰 目前应用标记免疫法分别测定血清或尿中 FSH 和 LH 含量 正常男性和女性在青春期两者浓度并不恒定, 在青春期以前两性的 FSH 和 LH 水平差别不大, 女性在性成熟后伴随规律的月经周期, 两者浓度呈显著周期性变化, 男性在性成熟后 FSH 和 LH 水平变化不大, 一般相对稳定在一个较窄的范围内 对于男性以及性成熟前的女性, 检测血清 LH 和 FSH 水平有诊断意义 由于 LH 和 FSH 呈脉冲式分泌, 故抽血标本时最好每间隔 20min 抽取 1 次, 共 3 次, 取其混合血清标本测定 LH 和 FSH 水平 同时结合临床表现 睾酮或雌激素水平进行综合分析, 男性患者必要时还可作精液分析 对于性成熟后的女性如果月经正常且未服避孕药物, 单次检测血清 LH 及 FSH 水平通常对诊断帮助不大 如果月经正常并且黄体期血清孕酮水平也正常, 则不必检测 LH 及 FSH 水平就可判断腺垂体分泌促性腺激素的功能正常 儿童真性性早熟患者 LH 和 FSH 升高, 常见于松果体瘤 间脑错构瘤 脑外伤等疾病 假性性早熟者 LH 和 FSH 下降 青春期延迟常有 LH FSH 及性腺激素水平的降低 原发性性腺功能减退引起的性幼稚症患者促性腺激素水平增高而性腺激素降低, 继发于下丘脑 - 垂体疾病的性幼稚症患者促性腺激素水平降低, 性腺激素也降低 继发性闭经应测定血清 FSH/LH 同时, 雌激素 泌乳素和 HCG 水平也必须检测, 必要时需作雌 孕激素序贯试验和 LHRH 兴奋试验协助鉴别诊断 6. 腺垂体功能的动态试验 (1) 联合兴奋试验 : 1 原理 : 腺垂体激素的产生和排泌受到下丘脑激素的双重或促分泌调节, 维持下丘脑 - 垂体 - 靶腺轴的功能正常 当下丘脑 - 垂体本身疾病引起腺垂体功能减退时, 可通过给予外源性下丘脑促垂体激素来兴奋腺垂体细胞, 观察其反应程度来判断腺垂体的储备功能状态 此外, 在一定程度上尚可鉴别下丘脑性或是垂体本身原因引起的腺垂体功能减退 这种联合兴奋试验常用于垂体外科手术治疗和放疗后腺垂体功能状态的评估, 以决定是否需要替代治疗

16 2 方法 : 相继静脉注射 (GnRH TRH CRH 和 GHRH) 每种激素均溶于 5ml 生理盐水中, 依次在 20~30s 内推完 其剂量分别为 :GnRH 100µg,TRH 200µg, CRH 以及 GHRH 均为每公斤体重 1µg 分别在前 以及 120min 抽血检测 ACTH 皮质醇 TSH LH FSH 及 GH 水平 此前应检测靶腺激素的基础水平, 如上午 8:00 皮质醇,T T 水平, 雌激素或睾酮水平以及 IGF- 1 水平 3 临床意义 :TRH 兴奋的结果是正常人注射 TRH 后 30min 血清 TSH 出现高峰值, 可达 10~30mU/L 如静注 TRH 后 TSH 无明显升高, 称为无反应 ; 若血清 TSH 峰值在 60min 或以后出现称为延迟反应 前者常见于 Graves 病及继发于垂体疾病的甲状腺功能减退症, 后者见于继发于下丘脑疾病的甲状腺功能减退症 GnRH 兴奋试验的结果 : 青春期前正常人 LH 分泌的兴奋反应程度很小, 而 FSH 的分泌则可增加 1/2~2 倍 正常男性成人 LH 可增加 4~10 倍,FSH 仅增加 1/2~2 倍 正常女性成人 LH 在卵泡期增加 3~4 倍, 排卵前期增加 3~5 倍, 黄体期增加 8~10 倍 ;FSH 可增加 1/2~2 