YD_Bak.indb

Size: px

Start display at page:

Download "YD_Bak.indb"

民危
9 years ago
Views:

1 发光免疫分析技术临床应用手册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application 第四章. 下丘脑及垂体内分泌免疫分析第一节. 人体内分泌系统概述内分泌是指体内的内分泌细胞合成并释放具有某种生物活性的物质, 并随血液循环输送到其他部位器官的靶细胞, 从而起到传递信息调节代谢和功能状态的过程其分泌的活性物质称为激素内分泌系统与神经系统既互相影响又互相协调, 共同构成调节机体各种生理状态和代谢功能的主要机制其中, 下丘脑 - 垂体 - 内分泌轴是构成内分泌系统及其与中枢神经相互关系的物质基础其主要组成如下图所示垂体下丘脑甲状腺甲状旁腺调节通路肾上腺胰腺卵巢 ( 女性 ) 睾丸 ( 男性 ) 首先, 下丘脑通过神经内分泌方式释放多种生物活性刺激因子进入垂体后叶, 这些刺激因子被称为垂体后叶激素这些激素主要通过垂体门脉系统作用于垂体前叶, 促使其释放各类垂体前叶激素 ; 同时某些垂体后叶激素也可以直接作用于身体其它部位的靶器官, 例如导致分娩时子宫收缩的催产素调节肾脏功能的抗利尿激素等而垂体前叶激素中, 除生长激素催乳素等直接作用于靶组织外, 大部分都作用于其它内分泌腺体或细胞以调节其分泌功能, 因此脑垂体是机体整个内分泌系统的中枢当然, 各个外围内分泌器官所分泌的激素除直接作用于各自的靶器官外, 也作用于垂体, 对其分泌功能进行反馈调节人体因性别, 年龄生理状态的不同, 其内分泌系统的工作状态也呈现多样化但该调节系统任何一个环节的异常, 都将导致激素水平紊乱, 从而就有可能产生相应的内分泌病因此, 有关内分泌系统疾病临床检查的主要目的是确定病人是否存在某一内分泌功能紊乱, 以及进一步确定其病变部位类型

2 和性质有关内分泌功能的免疫学测定主要包括检测体液中某一激素或其代谢物的水平, 或者其转运和结合蛋白浓度 ; 以及特异性刺激或抑制调节系统中某一环节后, 观察其相应激素水平的动态变化, 这被称为动态功能试验, 如胰岛功能的糖耐量实验, 肾上腺功能的冷水实验等近年来, 发现某些非内分泌组织的肿瘤细胞也可分泌异源性激素, 其特点为不受下丘脑 - 垂体 - 内分泌细胞调节轴影响, 称为自主性分泌此外, 一些调节内分泌腺功能的激素存在交叉效应, 如促甲状腺激素释放激素 (TRH) 除促进垂体释放促甲状腺激素 (TSH) 外, 还可增加垂体催乳素 (PRL) 和生长激素 (GH) 分泌 ; 生长激素除作用于长骨垢端促进其生长外, 病理性生长激素升高还具有胰高血糖素样作用这些问题必须在有关内分泌紊乱的诊断中给予充分考虑激素按化学结构分作氨基酸及短肽和蛋白类类固醇类和儿茶酚胺类三类其中氨基酸及短肽或蛋白类主要有甲状腺激素甲状旁腺激素下丘脑激素垂体激素降钙素某些胎盘激素心肌激素和胃肠道激素等 ; 类固醇类激素包括性激素和肾上腺皮质激素 ; 儿茶酚胺类激素则主要指肾上腺素和去甲肾上腺素第二节. 下丘脑 - 垂体内分泌功能的免疫分析一. 下丘脑 - 垂体内分泌功能及调节总论 1. 垂体激素垂体位于颅底蝶鞍中, 由垂体柄与下丘脑相连垂体分为腺垂体及神经垂体, 腺垂体包括前部结节部和中间部 ; 神经垂体由下丘脑某些神经元延续而成所以, 垂体分泌的激素相应分为腺垂体激素和神经垂体激素两类上述激素均为肽类或糖蛋白, 其中 TSH LH 和 FSH 均是由 α 和 β 两个多肽亚基组成的糖蛋白, 其生理活性主要取决于 β 亚基而这三种激素的 α 亚基之间, 以及与 HCG 的 α 亚基都具有高度的同源性因此在用免疫法检测时, 需要特别注意其交叉免疫反应导致的相互干扰目前已发现与临床疾病密切相关的垂体激素及生理作用如下 : 名称腺垂体激素生长激素 (Growth Hormone,GH) 促肾上腺皮质激素 (Corticotropin,ACTH) 促甲状腺素 (Thyrotropin,TSH) 卵泡刺激素 (Follicle Stimulating Hormone,FSH) 黄体生成素 (Luteinizing Hormone,LH) 催乳素 (Prolactin,PRL) 黑素细胞刺激素 (Melanocyte Stimulating Hormone,MSH) 神经垂体激素抗利尿激素 (Antidiuretic Hormone,ADH) 催产素 (Oxytocin,OT) 注 :LH 和 FSH 有时统称为促性腺激素 (GTH) 生理作用促进机体生长促进肾上腺皮质激素合成及释放促进甲状腺激素合成及释放促进卵泡或精子生成促进排卵和黄体生成, 刺激孕激素雄激素分泌刺激乳房发育及泌乳促黑素细胞合成黑色素收缩血管, 促进集尿管对水重吸收促进子宫收缩, 乳腺泌乳

