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1 临 床 与 病 理 杂 志 J Clin Pathol Res 2014, 34(3) DOI: /j.issn 临 床 病 例 讨 论 2 例 婴 幼 儿 胰 母 细 胞 瘤 临 床 病 理 分 析 周 峥 珍, 陈 卫 坚, 姜 楠, 刘 敏, 张 丽 琼 ( 湖 南 省 儿 童 医 院 儿 科 医 学 研 究 所, 长 沙 ) [ 摘 要 ] 目 的 : 探 讨 婴 幼 儿 胰 母 细 胞 瘤 (pancreatoblastoma,pbl) 的 临 床 病 理 特 征 以 及 诊 断 与 鉴 别 诊 断 方 法 : 回 顾 分 析 2 例 PBL 患 儿 的 临 床 资 料 病 理 学 特 征 免 疫 组 织 化 学 结 果, 并 复 习 相 关 文 献 结 果 :2 例 PBL 患 儿 均 为 无 意 中 发 现 腹 部 肿 块 组 织 学 可 见 肿 瘤 细 胞 由 上 皮 和 数 量 不 等 的 间 质 组 成, 密 集 的 上 皮 被 纤 维 间 质 分 隔, 形 成 巢 状 或 器 官 样 结 构 肿 瘤 显 示 腺 泡 导 管 和 片 状 排 列, 排 列 成 片 状 的 瘤 细 胞 中 可 见 特 征 性 的 鳞 状 上 皮 岛 免 疫 组 织 化 学 结 果 显 示 2 例 角 蛋 白 均 阳 性 表 达, 抗 胰 糜 蛋 白 酶 局 灶 性 阳 性 ; 嗜 铬 粒 素 A 神 经 元 特 异 性 烯 醇 化 酶 及 CD99 各 1 例 局 灶 性 阳 性 ;2 例 导 管 分 化 的 细 胞 癌 胚 抗 原 阳 性 表 达 ; 甲 胎 蛋 白 和 突 触 素 均 阴 性 结 论 :PBL 是 一 种 罕 见 的 胰 腺 低 度 恶 性 肿 瘤, 多 发 生 于 婴 幼 儿 鳞 状 上 皮 岛 为 其 组 织 学 特 征 性 改 变, 在 诊 断 时 应 与 其 他 胰 腺 肿 瘤 及 畸 胎 瘤 鉴 别 [ 关 键 词 ] 婴 幼 儿 ; 胰 母 细 胞 瘤 ; 病 理 形 态 ; 鉴 别 诊 断 Clinicopathological study on pancreatoblastoma in 2 cases of infants ZHOU Zhengzhen, CHEN Weijian, JIANG Nan, LIU Min, ZHANG Liqiong (Pediatric Research Institute, Hunan Children s Hospital, Changsha , China) Abstract Key words Objective: To determine the clinical pathological features, pathological diagnosis, and differential diagnosis of the pancreatoblastoma (PBL) in infants. Methods: Pathological and immunohistochemical observations were conducted in 2 infants with PBL, and their clinical data and literature were analyzed and reviewed, respectively. Results: These 2 infants showed a feature of abdominal mass. Microscopic findings revealed that the tumors were composed of epithelial cells with amount of stroma. The epithelial cells were separated by fiber stromal tissues, forming nest or organoid patterns. The tumors exhibited acini, short tubules and solid islands. The tumor cells in the solid islands formed squamoid nests. Immunohistochemical results showed that the tumor cells were positive for cytokeratin (n=2), α-1-antichymotrypsin(aact)(n=2), neuron specific