倍, 与月经周期无关 如垂体的 LH/FSH 储备功能减退, 则兴奋反应程度达不到以上的正常倍数 因长期 GnRH 缺乏可引起垂体对 GnRH 的敏感性下降 ( 垂体惰性 ), 故单剂 GnRH 兴奋试验常不能鉴别下丘脑性或垂体性性腺功能减退, 必须作静脉滴注 GnRH 兴奋试验 (250µg 静脉滴注 8h), 其正常反应为 : 滴注后 30~45min LH 上升 ( 第 1 次上升反应 ), 60~90min 下降, 在 2~4h 内 LH 出现第 2 次上升, 可维持 4h 结果判断: 垂体本身疾病引起 LH/FSH 储备功能完全缺乏者无反应 ;LH/FSH 储备功能部分缺陷者则第 1 次上升反应存在, 第 2 次上升反应消失 ; 下丘脑病变者无第 1 次上升反应, 可见有第 2 次上升反应 ( 称为延迟反应 ); 有些因长期下丘脑病变而致垂体严重惰性病例, 对 GnRH 静滴 8h 也不出现延迟反应 如不进行延长 GnRH 兴奋试验则会误诊为垂体疾病引起的 LH/FSH 储备功能减退 延长 GnRH 兴奋试验方法为 : 每天肌注 GnRH 400µg 共 5 天, 或每天静滴 GnRH 250µg(8h 滴完 ) 连续 3 天 如给药后出现 LH 分泌反应, 则提示下丘脑病变 建议在单独进行垂体 LH/FSH 储备功能检查时, 最好进行延长 GnRH 兴奋试验结果较为可靠 CRH 兴奋的结果 : 正常人血浆 ACTH 峰值比基值增加 2~4 倍, 峰值一般出现于注药后 10~15min, 可达 4.4~22pmol/L(20~100pg/ml), 皮质醇于注药后

17 30~60min 可升至 550~690nmol/L(20~25µg/dl) 如无 ACTH 和皮质醇的兴奋性反应或反应很弱, 提示垂体 ACTH 储备功能不足, 见于病变在垂体的腺垂体功能减退症 另外大部分异位 ACTH 综合征和肾上腺肿瘤所致的 Cushing 综合征患者由于增多的皮质醇负反馈抑制 ACTH 分泌的作用增强也可见无反应或兴奋反应较弱 如 ACTH 反应呈持续性升高, 正常峰值消失, 见于病变在下丘脑的腺垂体功能减退症 Nelson 综合征患者对于 CRH 刺激可有显著增强的 ACTH 分泌反应 垂体 ACTH 瘤患者可出现过度反应也可为正常反应 因此,CRH 兴奋试验对 Cushing 综合征的病因诊断价值有限,Cushing 综合征的病因诊断有赖于 ACTH 检测技术的提高和细致的垂体或肾上腺的影像学检查 如单独进行 CRH 兴奋试验主要用来鉴别继发性肾上腺皮质功能减退症的病因是垂体性或是下丘脑性 GRH 兴奋的结果 : 正常人注射 GHRH 后 GH 分泌的峰值大于 7µg/L 如试验结果峰值 <5µg/L, 则需排除垂体惰性后方可诊断为垂体本身病变导致的 GH 缺乏 方法为每晚 7~8 时皮下注射 GHRH(1µg/kg), 连续 7 天, 第 8 天晚深睡时 ( 即入睡后半小时 ) 抽血测 GH 如其值大于 7µg/L, 称为延迟反应, 提示病变在下丘脑, 否则考虑为垂体疾患引起的 GH 缺乏 联合兴奋试验用于评估垂体手术或放射治疗后垂体内分泌功能恢复或破坏的程度 各种下丘脑激素兴奋试验也可单独作用, 用于鉴别下丘脑性或垂体性某一靶腺功能减退 注意单独作 CRH 兴奋试验时应在下午 4 时以后进行, 试验前至少 4h 不能进食 注药后, 有些病人可有轻度面部发红, 肠鸣音亢进及血压轻度下降, 一般不会有其他严重副反应发生 (2) 生长激素分泌的动态试验 : 1GH 兴奋试验 : 除前述的 GHRH 兴奋试验外, 尚有胰岛素耐量试验 精氨酸兴奋试验及左旋多巴兴奋试验 这些试验可判断病人是否存在 GH 缺乏, 但不能像 GHRH 兴奋试验一样能够鉴别下丘脑病变或垂体病变 三者均分别通过应激和神经递质作用于下丘脑, 促进 GH 的合成和释放 其中胰岛素耐量试验尚可判断 ACTH 的储备功能 a. 