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- 计络 甘
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2 分子技术在泌尿病理的实际应用 Molecular Urologic Pathology Differential Diagnosis and Tumor Classification 程亮 Liang Cheng, M.D. Department t of Pathology 美国印地安纳大学病理学系学系 Indiana University 印地安纳波利斯印地安纳 Indianapolis, Indiana, USA liang_cheng@yahoo.com
3 分子病理用于诊断, 鉴别诊断和预后预测 Molecular Pathology Chromosomal Alterations for Diagnosis, Differential Diagnosis, and Clinical Outcome Prediction Arch Pathol Lab Med 36:372, 2012 Cheng et al. Human Pathology 42:455
4 形态学是否真 是病理诊断的 最高准则? Gold Standard?
5 Molecular Approach
6 Alexandrov et al Nature 500:415,2013
7 分子技术的优势 Molecular Approach 亚型特异性标记诊断分类的准确率达到 100% In our study, we provide subtype-specific signatures with 100% accuracy 透明细胞癌 Clear cell RCC (32) 泌尿上皮癌 TCC (6) 嫌色细胞癌 Chromophobe RCC (6) 嗜酸细胞瘤 Oncocytoma (12) 乳头状癌 Papillary RCC (11) 正常 Normal (23) Jones et al. Clin Cancer Res 11: 5730
8 Lisha Wang 王丽莎 et al. Molecular Cancer April, 2014
9 Wang et al. Molecular Cancer 13:39, 2014 Molecular l subtyping enables reclassification of 52% of these metastatic tumors not previously classified.
10 Cheng et al Hum Pathol 40:10-29 肾肿瘤研究中应用分子遗传技术, 将 有助于亚型分类及诊断, 预后评估和 治疗反应的预测.
11 主要鉴别诊断 Key Differential Diagnosis 乳头状腺瘤 vs 乳头状肾细胞癌 Papillary adenoma vs Papillary RCC 后肾腺瘤 vs 实体型乳头状肾细胞癌 vs 肾母细胞瘤 Metanephric adenoma vs Solid variant papillary RCC vs Wilms 嗜酸性细胞瘤 vs 嗜酸性嫌色肾细胞癌 Oncocytoma vs Eosinophilic variant chromophobe RCC 透明细胞性肾细胞癌 vs 乳头状肾细胞癌 vs Others Clear cell RCC vs Papillary RCC vs Others
12 乳头状腺瘤 Papillary Adenoma 乳头状肾细胞癌 Papillary RCC
13 Papillary Adenoma Shared Similar Genetic Abnormalities with Papillary Renal Cell Carcinoma Mod Pathol 16:1053 Trisomy 7, 17 Loss of Y Chromosome
14 主要鉴别诊断 Key Differential Diagnosis 乳头状腺瘤 vs 乳头状肾细胞癌 Papillary adenoma vs Papillary RCC 后肾腺瘤 vs 实体型乳头状肾细胞癌 vs 肾母细胞瘤 Metanephric adenoma vs Solid variant papillary RCC vs Wilms 嗜酸性细胞瘤 vs 嗜酸性嫌色肾细胞癌 Oncocytoma vs Eosinophilic variant chromophobe RCC 透明细胞性肾细胞癌 vs 乳头状肾细胞癌 vs Others Clear cell RCC vs Papillary RCC vs Others
15 乳头状肾细胞癌 Papillary RCC
16 后肾腺瘤 versus 实体型乳头状肾细胞癌?
17 Brunelli et al. Mod Pathol 16:1053, 2003 后肾腺瘤 Chromosome 17
18 Benign or Malignant? A. 后肾腺瘤 Metanephric adenoma B. ( 实体型 ) 乳头状肾细胞癌 PRCC C. 肾母细胞瘤 Wilms
19 Malignant 恶性 Benign 良性 肾母细胞瘤 Wilms 后肾腺瘤 MA
20 Benign or Malignant? A. 后肾腺瘤 Metanephric adenoma B. 乳头状肾细胞癌 PRCC C. 肾母细胞瘤 Wilms
21 Benign 良性 Malignant 恶性 后肾腺瘤 MA 乳头状肾细胞癌 Disomy 7/17 Trisomy 7/17
22 Modern Pathology (in press) 后肾腺瘤肾母细胞瘤乳头状肾癌
23 后肾腺瘤 Metanephric adenoma? 乳头状肾细胞癌 Papillary RCC?