endolase (n=1), chromogranin A (n=1), CD99 (n=1), and carcinoembryonic antigen (n=2), but negative for synaptophysin and alpha-fetoprotein. Conclusion: PBL is a rare lower grade pancreatic malignant tumor and often occurs in infants. The squamoid nest is the characteristic of PBL, which should be differentiated from the other pancreatic neoplasms and teratoma. infants; pancreatoblastoma; histopathology; differential diagnosis 收 稿 日 期 (Date of reception): 通 信 作 者 (Corresponding author): 周 峥 珍, zhouzhengzhen@21cn.com

2 322 临 床 与 病 理 杂 志, 2014, 34(3) 胰 母 细 胞 瘤 (pancreatoblastoma, PBL) 是 一 种 罕 见 的 胰 腺 低 度 恶 性 肿 瘤, 又 称 为 儿 童 性 胰 腺 癌 1885 年 Bohn 等 报 道 了 首 例 小 儿 恶 性 胰 腺 肿 瘤,1932 年 Stout 和 Todd 等 也 报 道 了 几 例 儿 童 恶 性 胰 腺 肿 瘤, 先 后 被 命 名 为 腺 癌 未 确 定 癌 及 胰 岛 细 胞 癌 等 [1] 1957 年 Becker 首 次 为 一 名 患 胰 腺 恶 性 肿 瘤 的 婴 儿 成 功 实 行 了 部 分 胰 十 二 指 肠 切 除 术, 其 组 织 病 理 学 分 析 含 有 鳞 状 小 体 成 分, 符 合 胰 母 细 胞 瘤 的 部 分 病 理 特 征, 但 当 时 并 未 使 用 PBL 的 [2] 名 称 1971 年 Frable 等 首 先 提 出 婴 儿 型 胰 腺 癌 的 [3] 概 念 1977 年 Horie 等 详 细 分 析 了 婴 儿 型 胰 腺 癌 的 形 态 学 特 征, 发 现 其 结 构 类 似 于 胚 胎 第 8 周 的 胰 腺, 具 有 错 构 母 细 胞 瘤 性 质, 有 腺 泡 形 成 内 分 泌 功 能 和 导 管 分 化 等 多 分 化 潜 能, 其 中 以 腺 泡 分 化 为 主, 他 们 首 次 提 出 胰 母 细 胞 瘤 的 概 念, 直 至 1994 年 才 明 确 为 PBL PBL 约 占 胰 腺 肿 瘤 的 0.16%~0.50%, 在 统 计 的 儿 科 肿 瘤 中 约 占 0.01% 胰 腺 PBL 大 多 发 生 在 婴 幼 儿, 小 儿 少 见, 而 成 人 病 例 则 更 罕 见 检 索 文 献 至 今, 剔 除 重 复 报 道, 约 有 200 余 例, 国 内 40 余 例 儿 童 青 少 年 占 89%, 男 女 之 比 1.14:1 PBL 可 发 生 于 胰 腺 各 个 部 位, 但 以 胰 头 最 为 常 见 [4] Dhebri 等 统 计 123 例 PBL 后 发 现 发 生 于 胰 头 部 位 占 39%, 胰 尾 24%, 胰 体 13%, 胰 体 胰 尾 13%, 胰 头 胰 体 4%, 弥 漫 分 布 整 个 胰 腺 7% 笔 者 报 道 2 例 PBL, 并 复 习 文 献, 对 该 肿 瘤 的 临 床 病 理 学 特 点 组 织 学 起 源 免 疫 组 织 化 学 ( 免 疫 组 化 ) 结 果 病 理 诊 断 及 鉴 别 诊 断 方 法 等 进 行 探 讨, 为 临 床 诊 断 提 供 指 导 1 资 料 与 方 法 1.1 临 床 资 料 病 例 1 患 儿 为 男 性,1 个 月 B 超 发 现 腹 部 肿 块 2 3 d, 呈 囊 实 性, 考 虑 为 畸 胎 瘤 CT 平 扫 + 增 强 示 肝 左 叶 下 方 胰 头 下 方 有 类 圆 形 囊 实 性 肿 块, 内 可 见 低 密 度 - 中 密 度 影, 未 见 明 显 钙 化, 腹 膜 后 囊 实 性 肿 块, 畸 胎 瘤 的 可 能 性 大 术 前 生 物 化 学 检 测 及 淀 粉 酶 基 本 正 常, 甲 胎 蛋 白 (alpha fetoprotein, AFP)> ng/ml, 癌 胚 抗 原 (carcinoembryonic antigen, CEA) 正 常 行 肿 