胰岛素耐量试验 : 必须事先告知患者低血糖有哪些反应并取得其配合 试验在隔夜禁食 ( 不禁水 ), 清晨空腹状态下进行 放置含肝素抗凝的静脉导管 1h 后开始试验, 静脉注射胰岛素 (0.15U/kg) 前 30 0min 以及注射后 min 分别抽血测血糖 皮质醇 ( 或 ACTH) 和 GH 在整个过程中应严

18 密观察患者脉搏及血压变化 一般注射后 30~45min 之间出现低血糖症状 如未出现低血糖症状或血糖水平未下降到 2.2mmol/L 或以下, 则表示胰岛素剂量不够, 应再次试验, 胰岛素剂量可增加到 0.3U/kg 如试验成功, 正常人血浆皮质醇水平应上升到 580nmol/L 以上, 血清 GH 水平应上升到 10µg/L 以上 达不到以上标准者即为 ACTH 或 GH 分泌不足 注意在作此试验前必须通过询问病史 体格检查 心电图及上午 8:00 血浆皮质醇水平检测排除以下 4 种情况 : 上午 8:0 皮质醇水平低于 140nmol/L(5µg/dL) 者 ; 有癫痫病史者 ; 精神状态改变者 ; 患缺血性心脏病者 如因以上禁忌证不能做此试验而又怀疑有 ACTH 缺乏者, 可作 CRH 兴奋试验, 无条件作 CRH 兴奋试验也可选择甲吡酮试验 b. 左旋多巴兴奋试验 : 口服左旋多巴 0.5g, 于前 min 抽血测 GH 正常峰值在 90min 出现 c. 精氨酸兴奋试验 : 于半小时内静脉滴注精氨酸 (0.5g/kg, 最多不超过 30g), 在前 min 分别抽血测 GH 正常峰值在 60min 出现 以上两种试验在正常儿童 GH 峰值一般超过 7µg/L, 低于 3µg/L 则提示 GH 缺乏, 介于 3~7µg/L 之间表示有垂体 GH 储备功能减退 2GH 抑制试验 ( 葡萄糖耐量试验 ):GH 的分泌可以受到急性高血糖状态的抑制, 而在垂体 GH 瘤患者由于 GH 瘤细胞分泌功能具有自主性, 不受急性高血糖状态抑制 因此可用于诊断肢端肥大症或巨人症 其方法如下 : 前 1 天晚餐后即开始禁食 ( 不禁水 ), 当天禁早餐在空腹状态下进行试验 事先放置含肝素抗凝的静脉导管 1h 后开始试验 在口服葡萄糖 75g( 可溶于冰橙或柠檬水中 ) 前 30 0 以及口服葡萄糖后 和 120min 分别抽血测血糖和血清 GH 水平 正常人在服葡萄糖后 1~2h 内 GH 被抑制到 2~3µg/L 以下 应用 IRMA 检测 GH 值正常者可被抑制到 1µg/L 以下, 如用超敏检测技术 ( 如化学发光法 ) 检测正常人可被抑制到 0.71µg/L( 女性 ) 或 0.06µg/L( 男性 ) 以下 GH 瘤患者则不被抑制 ( 偶可被轻度抑制 ) 或反而增加 3TRH 兴奋试验因 GH 腺瘤细胞膜上有异常的 TRH 受体, 故注射 TRH 后 GH 即显著升高 静注 TRH 500µg( 溶于 5ml 生理盐水中 ),30s 内推完于 min 分别抽血测 GH 正常人结果无 GH 的兴奋反应,GH 瘤患者至少增加 50%, 峰值可超过 10µg/L