24 乳头状肾细胞癌 Papillary RCC Trisomy 7/ 17 Loss of Y Chr
25 乳头状肾细胞癌 Papillary RCC Trisomy 7/17
26 主要鉴别诊断 Key Differential Diagnosis 乳头状腺瘤 vs 乳头状肾细胞癌 Papillary adenoma vs Papillary RCC 后肾腺瘤 vs 实体型乳头状肾细胞癌 vs 肾母细胞瘤 Metanephric adenoma vs Solid variant papillary RCC vs Wilms 嗜酸性细胞瘤 vs 嗜酸性嫌色肾细胞癌 Oncocytoma vs Eosinophilic variant chromophobe RCC 透明细胞性肾细胞癌 vs 乳头状肾细胞癌 vs 其它肾癌 Clear cell RCC vs Papillary RCC vs Others
27 嫌色性肾细胞癌 嗜酸性细胞瘤 Chromophobe h RCC Oncocytoma
28 良性还是恶性? 嗜酸性细胞瘤 or 嫌色性肾细胞癌
29 瞎子摸象? I see holes There is no border I see halos
30 恶性 恶性 Malignant 嫌色性肾细胞癌 单倍体 Monosomy 10 良性 Benign 嗜酸性细胞瘤 二倍体 Disomy 10
31 Modern Pathology 18:161 嗜酸型和经典型嫌色性肾细胞癌具有相同的染色体 1,2,6, 10,17 丢失, 此细胞遗传学改变不见于嗜酸性细胞瘤
32 主要鉴别诊断 Key Differential Diagnosis 乳头状腺瘤 vs 乳头状肾细胞癌 Papillary adenoma vs Papillary RCC 后肾腺瘤 vs 实体型乳头状肾细胞癌 vs 肾母细胞瘤 Metanephric adenoma vs Solid variant papillary RCC vs Wilms 嗜酸性细胞瘤 vs 嗜酸性嫌色肾细胞癌 Oncocytoma vs Eosinophilic variant chromophobe RCC 透明细胞性肾细胞癌 vs 乳头状肾细胞癌 vs 其它肾癌 Clear cell RCC vs Papillary RCC vs Others
33 病例 Case Report 53 岁女性病人, 以腹痛就诊 CT 扫 描发现右肾上极直径 2 厘米肿物 A 53 year-old women presented with a history of abdominal pain. A computed tomography (CT) scan revealed a 2 cm mass in the upper pole of right kidney.
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36 鉴别诊断 Differential Diagnosis A. 透明细胞性肾细胞癌 Clear cell renal cell carcinoma B. 乳头状肾细胞癌 Papillary renal cell carcinoma C. 未分类的肾细胞癌 Unclassified renal cell carcinoma D. Xp11.2 易位相关性肾细胞癌 Xp11.2 translocation renal cell carcinoma E. 以上都不是 None of the above
37 Gobbo et al Am J Surg Pathol 32: 1239, 2008 透明细胞性乳头状肾细胞癌
38 透明细胞性乳头状肾癌 Clear Cell Papillary Renal Cell Carcinoma 由乳头状排列的透明细胞构成 Composed of cells with clear cytoplasm arranged in papillary pattern 可发生于终末期肾病患者 Occurs in patients with or without end-stage renal disease 平均年龄 60 岁, 男 / 女比 3:2 Mean age, 60 yr; male/female ratio, 3:2 肿瘤直径 2.3 厘米 ; 均为 pt1 期, 核分级 1-2 Tumor size, 2.3 cm; all stage pt1, low nuclear grade (1-2) 免疫组化 : AMACR-, CA IX +, CK7 +, CD10-, TFE3 细胞遗传学 : 缺乏染色体 7 和 17 号三倍体, 无 Y 染色体丢失, 无 3 号染色体短臂丢失 Cytogenetics: Lack chromosome 7 and 17 gain, No loss of Y chromosome; No 3p deletion 24 个月随访无复发 No evidence of tumor recurrence during mean followup of 24 months Gobbo et al Am J Surg Pathol 32: 1239, 2008
39 CEP3 3p 透明细胞性乳头状肾细胞癌 Clear Cell Papillary Renal Cell Carcinoma CK 7
40 病例 Your Diagnosis 诊断?