3 发光免疫分析技术临床应用手册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application 2. 下丘脑激素下丘脑可分泌不同的调节激素以调控腺垂体有关激素的释放这些分泌性神经细胞的轴突组成结节 - 漏斗束, 终止于垂体门脉系统的初级毛细血管网周围, 并依赖该垂体门脉系统将上述调节激素迅速直接地释放到腺垂体并发挥作用下丘脑调节激素均是多肽, 其名称及受其调节的腺垂体激素见下表一般来讲, 下丘脑调节激素的作用基本与其名称相同, 但也存在某些交叉, 如 TRH 还可促进生长激素和催乳素释放 ; 而 GHIH 也能抑制腺垂体 TSH ACTH 及胰腺胰岛素的释放近年还发现, 下丘脑外的某些神经细胞及一些脏器组织细胞也可产生某些下丘脑激素这些下丘脑外活性多肽的功能尚不清激素名称促甲状腺激素释放激素 (Thyrotropin-Releasing Rormone,TRH) 促性腺激素释放激素 (Gonadotropin-Releasing Hormone,GnRH) 促肾上腺皮质激素释放激素 (Corticotropin-Releasing Hormone,CRH) 生长激素释放激素 (Growth Hormone-Releasing Hormone,GHRH) 生长激素抑制激素 (Growth Hormone-Inhibiting Hormone,GHIH) 催乳素释放激素 (Prolactin-Releasing Hormone,PRH) 催乳素抑制激素 (Prolactin-Inhibiting Hormone,PIH) 黑素细胞刺激素释放素 (Melanocyte Stimulating Hormone-Releasing Hormone,MRH) 黑素细胞刺激素抑制素 (Melanocyte Stimulating Hormone-Inhibiting Hormone,MIH) 调节的腺垂体激素 TSH,GH,PRL,FSH LH,FSH ACTH GH GH,TSH,ACTH,PRL PRL PRL MSH MSH 3. 下丘脑 - 腺垂体激素分泌的调节调节方式主要有 : (1) 受促激素作用的靶细胞分泌的激素的反馈调节, 即长反馈如甲状腺激素作用于腺垂体, 其他外周激素作用于下丘脑等长反馈调节的主要方式为负反馈, 但在月经周期中排卵期前, 当雌激素水平达最高峰时, 可正反馈地调节下丘脑相关激素的释放 (2) 垂体激素对于下丘脑的反馈作用, 即短反馈如在 GH 分泌的调节中, 短反馈为主要方式 (3) 下丘脑激素或腺垂体激素有时可直接负反馈地调节下丘脑或腺垂体对自身的合成和分泌, 这被称为超短反馈 (4) 在应激状态外周感觉神经冲动以及边缘系统的情绪活动时, 下丘脑以外的中枢神经系统可影响下丘脑 - 垂体的激素分泌, 进而影响外周内分泌腺功能这种神经系统对内分泌的控制, 还表现为多种内分泌功能的昼夜节律二. 生长激素及生长介素 1. 生长激素的分泌调节及作用生长激素 (GH) 由 191 个氨基酸组成的蛋白质, 分子量为 21,700, 有两个二硫键其 N 端氨基酸有生物活性,C 端氨基酸系保护其在循环中不被破坏的作用其结构与 PRL 相似, 并有一定交叉抗原性 GH 在垂体前叶嗜酸细胞内合成后, 储存于细胞颗粒中, 通过细胞释放到血液, 释放入血液中的 GH 不与血浆蛋白结合, 以游离形式输送到各靶组织发挥作用 GH 最重要的生理作用是促进软组织和骨的生长, 促进机体成长 GH 分泌不足可导致侏儒症 ;GH 分泌