19 (3) 诊断泌乳素瘤的动态试验 : 大多数生理情况下 PRL 的分泌受到下丘脑的张力性抑制, 因此 PRL 分泌紊乱仅见于 PRL 分泌增多 在下丘脑垂体疾患中高泌乳素血症最常见, 其鉴别诊断很重要 PRL 瘤是最常见的高泌乳素血症的病因, 以往多用 PRL 的动态试验来协助诊断 其原理为 :PRL 瘤分泌功能具有自主性, 不受下丘脑等因素的调节, 进行兴奋试验或抑制试验时 PRL 分泌无变化或变化较小, 而非 PRL 瘤者则有明显变化 PRL 兴奋试验主要有 TRH 兴奋试验 氯丙嗪兴奋试验 甲氧氯普胺 ( 胃复安 ) 兴奋试验等 PRL 抑制试验有左旋多巴抑制试验 溴隐亭抑制试验等 (4) 用于下丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能评价的动态试验 : 主要有 GnRH 兴奋试验 氯米芬试验 孕激素试验和雌激素试验 7. 神经垂体又称神经垂体, 是由神经胶质细胞分化而成的细胞以及下丘脑的无髓鞘神经末梢形成的垂体束构成, 不含有腺体细胞 其功能是贮存并释放由下丘脑视上核和室旁核肽能神经元分泌的 AVP 和催产素 (1) 血浆 AVP 测定 :AVP 能增强肾远曲小管和集合管对水的重吸收, 阻止自由水的排泄, 维持血渗透压恒定 临床上如果 AVP 合成减少或排泌障碍, 则会产生尿崩症, 病人出现脱水 多尿 口干等症状 血浆 AVP 的放免测定结果不是很准确, 其正常参考值范围为 0.5~1.5ng/L 中枢性尿崩症患者血浆 AVP 水平下降, 抗利尿激素分泌不适当综合征患者血浆 AVP 水平增加 (2)AVP 动态试验 :AVP 分泌的兴奋试验有禁水加压素试验 高渗盐水滴注试验 简易盐水滴注试验 AVP 分泌的抑制试验和水负荷试验等 其他辅助检查 1. 头颅 X 线正侧位片当怀疑有无功能瘤时, 无功能瘤往往已较大, 头颅 X 线正侧位片也有意义 有人研究统计 :20% 病人有蝶鞍完全破坏,40% 有较广泛的骨质改变,35% 有蝶鞍扩大, 仅 5% 的病人只见双鞍底 局部突出等轻微病变 在 CT 发明之前, 除大腺瘤外, 常规 X 线摄片微腺瘤往往不易明确诊断 X 线分层片有一定诊断作用 2.CT 及 MRI 诊断垂体肿瘤灵敏度较高,CT 横向或冠状切面上, 可以清楚显示鞍内及鞍上的病变情况 肿瘤在增强 CT 下可见均匀密度加深, 若不见均匀密度加深, 则有肿瘤内坏死 出血 囊性变等 有时也能见到钙化点 MRI 显

20 示垂体肿瘤更加清晰, 而且能清楚显示肿瘤的三维形态, 及其与周围组织的关系 当怀疑下丘脑 - 垂体疾病时, 首选的影像学检查是 MRI 检查, 次为高分辨率多薄层 (1.5mm) 冠状位重建 CT 扫描检查 与 CT 相比,MRI 检查能清楚显示垂体及其周围软组织结构, 可以区分视交叉和蝶鞍膈膜, 清楚显示脑血管及垂体肿瘤是否侵犯海绵窦和蝶窦 垂体柄是否受压等情况,MRI 比 CT 检查更容易发现小的病损 MRI 检查惟一不足是它不能像 CT 一样能显示鞍底骨质破坏征象以及软组织钙化影 常规 5mm 分层的 CT 扫描仅能发现较大的蝶鞍区占位病变 高分辨率多薄层 (1.5mm) 冠状位重建 CT 在增强扫描检查时可发现较小的病损 如果患者平卧时可以将头抬起 90 度, 则可直接做多薄层冠状位 CT 扫描 