块 切 除 术, 术 中 探 查 见 十 二 指 肠 降 部 紧 邻 胰 头 有 一 囊 实 性 肿 块, 包 膜 完 整 术 后 复 查 淀 粉 酶 正 常, AFP 为 ng/ml 病 例 2 患 儿 为 男 性,2 岁 9 个 月, 左 上 腹 部 肿 块 半 年, 腹 胀 2 个 月 腹 部 B 超 示 左 上 腹 胰 腺 上 方 囊 性 包 块, 性 质 待 定 腹 部 CT 示 左 上 腹 腹 腔 内 囊 实 性 占 位 病 变, 性 质 待 定, 考 虑 为 畸 胎 瘤 或 囊 腺 瘤 术 前 生 物 化 学 检 测 基 本 正 常, 血 淀 粉 酶 166 U/L, CEA 及 AFP 正 常 行 肿 块 切 除 术, 术 中 探 查 腹 腔 见 小 网 膜 囊 内 一 巨 大 肿 块, 直 径 约 10 cm, 肿 块 质 地 稍 硬, 囊 实 性 改 变, 包 膜 完 整, 基 底 与 胰 体 尾 部 相 连 术 后 复 查 血 淀 粉 酶 154 U/L 1.2 方 法 标 本 均 经 10% 中 性 甲 醛 固 定 常 规 脱 水 石 蜡 包 埋 切 片 和 HE 染 色, 于 光 镜 下 观 察 并 对 石 蜡 切 片 采 用 EnVision 免 疫 组 化 二 步 法 染 色, 一 抗 分 别 为 细 胞 角 蛋 白, 抗 胰 糜 蛋 白 酶 (α-1- antichymotrypsin,aact),cea,s100, 嗜 铬 粒 素 A(chromogranin A,CgA), 突 触 素 (synaptophysin, Syn), 神 经 元 特 异 性 烯 醇 化 酶 (neuron specific endolase,nse),cd99 以 及 AFP, 免 疫 组 化 试 剂 所 用 抗 体 均 为 福 州 迈 新 生 物 技 术 开 发 有 限 公 司 产 品 2 结 果 2.1 巨 检 肿 块 大 小 为 3~10( 平 均 6.5)cm,2 例 均 有 完 整 包 膜 肿 瘤 呈 囊 实 性, 以 实 性 为 主, 质 软, 鱼 肉 状, 伴 有 出 血 坏 死 2.2 组 织 形 态 镜 下 瘤 组 织 主 要 由 上 皮 和 间 叶 成 分 构 成 ( 图 1), 肿 瘤 细 胞 密 集, 为 大 小 较 一 致 的 多 角 形 细 胞, 排 列 呈 巢 状 条 索 状 或 腺 泡 状, 小 灶 区 域 排 列 成 分 化 良 好 大 小 及 形 态 一 致 的 腺 样 结 构 ( 图 2), 可 见 肿 瘤 性 坏 死 ; 具 有 诊 断 特 征 的 鳞 状 小 体 位 于 细 胞 巢 中 央 或 小 叶 外 周, 形 成 模 糊 的 漩 涡 状 结 构, 该 小 体 由 较 大 梭 形 细 胞 松 散 聚 合 而 成, 部 分 呈 明 显 的 鳞 状 上 皮 分 化 ( 图 3) 间 叶 成 分 主 要 为 疏 松 排 列 的 纤 维 组 织 2.3 免 疫 组 化 免 疫 组 化 染 色 结 果 显 示 :2 例 患 儿 的 细 胞 角 蛋 白 均 阳 性 表 达,AACT 局 灶 性 阳 性 ; 嗜 铬 粒 素 A NSE 及 CD99 各 1 例 局 灶 性 阳 性 ;2 例 导 管 分 化 的 细 胞 CEA 阳 性 表 达, AFP 和 Syn 均 阴 性

3 2 例婴幼儿胰母细胞瘤临床病理分析 周峥珍 等 323 图1 瘤组织由上皮和间叶成分构成(HE 100) 图2 瘤细胞呈巢状或腺样结构排列(HE 100) Figure 1 Tumor tissue is composed of epithelial and mesenchymal Figure 2 Tumor cells arrange in nests or adenoid structure (HE, components (HE, 100) 100) A B 图 3 PBL 组织的鳞状小体 Figure 3 Squamoid corpuscles of PBL tissues A: HE, 100; B: HE, 讨 论 PBL的临床表现多样 缺乏特异性 早期多起 病隐匿 随着瘤体的增大 后期可表现出一些非 特异性症状 如腹痛 上腹部包块等 [5] 本组2例 均以腹部包块就诊 1例伴有腹痛 若肿瘤特别是 胰头部肿瘤压迫或侵犯邻近组织器官 可出现消 化道梗阻 出血或黄疸等 晚期可表现出体质量 减轻 营养不良甚至恶病质 [6] 生物化学诊断主要包括血常规 肝功能 AFP 和血淀粉酶 AFP是诊断PBL的标志物 约68%的 病例AFP值升高 肝和胰腺来源于相同的原始细 胞 尤其在幼儿PBL中AFP常有明显升高 切除 PBL后 