4 过量则导致肢端肥大症或巨人症血清生长激素测定对诊断垂体疾病, 特别是垂体瘤有特别重要的价值 GH 的生理作用需要通过生长介素 (Somatomedin,SM) 的介导, 促进硫酸掺入到骨骺软骨中, 以及尿嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷分别掺入软骨细胞 RNA 或 DNA 中, 并加速 RNA DNA 及蛋白粘多糖合成及软骨细胞分裂增殖, 从而使骨骺板增厚, 身材得以长高 GH 也参与代谢调节, 主要表现为与生长相适应的蛋白质同化作用, 产生正氮平衡 ; 促进体脂水解, 血游离脂肪酸升高 ; 对糖代谢则可促进肝糖原分解, 升高血糖此外,GH 对维持正常的性发育也有重要作用 GH 的分泌主要受下丘脑 GHRH 和 GHIH 的控制除 GH 和 SM 可反馈性调节 GHRH 和 GHIH 释放外, 剧烈运动精氨酸等氨基酸多巴胺中枢 α2 肾上腺素受体激动剂等, 均可通过作用于下丘脑垂体或下丘脑以外的中枢神经系统, 促进 GH 的分泌正常情况下, 随机体生长发育阶段不同而有不同的 GH 水平而每日生长激素的分泌存在昼夜节律性波动, 分泌主要在熟睡后 1 小时左右呈脉冲式进行 2. 生长介素生长介素 (SM) 即生长激素依赖性胰岛素样生长调节因子 (GH-Dependent Insulin-Like Growth Factor, IGF), 以前称硫化因子 (Sulfation Factor), 是一种多肽在 GH 作用下,SM 主要在肝脏及多种 GH 靶细胞合成, 分子量 6000~8500 现至少已确定 A B C 三种亚型, 均具胰岛素样作用, 其中 SM-C 即 IGF I, 其结构与胰岛素有近一半的氨基酸残基相同和其他肽类激素不同, 血液中的 SM 几乎全部和高亲和力的 SM 结合蛋白形成可逆结合不仅 GH 的促生长作用必须通过 SM 介导, 也有认为 GH 的代谢调节作用也依赖于 SM 从这一意义上说,SM 水平反映 GH 的生物活性比 GH 本身更为直接 3. 生长激素功能紊乱 (1) 生长激素缺乏症又称垂体性侏儒症, 是由于下丘脑 - 垂体 -GH-SM 中任一过程受损而产生的儿童及青少年生长发育障碍按病因可分为 : A. 原因不明型 GH 缺乏症 ; B. 垂体损伤型 GH 缺乏症, 约占 70%, 大多伴有其他垂体激素缺乏症 ; C. 遗传性 GH 缺乏症 ; D. 由肿瘤压迫感染外伤手术切除等原因造成的继发性 GH 缺乏症 ; E. 近年来还发现了一种遗传性 SM 生成障碍, 其 GH 反而升高 ; GH 缺乏症的突出临床表现为生长发育迟缓, 身材矮小 ; 但大多身体匀称, 骨龄至少落后 2 年以上若未伴有甲状腺功能减退, 则智力一般正常, 以区别于呆小症此外性发育迟缓, 特别是伴有促性腺激素缺乏者尤为明显患儿大多血糖偏低, 若伴 ACTH 缺乏者更显著 ; 婴幼儿甚至可出现低血糖抽搐昏迷等 (2) 巨人症及肢端肥大症均是由 GH 过度分泌而致如果发病于生长发育期表现为巨人症, 而在成人期发病则表现为肢端肥大症巨人症也可继续发展为肢端肥大症其病因大多为垂体腺瘤癌或 GH 分泌细胞增生而致 ; 也有少数