冠状位 CT 检查显示正常人垂体高度从 3mm 到 9mm 不等, 平均为 6~7mm 其上缘凸出度在年轻女性 (18~36 岁 ) 比年长女性 (37~70 岁 ) 要大 大多数正常女性的腺垂体密度不均匀, 呈斑点状, 低密度点多于高密度点 18% 的正常女性尚可有空泡蝶鞍或部分性空泡蝶鞍存在 MRI 常用 Gd-DTPA( 钆 - 二亚乙基三胺五乙酸 ) 作增强显影检查 正常垂体组织在约 30min 后可出现增强显影, 腺瘤出现增强显影的时间不但很慢, 而且较持久 MRI 检查显示正常人腺垂体 ( 占 75%) 与大脑白质密度相近, 其密度可以不均匀 神经垂体则为高密度影, 这是由于分泌 AVP 神经元内的脂质所致 中枢性尿崩症患者神经垂体可不呈高密度影 正常人视交叉 80% 位于垂体窝的正上方且 MRI 显示较为清楚 下丘脑漏斗部位于视交叉后面 海绵窦位于垂体两侧并与腺垂体密度相近 其内有第 Ⅲ Ⅳ 和 Ⅵ 对脑神经及第 Ⅴ 对脑神经的第 1 支和第 2 支, 它们的密度均低于腺垂体 海绵窦内的类圆形信号缺失区即是位于其内的颈内动脉 下丘脑及腺垂体内出血征象在 MRI 检查时可因出血时间长久和血脑屏障的破坏程度显示不同特点 1 周以内的急性出血灶由于含有脱氧血红蛋白在 T1 加权像其密度和腺垂体一致, 在 T2 加权像呈现低密度影 由于从周边往中心逐渐形成高铁血红蛋白,1~4 周内的亚急性出血灶在 T1 加权像和 T2 加权像均为高密度影 4 周以上的慢性出血灶在 T1 加权像和 T2 加权像均为均匀一致的高密度影, 其周围有 1 圈由含铁血黄素形成的低密度环影

21 垂体微腺瘤在 T1 加权像表现为 1 圆形低密度影, 而在 T2 加权像则为高密度影, 垂体柄一般偏离肿瘤侧 大腺瘤常和正常腺组织的密度相近, 其内多含有出血灶或囊肿, 用 Gd-DTPA 作增强显影可被清楚显示 除垂体瘤外,MRI 也可以很好地识别非垂体鞍内肿块如脑膜瘤 颈内动脉瘤等 3. 视野及视力检查早期病人要仔细检查视野及视力的改变, 前后对照检查发现的可能性更大 最好用 Goldmann 视野计, 最近已发明了计算机化的视野计, 测定视野比较精确可信, 大约有 70% 的病人有视野缩小 眼底检查可见视盘苍白, 萎缩及视盘水肿 4. 下丘脑 - 垂体疾病的影像学检查方法最早有头颅 X 线平片 蝶鞍薄分层摄片 脑动脉造影以及气脑造影等检查 其中后两种检查属有创性检查 这些方法不但诊断价值有限, 而且会给患者带来不适和危险 随着 CT 和 MRI 检查的广泛开展, 已经被淘汰 仅有时在准备垂体外科手术前需要作脑血管造影以慎重排除手术禁忌证如颈内动脉瘤的存在, 因为颈内动脉瘤被误诊为垂体瘤而作手术切除, 其后果非常严重 诊断 无功能垂体腺瘤的诊断要点为 : 1. 存在垂体瘤的影像学证据 2. 有头痛 视野缺损等垂体占位的表现 3. 无垂体激素过多的临床表现和实验室证据 (PRL 除外 ) 4. 有腺垂体功能减退的表现 5. 由于大多数无功能腺瘤患者有血 PRL 水平的升高, 故 PRL 测定具有重要意义 多数患者血促性腺激素水平降低或在正常范围, 但少数患者可有血促性腺激素和 ( 或 ) 其亚单位的升高 性激素的水平一般下降 血 TSH GH 及 ACTH 水平一般正常或轻度降低, 其储备功能及靶腺激素水平也多降低, 但显著降低者不多见 偶尔, 无功能腺瘤作为亚临床 GH 瘤或 ACTH 瘤, 则 24h 尿皮质醇或血 IGF-1 水平可轻度升高 无功能垂体腺瘤对下丘脑激素的反应具有一定的特点, 这在诊断上具有重要意义 常见的利用下丘脑激素的诊断试验有 : (1)TRH 试验 : 正常促性腺激素细胞并无 TRH 受体, 故给正常人注射 TRH 并不引起血 LH 和 FSH 水平的升高 大多数无功能腺瘤起源于促性腺激素细胞, 约