AFP水平可下降至正常值并可作为预后的 观察指标 [7] 本组1例新生儿患者AFP明显升高 术后明显下降 PBL在超声图像上可见异质性或低回声的团 块 有时可见少量液性暗区 钙化不常见 在CT 及MRI上肿瘤呈低密度灶 有完整或不完整包膜 边缘多清楚 肿块可强化 常伴有区域性钙化 出血 坏死及囊性变 部分可见多房腔 增强的 腔隔是PBL的一大特点 [8-9] 影像学中与畸胎瘤及 神经母细胞瘤鉴别较为困难 故而本组两例术前 影像学检查结果均考虑为畸胎瘤 PBL的肿块包膜完整 质软-中等 大小 1.5~25.0 cm不等 瘤体表现为分叶状 切面呈灰 白或棕黄色 中心见胶冻状物伴坏死 出血以及 囊性变 局部肿瘤因钙化切面呈砂砾感 镜下PBL瘤组织主要由上皮和间叶成分构成 瘤细胞大小较一致 上皮细胞多数排列成呈多角

4 324 临 床 与 病 理 杂 志, 2014, 34(3) 形 巢 状 条 索 状 或 腺 泡 状, 部 分 排 列 成 分 化 良 好 大 小 及 形 态 一 致 的 腺 样 结 构 [10] ; 鳞 状 小 体 位 于 细 胞 巢 中 央 或 小 叶 外 周, 形 成 模 糊 的 漩 涡 状 结 构 间 叶 成 分 包 括 疏 松 排 列 的 梭 形 细 胞 纤 维 血 管, 由 棱 形 细 胞 巢 构 成 的 鳞 状 小 体 是 胰 母 细 胞 瘤 的 特 征 性 表 征 之 一 [11] 本 组 2 例 肿 瘤 镜 下 主 要 由 巢 状 条 索 状 或 腺 泡 状 上 皮 及 间 叶 成 分 组 成, 可 见 鳞 状 小 体, 符 合 腹 侧 胰 腺 原 基 分 化 而 来 的 儿 童 PBL 的 组 织 形 态 免 疫 组 化 结 果 中 细 胞 角 蛋 白 均 阳 性, 部 分 病 例 的 上 皮 膜 抗 原 神 经 元 特 异 性 烯 醇 化 酶 突 触 素 嗜 铬 粒 素 CEA 以 及 AACT 可 阳 性 文 献 [12] 报 道 CD99 表 现 为 较 弱 的 膜 阳 性 本 组 有 1 例 呈 现 CD99 局 灶 膜 弱 阳 性 PBL 需 与 下 列 肿 瘤 进 行 鉴 别 诊 断 1) 胰 腺 实 性 假 乳 头 瘤 : 此 肿 瘤 好 发 于 青 春 期 及 女 性, 平 均 发 病 年 龄 30 岁 大 体 可 见 巨 大 圆 形 实 性 肿 物 并 且 常 有 波 动 感, 多 有 包 膜 且 与 周 围 组 织 分 界 清 光 镜 下 基 本 结 构 为 细 胞 丰 富 的 实 性 巢, 其 间 有 丰 富 的 小 血 管, 无 腺 泡 和 导 管, 亦 无 鳞 状 小 体 远 离 血 管 的 细 胞 出 现 退 变, 而 小 血 管 周 的 细 胞 围 绕 小 血 管 形 成 所 谓 的 假 乳 头 状 排 列 瘤 细 胞 核 比 较 一 致, 常 有 纵 沟, 胞 浆 中 等 嗜 酸 性, 典 型 的 瘤 细 胞 浆 内 可 见 嗜 酸 性 透 明 小 滴 [11] 免 疫 组 化 NSE 及 波 形 蛋 白 (vimentin,vim) 常 见 弥 漫 阳 性 胰 蛋 白 酶 和 糜 蛋 白 酶 的 反 应 较 强, 但 仅 出 现 小 灶 或 单 [12] 个 细 胞 阳 性 Yan 等 认 为 CD99 核 周 点 状 染 色 是 胰 腺 实 性 假 乳 头 状 肿 瘤 一 种 独 特 的 染 色 模 式 2) 良 性 畸 胎 瘤 : 来 源 于 全 能 干 细 胞 的 胚 胎 性 肿 瘤, 好 发 于 新 生 儿 和 婴 儿 以 囊 性 成 分 为 主, 肿 瘤 呈 圆 形 或 卵 圆 形, 包 膜 光 滑 菲 薄, 多 为 单 房, 大 多 界 限 清 楚, 囊 内 壁 有 向 腔 内 突 出 或 大 或 小 的 一 至 数 个 实 质 区, 即 所 谓 头 结 节 ; 镜 下 可 见 分 化 较 成 熟 的 3 个 胚 层 的 组 织 结 构 3) 胰 岛 细 胞 瘤 : 多 发 生 于 成 人, 少 数 发 生 于 新 生 儿 和 婴 幼 儿, 可 出 现 持 续 性 高 胰 岛 素 性 低 血 糖 而 大 部 分 PBL 患 者 因 无 意 中 发 现 腹 部 肿 块 而 就 诊, 常 无 特 殊 临 床 表 现, 血 清 AFP 多 为 异 常 镜 下 胰 岛 细 胞 瘤 的 肿 瘤 细 胞 中 等 大 小, 细 胞 核 居 中, 排 列 成 小 梁 状 管 状 和 腺 泡 状, 间 质 有 血 窦, 缺 少 PBL 特 有 的 鳞 状 上 皮 岛 和 角 化 珠 结 构 4) 腺 泡 细 胞 癌 :PBL 及 腺 泡 细 胞 癌 均 显 示 腺 泡 分 化, 并 都 可 有 少 量 内 分 泌 及 导 管 