41 鉴别诊断 Differential Diagnosis A. 透明细胞性肾细胞癌 Clear cell renal cell carcinoma B. 未分类的肾细胞癌 Unclassified renal cell carcinoma C. 血管平滑肌脂肪瘤 Angiomyolipoma D. Xp11.2 易位相关性肾细胞癌 Xp11.2 translocation renal cell carcinoma E. 黑色素瘤 Melanoma
42 Xp11.2 易位相关性肾细胞癌 TFE3 Cathepsin K
43 Xp11.2 易位相关性肾细胞癌
44 Rao Qiu 秋饶 Am J Surg Pathol 37:804, % of TFE3 or cathepsin K negative cases were FISH positive
45 Xp11.2 易位相关性肾细胞癌 Architectural heterogeneity 结构多样性 - Broad sheets, nests, trabeculae, papillae, pseudopapillary, pseudoalveolar 包括片状, 巢状, 筛状, 乳头状, 假乳头状, 假腺泡状 Voluminous cytoplasm 胞浆宽广 - Clear to eosinophilic and granular 透明或嗜酸性颗粒性胞浆 - Bulging soap bubble cell borders 肥皂泡样细胞边界 High Fuhrman nuclear grade 高 Fuhrman 核分级 Psammoma bodies and scattered xanthoma cells 沙粒体和黄瘤样细胞
46 Xp11.2 易位相关性肾细胞癌
47 Xp11.2 易位相关性肾细胞癌 Rao Qiu 秋饶 Am J Surg Pathol 37:804, 2013
48 62 year old man with 5-cm renal mass
49 鉴别诊断 Differential Diagnosis A. 乳头状肾细胞癌 Papillary renal cell carcinoma B. 集合管癌癌 Collecting duct carcinoma C. 尿路上皮癌 Urothelial carcinoma D. 黏液管状梭形细胞肾癌 Mucinous tubular and spindle carcinoma E. 肉瘤样肾细胞癌 Sarcomatoid carcinoma F. 未分类的肾细胞癌 Unclassified renal cell carcinoma
50 粘液样管状梭形细胞癌 MUCINOUS TUBULAR AND SPINDLE CELL CARCINOMA 管状及粘液成分
51 粘液管状梭形细胞癌 MUCINOUS TUBULAR AND SPINDLE CELL CARCINOMA 年龄分布广, 女性多见 ( 女 : 男 3-4:1) Females predominate (3-4:1), wide age range (17-82 yrs; median 56 yrs) 大多数器官限制 Majority organ confined: 19 pt1, 13 pt2, 2 pt3; 2 with + LN 随访资料有限 Limited it follow up available: 32 A+W with NED (1 mos to 7 yrs) 高级别或肉瘤样亚型 High grade/sarcomatoid variants
52 粘液样小管状和梭形细胞癌 MUCINOUS TUBULAR AND SPINDLE CELL CARCINOMA 梭形细胞成分为主 鉴别诊断 血管平滑脂肪瘤 孤立性纤维性肿瘤 平滑肌肉瘤 肉瘤样癌
53 乳头状肾细胞癌 Papillary RCC 管状型
54 细胞遗传学能鉴别 黏液管状梭形细胞肾癌和乳头状肾癌吗? Can Cytogenetics ti Distinguish i MTSC from Papillary RCC?