22 1/3 的瘤性促性腺激素细胞含有 TRH 受体, 它们对 TRH 有反应 约 40% 的无功能腺瘤病人于注射 TRH 后血促性腺激素和 ( 或 ) 其亚单位水平升高 (2)GnRH 试验 : 无功能垂体腺瘤多起源于促性腺激素细胞, 这些瘤性促性腺激素细胞含有 GnRH 受体, 故对内源性 GnRH GnRH 激动剂性类似物及 GnRH 拮抗剂都有反应 正常情况下,GnRH 对促性腺激素细胞的刺激作用依赖于其特征性脉冲分泌, 如连续给予 GnRH 或长效 GnRH 类似物则出现失敏现象, 促性腺激素分泌反而减少 无功能腺瘤不存在这种失敏现象, 这是其特征之一 据 Klibanski 等 (1989) 报道, 持续给予无功能腺瘤患者长效 GnRH 类似物 DTrp - Pro -NEt-LHRH 后, 血 LH FSH 及 α 亚单位水平都升高 6. 由于无功能垂体腺瘤缺乏特异的血清激素标志, 故确诊常很困难, 有时需依赖手术标本的病理检查及免疫细胞化学检查 鉴别诊断 无功能垂体腺瘤需与其他垂体腺瘤及多种蝶鞍部病变相鉴别, 由于无功能腺瘤常伴有血 PRL 水平的升高, 故易与 PRL 瘤混淆 无功能腺瘤患者的血 PRL 水平多为轻至中度升高, 一般低于 6.825nmol/L(150ng/ml), 而 PRL 瘤的血 PRL 水平一般超过 9.1nmol/L(200ng/ml) 部分无功能腺瘤血促性腺激素或其亚单位水平升高, 亦有助于鉴别 沉寂性 ACTH 细胞瘤与 PRL 瘤极为相似, 其鉴别有赖于病理检查及免疫细胞化学检查 治疗 同其他垂体腺瘤一样, 无功能腺瘤的治疗方法有 : 外科治疗 放射治疗和内科治疗 目前, 仍以外科治疗为首选, 手术效果不佳或术后复发者可加用放射治疗, 肿瘤压迫症状不著者可试用内科治疗, 如内科治疗效果不佳仍应采取手术治疗 1. 外科治疗是否采用外科治疗常取决于肿瘤的大小及临床表现 对于压迫症状较明显且瘤体较大者一般推荐外科治疗, 成功的手术可有效地解除因肿瘤占位效应而产生的一系列症状, 而且手术标本可做免疫细胞化学等检查, 这对明确诊断具有极为重要的意义 对于无症状的微腺瘤则并不推荐手术治疗 一般认为, 对于存在视野缺损及神经症状者应尽早手术, 以防止视交叉和脑神经出现不可逆性损害 目前, 多采取经蝶术式, 此种术式约可使 90% 的病例视野缺损获得改善, 约 60% 的病例视力可完全恢复 经蝶手术最主要的并发症是

23 垂体功能减退 据 Arafah 报道, 术后 GH 缺乏 甲状腺功能减退 肾上腺皮质功能减退及性腺功能减退的发生率分别为 85% 35% 46% 和 65% 显然, 术后垂体功能减退的发生率显著低于术前, 说明经蝶手术在恢复腺垂体功能方面是有效的 不过, 经蝶手术在改善 GH 缺乏方面并无很好的效果, 原因可能是 GH 细胞一经损伤就很难恢复 2. 