分 化 组 织 学 上, 腺 泡 形 成 和 鳞 状 小 体 是 PBL 的 特 征, 间 质 可 见 异 源 性 的 成 分 ( 如 骨 或 软 骨 组 织 ) 免 疫 组 化 结 果 证 实 胰 蛋 白 酶 脂 肪 酶 糜 蛋 白 酶 的 分 泌 对 诊 断 腺 泡 细 胞 癌 有 重 要 价 值 最 近 Hosoda [13] 等 报 道 应 用 Bcl-10 检 测 超 声 内 镜 细 胞 学 标 本, 目 的 是 证 实 肿 瘤 组 织 中 存 在 腺 泡 细 胞 分 化 PBL 可 为 先 天 性 发 生, 本 组 例 1 患 儿 即 为 先 天 性 PBL 不 同 于 其 他 管 状 腺 癌, 并 未 发 现 k-ras 致 癌 [14] 基 因 或 P53 肿 瘤 抑 制 因 子 的 突 变,Abraham 等 发 现 PBL 患 者 在 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 /13-catenin 途 径 中 和 染 色 体 11p15.5 上 有 所 变 化, 这 些 变 化 与 肝 母 细 胞 瘤 有 一 定 的 相 似 之 处, 表 明 11p 等 位 基 因 的 丢 失 也 是 PBL 发 生 的 原 因, 家 族 型 的 息 肉 病 和 Beckwith- Wiedemann 综 合 征 也 与 PBL 的 发 生 有 一 定 的 联 系 [15] 有 学 者 报 道 PBL 中 存 在 CTNNB1 的 突 变 和 肿 瘤 抑 制 基 因 RASSF1A 的 异 常 甲 基 化 目 前 PBL 以 手 术 完 整 切 除 肿 瘤 联 合 化 学 治 疗 为 主, 若 手 术 无 法 切 除 肿 瘤 而 对 化 学 治 疗 不 敏 感 则 采 用 放 射 治 疗 影 响 其 预 后 的 因 素 主 要 为 年 龄 肿 瘤 是 否 完 整 切 除 及 术 后 是 否 转 移, 因 此, 完 整 地 切 除 肿 瘤 加 上 术 后 长 期 随 访 常 可 以 取 得 良 好 的 治 疗 效 果 本 组 病 例 1 的 家 长 拒 绝 行 化 学 治 疗, 后 续 笔 者 将 随 访 2 例 患 者 的 治 疗 及 生 存 时 间 参 考 文 献 1. Cingolani N, Shaco-Levy R, Farruggio A, et al. Alpha-fetoprotein production by pancreatic tumors exhibiting acinar cell differentiation: study of five cases. one arising in a mediastinal teratoma[ J]. Hum Pathol, 2000, 31(8): Frable WJ, Still WJS, Kay S, et al. Carcinoma of the pancreas infantile type: a light and electron micoscopic study[ J]. Cancer, 1971, 27(3): Horie A, Yano Y, Kotoo Y, et al. Morphogenesis of pancreatoblastoma, infantile carcinoma of the pancreas: report of two cases[ J]. Cancer, 1977, 39(1): Dhebri AR, Connor S, Campbell F, et al. Diagnosis, treatment and outcome of pancreatoblastoma[ J]. Pancreatology, 2004, 4(5): Levey JM, Banner BF. Adult pancreatoblastoma: a case report and review ofthe literature[ J]. Am J Gastreenterol, 1996, 91(9): Rajpal S, Warren RS, Alexander M, et al. Pancreatoblastoma in an adult case report and review of the literature[ J]. J Gastrointerst Surg, 2006, 10(6): Xu C, Zhong L, Wang Y, et al. Clinical analysis of childhood pancreatoblastoma arising from the tail of the pancreas[ J]. J Pediatr Hematol Oncol, 2012, 34(5): e Savastano S, d Amore ES, Zuccarotto D, et al. Pancreatoblastoma in an