55 Modern Pathology 19:488 肾粘液管状梭形细胞癌缺乏乳头 状肾细胞癌多见的 7/17 染色体 ( 三 体 ) 获得, 和 Y 染色体缺失
56 黏液管状梭形细胞肾癌 Chromosome 7 Chromosome 17
57 肾细胞癌 WHO2004 分类 Renal Cell Carcinoma, 2004 WHO Classification 家族性肾癌 Familial renal cancer 透明细胞肾癌 Clear cell renal cell carcinoma 多房性囊性肾癌 Multilocular cystic renal cell carcinoma 乳头状肾癌 Papillary renal cell carcinoma 集合管癌 Carcinoma of the collecting ducts of Bellini 髓样癌 Renal medullary carcinoma XP11.2 易位相关性肾癌 Renal carcinomas associated with Xp11.2 translocations / TFE3 gene fusions 神经母细胞瘤相关性肾癌 Renal cell carcinoma associated neuroblastoma 粘液管状梭形细胞癌 Mucinous tubular spindle cell carcinoma 未分类肾癌 Renal cell carcinoma unclassified
58 多房性囊性肾细胞癌 Multilocuar Cystic RCC
59 多房性囊性肾细胞癌 Multilocuar Cystic RCC
60 多房性囊性肾细胞癌是透明细胞性肾细胞癌的亚型 Modern Pathology 23:931
61 2013 ISUP Vancouver 肾细胞癌分类 乳头状腺瘤 Papillary Adenoma 嗜酸性细胞瘤 Oncocytoma 透明细胞肾癌 Clear cell renal cell carcinoma - 多房性囊性肾细胞癌 Multilocular cystic RCC 乳头状肾细胞癌 Papillary RCC 嗜酸性嫌色肾细胞癌 Chromophobe RCC 集合管癌 Carcinoma of the collecting ducts of Bellini i 髓样癌 Renal medullary carcinoma Xp11.2 易位相关性肾癌 & t(6;11) 易位相关性肾癌 神经母细胞瘤相关性肾癌 Carcinoma associated wneuroblastoma 粘液管状梭形细胞癌 Mucinous tubular spindle cell Ca 管状肾细胞癌 Tubulocystic RCC 透明细胞性乳头状肾细胞癌 Clear cell papillary RCC.
62 多房性囊性肾细胞癌 AJSP 36:1425, 2012 Key Differences: CD10 阴性 ; CK 7 阳性
63
64 确定转移性肿瘤的生殖细胞来源 Establishing a Germ Cell Origin in Metastatic Tumors 病理和肿瘤科医生常常为确定某些肿瘤的 组织来源而困惑. 因为确定肿瘤来源, 尤其是 转移性生殖细胞肿瘤, 对病人的临床治疗及 预后有重大意义. At times, it is difficult for pathologists and oncologists to ascertain the histogenesis i and origin i of certain neoplasms. The determination of tumor type is critical for patient management, and is especially important when the differential diagnosis includes metastatic germ cell tumor, a highly treatable condition. Cheng L Cancer 101: 2006, 2004
65 Einhorn L et al. New Engl J Med 357: 340, 2007 高剂量化疗加干细胞拯救可治愈常规化疗失 败的转移性生殖细胞肿瘤 Testicular tumors are potentially curable by means of high-dose chemotherapy plus stem- cell rescue, even when this regimen is used in patients with platinum-refractory disease.
66 确定生殖细胞来源 Establishing Germ Cell Origin 荧光原位杂交探测 12 号 染色体异常是确定生殖 细胞肿瘤的有效手段 Fluorescence in situ hybridization for chromosome 12p abnormalities is a useful adjuvant diagnostic tool in confirming the germ cell origin of various tumors. Cheng et al. Clin Cancer Res 12:5668, 2006 Cheng et al. JP Pathol l213:65, 2007 Kernek et al. Mod Pathol 17: 1309, 2004
67 荧光原位杂交探测 12 号短臂等臂染色体 FISH for isochromosome 12p
68 成熟畸胎瘤性 Mature Teratoma 所有睾丸畸胎瘤均为恶性 All Testicular Teratomas Are Malignant!