放射治疗手术切除不完全或术后复发者可作术后放射治疗 有研究表明, 术后采用放射治疗者其复发率并不较术后不予放射治疗者低, 造成这种结果的原因可能是病例选择上的不同 目前多数学者认为, 术后放射治疗对于提高无功能腺瘤的预后具有一定的意义 Katznelson 等提出, 经蝶手术后的第 1 年内应每 6 个月随访 1 次, 以后的 5 年里应每年随访 1 次, 再以后每 2 年随访 1 次, 每次随访应做 MRI 及视野检查, 如有肿瘤生长的证据应立即开始放射治疗 ( 或考虑再次经蝶手术 ) 常规放射治疗的总剂量约为 45Gy, 每天剂量 1.8Gy 放射治疗主要的副作用为垂体功能减退 据 Snyder 等 (1986) 报道, 放射治疗 4~5 年后继发性肾上腺 甲状腺和性腺功能减退的发生率分别为 62% 39% 和 62% 因此, 放射治疗后应定期测定垂体激素及靶腺激素的水平 3. 内科治疗无功能垂体腺瘤的内科治疗近年取得不少进展, 但仍然不能令人满意 目前用以治疗的药物主要有生长抑素类似物和多巴胺增强剂,GnRH 激动剂及 GnRH 拮抗剂也曾试用于临床, 但因效果不佳而未能广泛应用 (1) 奥曲肽 : 研究表明, 很多无功能垂体腺瘤含有生长抑素受体, 这是长效生长抑素类似物奥曲肽治疗无功能垂体腺瘤的基础 Katznelson 等 (1992 年 ) 用奥曲肽治疗 6 例 α 亚单位腺瘤 (100µg/ 次, 皮下注射,2 次 /d), 结果 3 例血清 α 亚单位水下降, 平均下降 50%, 且其中 2 例瘤体有缩小 值得注意的是, 部分病人瘤体虽有缩小但血清 α 亚单位水平并无显著下降, 提示奥曲肽具有独立的抗增生效应, 这一效应不依赖于它对激素分泌的影响 奥曲肽的疗效与肿瘤的生长抑素受体密度有关, 生长抑素受体密度越高则疗效越好 应该承认, 对大多数无功能垂体腺瘤来说, 奥曲肽并不能使其缩小, 但这并不意味着奥曲肽对无功能垂体腺瘤无效, 因为如不用奥曲肽治疗这些肿瘤将进一步增大 对于极少数起源于 GH 细胞的无功能腺瘤 ( 即所谓亚临床 GH 细胞瘤 ) 来说, 奥曲肽则具有较好的治疗效果 Liuzzi 等总结了文献中 92 例用奥曲肽治疗无功能垂体腺瘤的报道, 其中大多数肿瘤体积无变化, 只有 10 例 (11%) 显示瘤体缩小 极

24 少数病人在奥曲肽治疗后肿瘤反而增大, 目前认为, 这主要是肿瘤的自然病程决定的, 生长抑素受体 -G 蛋白 - 效应器偶联异常可能也是原因之一, 受体 -G 蛋白 - 效应器耦联异常使得奥曲肽不仅不降低瘤细胞内 Ca 浓度, 反而使其升高, 从而促进瘤细胞的增生 奥曲肽常用的剂量为 150~600µg/d, 但也有用至 1200µg/d 的, 其疗程从数月到 1 年 Bruin 等 (1992 年 ) 用 1200µg/d 的奥曲肽治疗 4 例无功能腺瘤, 结果发现, 虽然这些病人的瘤体都没有缩小但却有 3 例的视野缺损得到改善, 而这 3 例中有 1 例并不能检出生长抑素受体 这提示, 奥曲肽对视网膜 视神经可能具有直接的作用 有研究表明, 奥曲肽可调节脑血管舒张功能, 因而能使病人的视野缺损得到改善 (2) 多巴胺激动药 : 有少数无功能腺瘤起源于 PRL 细胞, 从理论上说, 多巴胺激动药对这类肿瘤具有较好的疗效 事实上, 对于绝大多数起源于促性腺激素细胞的无功能腺瘤来说, 多巴胺激动药也具有治疗作用, 因为这类肿瘤中相当一部分也含有多巴胺受体 多巴胺激动药中目前应用较广的是溴隐亭 20 世纪 80 年代初的早期报道称, 大剂量治疗可使绝大多数无功能腺瘤缩小, 平均缩小 34% 然而, 