5 2 例 婴 幼 儿 胰 母 细 胞 瘤 临 床 病 理 分 析 周 峥 珍, 等 325 adult patient: a case report[ J]. JOP, 2009, 10(2): Yang X, Wang X. Imaging findings of pancreatoblastoma in 4 children including a case of ectopic pancreatoblastoma[ J]. Pediatr Radiol, 2010, 40(10): Defachelles AS, Rocourt N, Branchereau S, et al. Pancreatoblastoma in children: diagnosis and therapeutic managnement[ J]. Bull Cancer, 2012, 99(7/8): 陈 杰. 胰 腺 肿 瘤 的 病 理 诊 断 和 鉴 别 诊 断 [ J]. 临 床 肝 胆 病 杂 志, 2013, 29(1): CHEN Jie. Pathological and differential diagnoses of exocrine pancreatic tumors [ J]. Journal of Clinical Hepatology, 2013, 29(1): Guo Y, Yuan F, Deng H, et al. Paranuclear dot-like immunostaining for CD99: a unique staining pattern for diagnosing solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas[ J]. Am J Surg Pathol, 2011, 35(6): Hosoda W, Sasaki E, Murakami Y, et al. BCL10 as a useful marker for pancreatic acinar cell carcinoma, especially using endoscopic ultrasound cytology specimens[ J]. Pathol Int, 2013, 63(3): Abraham SC, Wu Tr, Klinf Istra DS, et al. Distinctive molecular genetic alterations in sporadic and familial adenomatous polyposis associated pancreatoblastomas: frequent alterations in the APC/beta-catenin pathway and chromosome 11P[ J]. Am J Pathol, 2001, 159(5): Honda S, Okada T, Miyaqi H, et al. Spontaneous rupture of an advanced pancreatoblastoma: Aberrant RASSF1A methylation and CTNNB1 mutation as molecular genetic markers[ J]. J Pediatr Surg, 2013, 48(4): E29-E32. ( 本 文 编 辑 陈 丽 文 ) 本 文 引 用 : 周 峥 珍, 陈 卫 坚, 姜 楠, 刘 敏, 张 丽 琼. 2 例 婴 幼 儿 胰 母 细 胞 瘤 临 床 病 理 分 析 [ J]. 临 床 与 病 理 杂 志, 2014, 34(3): DOI: /j.issn Cite this article as: ZHOU Zhengzhen, CHEN Weijian, JIANG Nan, LIU Min, ZHANG Liqiong. Clinicopathological study of pancreatoblastoma in 2 infants [ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2014, 34(3): DOI: /j.issn

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