69 成熟性畸胎瘤还是表皮样囊肿? Mature Teratoma or Epidermoid Cyst? Cheng et al. Clin Cancer Res 12:5668
70 12 号短臂等臂染色体 Clinical Cancer Rese earch
71 追溯转移性肿瘤的原发灶 Origin of Secondary Malignancies 转移性非生殖细胞性肿瘤 来源自畸胎瘤吗? Is metastatic non-germ cell tumor derived from teratoma? Kum et al. Am J Surg Pathol 36:1849, 2012
72 非生殖细胞性肿瘤 Non-germ Cell Tumors 上皮癌 Carcinoma 腺癌 Adenocarcinoma 鳞状细胞癌 Squamous cell carcinoma 未另规定 NOS 肉瘤 Sarcoma 横纹肌肉瘤 Rhabdomyosarcoma 平滑肌肉瘤 Leiomyosarcoma 软骨肉瘤 Chondrosarcoma 恶性纤维组织细胞瘤 Malignant fibrous histiocytoma 纤维肉瘤 Fibrosarcoma 骨肉瘤 Osteosarcoma 恶性外周神经鞘瘤 Malignant peripheral nerve sheath tumor 神经内分泌性癌和类癌 Neuroendocrine carcinoma/carcinoid 恶性间皮瘤 Malignant mesothelioma 淋巴瘤和白血病 Lymphoma and leuekemia 原始神经外胚叶肿瘤 Primitive neuroectodermal tumor (PNET) 肾母细胞瘤样肿瘤 Nephroblastoma-like tumor
73 肉瘤 杂合缺失分析 畸胎瘤 12 号短臂等臂染色体
74 Am J Surg Pathol 36:1849, 2012 确认肿瘤的生殖细胞来源 Establishing Germ Cell Origin 继发性恶性非生殖细胞性肿瘤和畸胎瘤一样, 来 源于相同的原始生殖细胞, 是畸胎瘤的肿瘤成分 The secondary malignant components which develop in germ cell tumors arise from the same progenitor cell as the teratomatous component.
75 横纹肌肉瘤 Rhabdomyosarcoma 恶性纤维组织细胞瘤 Malignant Fibrous Histiocytoma 骨肉瘤 Osteosarcoma 腺癌 Adenocarcinoma