以后的研究未能证实溴隐亭对无功能腺瘤有如此好的效果 Liuzzi 等 (1996 年 ) 对溴隐亭治疗无功能腺瘤的文献作了研究, 发现大多数病人肿瘤体积并无变化, 只有约 20% 的病人瘤体有缩小 应该指出的是, 即使对于那些治疗后肿瘤大小无变化的病人来说溴隐亭实际上也发挥了抑制肿瘤生长的作用, 因为假如没有使用溴隐亭这些病人的肿瘤将进一步增大 溴隐亭的疗效与多巴胺受体的数目有关, 多巴胺受体越多则疗效越好 溴隐亭的疗效还与疗程有关, 但与剂量关系不大 大剂量溴隐亭 (20mg/d 甚至更高 ) 并不能提高瘤体缩小的机会, 但疗程长者 ( 超过 1 年 ) 瘤体缩小的比率则增加 溴隐亭也可降低血促性腺激素及其亚单位的水平, 这一作用也表现出时间依赖性 溴隐亭还能降低无功能腺瘤患者血 PRL 水平, 同 PRL 瘤相比溴隐亭对无功能腺瘤的这一作用具有一定的特点 :PRL 瘤患者血 PRL 水平下降的同时伴随着瘤体的显著缩小, 而无功能腺瘤患者少有瘤体的缩小 溴隐亭的给药方法和不良反应同 PRL 瘤, 如病人可以耐受, 可较长时间给药 不过, 如治疗 1 年仍然无效则不必继续用药

25 既然无功能腺瘤也存在多巴胺受体, 何以溴隐亭在缩小瘤体方面不像 PRL 瘤那样有效呢? 原因可能是无功能腺瘤中具有分泌功能的细胞很少 ( 常少于 5%), 而研究表明, 分泌功能强的瘤细胞其多巴胺受体较多, 因此无功能腺瘤中绝大多数瘤细胞对溴隐亭是不敏感的, 溴隐亭虽然能使少数具有一定分泌功能的瘤细胞萎缩, 但这并不能使整个肿瘤的体积明显缩小 其次, 据 Lania 等 (1995) 研究, 无功能腺瘤和 PRL 瘤在受体 -G 蛋白 - 效应器耦联方面是不同的, 这种耦联异常也使得溴隐亭对无功能腺瘤的抑肿瘤生长作用较弱 溴隐亭治疗可明显改善病人的视觉功能 由于在肿瘤无明显缩小的病人溴隐亭仍然有改善视野 视力的作用, 故有人认为溴隐亭可能对视觉功能具有不依赖于其垂体效应的作用 (3)GnRH 激动药 : 由于绝大多数无功能腺瘤起源于促性腺激素细胞, 而促性腺激素细胞对 GnRH 的反应存在所谓失敏现象, 即长期连续给予 GnRH 反可抑制促性腺激素细胞, 故从理论上说, 长效 GnRH 激动药对无功能腺瘤可能具有治疗作用 自 20 世纪 80 年代中期以来, 有若干学者将一些长效 GnRH 激动药用于无功能腺瘤的治疗中 总体上说, 长效 GnRH 激动药只对少数患者有效, 而且相当一部分患者在使用长效 GnRH 激动药后血促性腺激素水平持续升高 ( 原因可能是瘤性促性腺激素细胞某种因内在异常而不表现出失敏现象 ), 加之长效 GnRH 激动药价格昂贵, 故目前并不推荐使用 (4)GnRH 拮抗药 : 短期使用 GnRH 拮抗药可降低无功能腺瘤患者的血促性腺激素和亚单位水平, 但长期应用效果不佳 McGrath 等 (1993 年 ) 用 GnRH 拮抗药 Nal GluGnRH 治疗 5 例无功能腺瘤, 他们每 12 小时给患者皮下注射 5mg, 共 12 个月, 结果用各种精密的技术都未能证明肿瘤有缩小 故目前不主张用 GnRH 拮抗药治疗无功能腺瘤 此外, 对于无功能腺瘤伴有的腺垂体功能减退也应给予有效的治疗, 少数病人合并尿崩症, 亦需给予必要的治疗 预后 垂体无功能瘤较易发生出血梗死和垂体卒中 预防 在一些体积特别大的垂体无功能瘤, 手术前有时需要做血管造影检查, 以判明肿瘤与血管之间的关系, 避免在手术中损伤血管, 发生意外