5 发光免疫分析技术临床应用手册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application 可分泌 GHRH 或 GH 的垂体外肿瘤产生的异源性 GHRH 或 GH 综合征, 包括胰腺瘤胰岛细胞癌肠及支气管类癌等单纯巨人症以身材异常高大肌肉发达性早熟为突出表现 ; 同时存在高基础代谢率血糖升高糖耐量降低尿糖等实验室检查改变但生长至最高峰后, 各器官功能逐渐出现衰老样退化肢端肥大症者由于生长发育已停止,GH 的促骨细胞增殖作用表现为骨周增长, 产生肢端肥大和特殊的面部表现, 以及包括外周内分泌腺在内的广泛性内脏肥大亦有高血糖尿糖糖耐量降低高脂血症高血清钙等实验室检查改变病情发展至高峰后, 转入同巨人症一样的衰退期 ; 而动脉粥样硬化及心衰为本病常见死因 4. 生长激素的免疫分析血清或血浆 GH 测定一般在清晨起床前, 空腹平卧安静状态下取血测定作为基础值正常参考范围为新生儿 15-40μg/L,2 岁儿童平均约为 4μg/L,2-4 岁儿童平均约 8μg/L,4 岁以上儿童及成人为 0-5μg/ L, 女性略高于男性 ; 但不同测定方法及不同厂家产品间正常值范围可能有所不同若测定结果远远超出正常水平, 在结合临床表现的基础上有助于对上述 GH 功能紊乱的诊断但由于 GH 每日分泌主要在夜间熟睡中, 且呈脉冲式释放, 其半寿期又仅 20 分钟, 故最好在病儿熟睡后小时取血测定更为严格的是插入留置式取血导管后, 进行 24 小时或晚 8 点到次晨 8 点内每 0.5 小时连续取血测定, 以了解全天或夜间 GH 分泌的总体情况若测定结果为低, 则还需应用兴奋试验证实常用的兴奋试验有以下几种 : (1) 运动刺激试验 : 空腹取血作基础对照后, 剧烈运动分钟, 结束后分钟再取血测定由于剧烈运动及可能存在的血糖下降均可刺激腺垂体释放 GH, 故正常人 GH 应较基础对照值明显升高或者大于 10μg/L; 而 GH 缺乏症者, 运动后 GH 水平仍低于 5μg/L (2) 药物刺激试验 : 常用的药物及方法为 : A. 胰岛素 - 低血糖试验在清晨空腹卧床采血作对照后, 按 0.1IU/kg 体重静脉注射普通胰岛素后及 150 分钟分别取血测定 GH 水平 ; 必要时可同时检测 ACTH 和 PRL, 以发现复合性垂体前叶功能减退 ; B. 其它方法抽取清晨卧床空腹血后, 给予 L- 多巴可乐定盐酸精氨酸其中之一, 并分别在上述药物使用后和 120 分钟取血, 测定 GH 水平 ; 正常人在使用上述刺激剂后,GH 分泌峰多在 60 或 90 分钟出现, 胰岛素可推迟到 120 或 150 分钟出现 ; 且峰值应比对照基础值升高 5-7μg/L 以上, 或峰值浓度大于 20μg/L 若两项以上刺激试验峰浓度均小于 5μg/L, 则为 GH 缺乏症但 GH 受体缺陷等所致 SM 遗传性生成障碍者,GH 基础值反而可升高, 并且对上述兴奋试验可有正常人样反应, 此时只有通过 SM 测定进行鉴别 (3) GH 分泌的抑制试验对于多次测定基础 GH 值大于 10μg/L 的可疑巨人症或肢端肥大症者, 可考虑进一步作高血糖抑制 GH 释放试验即先按上述方法抽取空腹基础静脉血, 口服葡萄糖的浓糖水后, 分别在和 120 分钟取血测定各血清 GH 水平正常人服用葡萄糖后血清 GH 最低应降至 2μg/L 以下, 或在基础对照水平 50% 以下垂体腺瘤性或异源性 GH 所致巨人症或肢端肥大症者, 因呈自主性 GH 分泌, 不会被明显抑制, 其最低浓度大于 5μg/L; 或在基础对照水平 50% 以上但本试验可有假阴性出现, 特别应注意避免

6 高血压高血糖, 以及使用可乐定 α- 甲基多巴等中枢 α2 肾上腺素受体激动剂或降血糖药 ; 因此, 最好停用上述药物一周以上再行本试验 5.SM-C 及 SM 结合蛋白测定现已分离出的 SM 分为 A B C 三亚型, 其中 SM-C, 或称 IGF I, 为中性肽血浆中 SM-C 几乎均为 GH 作用于肝细胞膜受体后, 诱导肝细胞合成释放的由于 SM-C 的血浆浓度不随 GH 分泌的脉冲式波动而变动, 前述各种刺激或抑制 GH 释放的因素, 均不能在短时内引起 SM-C 的浓度改变, 因此其水平较稳定所以, 单次取样测定即可了解较长一段时间的 GH 功能状况 ; 再加之其半寿期长, 血浆浓度高, 易于检测, 因此目前普遍推荐检测单次血样中 SM-C 浓度作为判断 GH 功能状况简便而可靠的筛选方法血清 SM-C 正常值参考范围大约为 : 青春期前儿童 U/ml, 青春期少年 U/ml, 成人男性 U/ml, 女性 U/ml 任何 GH 缺乏症, 包括高 GH 水平的遗传性 GH 受体缺陷性者,SM-C 均低于同龄正常水平的下限 ; 巨人症及肢端肥大症者则远远高于正常水平但恶液质严重营养不良及严重肝病者 SM-C 可降低 ; 青春期少年有时可超出正常值上限

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation 内分泌疾病的代谢紊乱顾志冬讲课内容 1 概述 2 内分泌功能紊乱常用生化检验方法及评价 3 下丘脑 - 垂体内分泌紊乱的临床生物化学 4 肾上腺功能紊乱的临床生化进入 1 概述 2 内分泌功能紊乱常用生化检验方法及评价 3 下丘脑 - 垂体内分泌紊乱的临床生物化学 4 肾上腺功能紊乱的临床生化第一节概述内分泌 (Endocrine) 指机体通过腺体或特定细胞, 合成分泌具有生物活性的物质,