76 Mod Pathol 25:1432;2012
77 伴内翻性生长的尿路上皮癌 主要鉴别诊断 内翻性乳头状瘤
78 TCC WITH INVERTED GROWTH 伴内翻性生长的尿路上皮癌
79 Benign or Malignant?
80
81 Cancer 107:2622 内翻性乳头状瘤
82 INVERTED PAPILLOMA Clinicopathologic Analysis of 75 Case with Long-Term Follow-up 内翻性乳头状瘤 75 例临床病理分析和长期随访 Often polypoid architecture 常呈息肉样结构 Covered by normal urothelium with anastamosing cords 被覆相互吻合的正常尿路上皮 No significant atypia 无明显的非典型性 Low recurrence rate (1%) 低复发率 None developed urothelial carcinoma during a mean followup of 68 months 在平均随访 68 个月间无 1 例发展成尿路上皮癌 Sung et al Cancer 107: 2622, 2006
83 TCC WITH INVERTED GROWTH 伴内翻性生长的尿路上皮癌 Most Useful Features: 最有价值的病理特征 Cytologic atypia 细胞学非典型 Co-existing exophytic papillary component 与外生性乳头状成分共存 Stromal invasion 间质浸润 Frequent mitosis 核分裂常见 High p53, Ki-67 and CK20 高表达 Urovysion FISH pos 阳性 Jones et al Am J Surg Pathol 31:1861
84 伴内翻性生长的尿路上皮癌 细胞学非典型 Cytologic atypia 间质浸润 Stromal invasion 外生性乳头状成分 Surface papila
85 伴内翻性生长的尿路上皮癌 CK20 P53 Ki-67
86 UroVysion Fluorescence in situ Hybridization (FISH)
87 Inverted TCC Red: Chr 3 Green: Chr 7 Inverted papilloma Aqua: Chr 17 Gold: 9p21
88 伴内翻性生长的尿路上皮癌 or 内翻性乳头状瘤
89 Histopathololgy March, 2013 端粒缩短有帮助于内翻性尿路上皮肿瘤的鉴别诊断 内翻性乳头状瘤 腺性膀胱炎 内翻性尿路上皮癌
90 内翻性乳头状瘤 伴内翻性生长的尿路上皮癌
91 TCC WITH INVERTED GROWTH 内翻性生长的尿路上皮癌 Jones et al Am J Surg Pathol 31: 1861 形态特征结合免疫组织化学染色 ( 包括 Ki- 67, p53 和 CK20), UroVysion 或端粒 FISH 能 有助于内翻性乳头状瘤和伴内翻性生长的 尿路上皮癌的鉴别
92 Case: 45 Year Old with 4 cm Bladder Mass 病例 :45 岁病人, 膀胱 4 厘米直径肿瘤
93 炎性肌纤维母细胞性肿瘤 ALK 易位的 FISH 检测有助于诊断及预测 炎性肌纤维母细胞性肿瘤的复发 Cheng et al. J Urol 280: 1235, 2008
94 Inflammatory Myofibroblastic Tumor 炎性肌纤维母细胞性肿瘤
95 Sarcomatoid Carcinoma, Myxoid Variant 粘液样肉瘤样癌
96 Urothelial Carcinoma with Pseudosarcomatous Stromal Reaction 尿路上皮癌的间质假肉瘤样反应
97 Postoperative spindle cell nodule 手术后梭形细胞结节
98
99 前列腺小细胞癌是前列腺来源吗? Small Cell Carcinoma: Prostatic Origin?
100 Question 问题 How to distinguish small cell carcinoma of bladder from prostatic small cell carcinoma? 如何区分膀胱小细胞癌和 前列腺小细胞癌?
101 Immunohistochemical Dilemma 免疫组织化学的困境 Stains often are of little value 免疫组化通常无诊断意义 Up to half of extrapulmonary SCCs express TTF-1 多于半数的肺外小细胞癌表达 TTF-1 Prostatic markers (PSA, P501S, PSMA) are negative e in prostatic SCC in 60% of cases 前列腺标记 ( 前列腺特异性抗原 PSA, P501S, 和前列腺特异性膜抗原 PMSA) 在 60% 的小细胞癌中不表达
102 TMPRSS2-ERG 是前列腺特异性基因融合 TMPRSS2:ERG Gene Fusion is Specific for Prostate Cancer
103 前列腺小细胞癌来源于前列腺癌 Prostatic Origin of Small Cell Carcinoma
104 前列腺小细胞癌与共存的前列腺癌具有相同的 ERG 基因重排 支持单克隆起源 有助于签别诊断 Williamson Mod Pathol 24:1120 Schelling 44:2227,2013
105 诊断 Diagnosis 分型 Variants 分类 Classification 组织来源 Histogenesis/Cell of foi Origini 分级 Grading 分期 Staging 预后 Prognosis and prediction 治疗 therapy
106
107 Department of Pathology Indiana University Thank You!
108
109 Contact Information Liang Cheng, M.D. 程亮 Professor of Pathology and Urology Director of Molecular Pathology Laboratory Chief of Genitourinary Pathology Division Director, Fellowship in Urologic Pathology IU Health Pathology Laboratories Indiana University School of Medicine Indianapolis, Indiana, USA Tel: li h
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