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贴羿
7 years ago
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1 美洛昔康治疗类风湿性关节炎的系统评价 1 孙烜 2, 尹少甫 1, 杨克虎 2, 马彬 2 2, 拜争刚 1 兰州大学基础医学院免疫学研究所, 兰州 (730000) 2 兰州大学循证医学中心, 兰州 (730000) sunxuan0305@126.com 摘要 : 目的客观评价美洛昔康治疗类风湿性关节炎的有效性和安全性方法计算机检索 Cochrane Library EMBASE PubMed 中国生物医学文献数据库全文期刊数据库中文科技期刊数据库, 纳入美洛昔康治疗类风湿性关节炎的随机对照试验和 / 或半随机对照试验, 不论是否采用盲法, 语种不限按照 Cochrane Handbook 手册提供的系统评价方法, 由两名研究者独立提取相关资料和评价纳入研究质量, 并对同质的研究用 RevMan4.2.8 软件进行 Meta- 分析, 对不同质研究进行描述性分析结果依照纳入和排除标准, 共纳入 5 个研究, 均为随机对照试验, 共纳入病人 346 例以总有效率晨僵持续时间休息痛程度关节压痛指数关节肿胀指数血沉 (ESR) C 反应蛋白 (CRP) 类风湿因子(RF) 病人自我评价不良反应发生率作为测量指标, 评价美洛昔康治疗类风湿性关节炎的有效性和安全性美洛昔康与双氯芬酸钠相比, 除不良反应中消化系统功能异常有统计学差异外, 其余差异均无统计学意义结论目前证据表明 : 美洛昔康治疗类风湿性关节炎与双氯芬酸钠相比疗效相当, 胃肠道副反应轻, 但由于纳入文献较少, 尚不能得出其确切疗效, 有必要设计和实施严密科学的多中心大样本高质量的随机双盲临床对照试验来进一步验证关键词 : 类风湿性关节炎 ; 美洛昔康 ; 系统评价 ; Meta- 分析中图分类号 :R 引言类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是一个累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫病人口的老龄化, 全球疾病谱的改变以及流行病调查的事实均证实风湿病愈来愈成为影响人们健康的主要疾病之一 [1] 目前 RA 治疗主要使用以下四类药物 : 非甾体类抗炎药 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs,nsaids) 改善病情的慢作用抗风湿药 (DMABDs) 糖皮质激素和植物药 [2] NSAIDs 因抑制环氧化酶 (COX) 而达到镇痛抗炎疗效 COX 有 COX-l 和 COX-2 两类, 对后者的抑制可减少炎性介质 ( 前列腺素系列 ), 而胃肠不良反应的原因是由于对生理性成分 COX-l 的抑制 [3] 以往的非甾体类抗炎药无选择地抑制了 COX-2 和 COX-1, 故虽有抗炎镇痛作用, 但不可避免地产生胃肠道等不良反应美洛昔康为烯醇酸类 NSAIDs, 是 1996 年问世的新一代选择性 COX-2 抑制剂, 应用于临床治疗类风湿关节炎已十余年近年来关于选择性 COX-2 抑制剂是否会增加心血管事件风险性的研究逐渐增多 [4,5], 美洛昔康治疗类风湿性关节炎的疗效和安全性尚待进一步客观系统的评价因此, 本研究采用 Cochrane 系统评价的方法, 全面评价美洛昔康治疗类风湿性关节炎的疗效和安全性 2. 材料与方法 2.1 纳入与排除标准研究类型随机对照试验和 / 或半随机对照试验无论是否采用盲法均纳入, 语种不限纳入标准 [2] 纳入符合美国风湿病学学会 (ACR)1987 年的类风湿性关节炎诊断标准的病人, 年龄 - 1 -

2 性别不限排除标准合并严重心肝肾等器官疾病, 有活动性消化性溃疡病史干预措施美洛昔康与双氯芬酸钠比较, 剂量疗程不限结局测量指标主要测量指标 :1) 总有效率 2) 晨僵持续时间 3) 关节休息痛程度 4) 关节压痛指数 5) 关节肿胀指数次要测量指标 :1) 血沉 (ESR) c- 反应蛋白 (CRP), 类风湿因子 (RF) 2) 病人自我评价 3) 不良反应发生率 2.2 资料检索检索英文数据库 :PubMed( ), Embase( ), Cochrane library(2007 年第 4 期 ), 中文数据库 : 中国生物医学文献数据库 (CBM)( ), 全文期刊数据库 (CNKI)( ), 中文科技期刊数据库 (VIP)( ) PubMed 数据库 RCT 检索策略采用 Cochrane 系统评价员手册附录 5b 的标准,EMBASE 数据库 RCT 检索策略采用 Cochrane 系统评价员手册附录 5c 的标准 [6] 2.3 方法学质量与资料提取临床试验的方法学质量评价由两名评价员 ( 孙烜, 拜争刚 ) 独立完成, 意见不一致处讨论解决, 或与第三位评价员协商解决按照 Juni2001 和 Cochrane Handbook4.2.5 [6] 评价随机对照试验质量的 4 条评价标准进行方法学质量评价, 评价要点如下 :1) 随机方法是否正确, 并分析研究各组间基线的相似性以辅助评价选择性偏倚 2) 是否做到分配隐藏方法是否正确 3) 是否采用了盲法 4) 有无失访退出或丢失依照以上评价标准, 将纳入研究分为 A B C 三个等级两名评价者按照统一的资料提取表独立提取数据, 遇不同意见, 由第三方仲裁 2.4 统计学分析采用 Cochrane 协作网提供的 Revman4.2.8 统计软件进行 Meta- 分析连续性数据以均数 ± 标准差输入, 二分变量数据以事件数输入首先对纳入研究进行临床异质性和方法学异质性分析, 按照临床同质性和方法学同质性对各研究进行亚组分析, 然后分析亚组内的统计学异质性采用 x 2 检验分析统计学异质性, 显著性水平设定为 P=0.10, 即 P 0.10 时研究结果间存在异质性 ; 同时采用 I 2 对异质性进行定量分析, 其显著性水平设定为 50%, 即 I 2 >50 % 时, 研究结果间的异质性较大 ; 无统计学异质性研究结果之间的合并分析采用固定效应模型, 反之, 有统计学异质性研究结果之间的合并分析采用随机效应模型疗效效应量同时采用区间估计和假设检验, 计数资料采用 RR 或 RD, 计量资料采用 WMD, 区间估计均采用 95%CI; 假设检验采用 u 检验, 用 z 值和 P 值表示, 显著性水平设定为 0.05, 即 P<0.05 时表示不同疗法的疗效差异有统计学意义, 假设检验结果在森林图中列出若各临床试验所提供的数据不能进行 Meta- 分析, 则本系统评价只进行描述性分析 - 2 -

3 3. 结果 3.1 纳入研究的一般特征和方法学质量纳入研究的特征共纳入 5 个随机对照试验, 比较美洛昔康与双氯芬酸钠治疗类风湿性关节炎的疗效, 共 346 名患者, 疗程均为纳入研究的一般特征详见表方法学质量 [7-8,10] 纳入的 5 个研究中, 均描述采用随机分配方法, 其中 3 个研究采用随机数字表,1 [11] 个研究由试验中心提供随机号码分组, 另外 1 个研究随机分配方法不详仅 1 个研究的随机方案由试验中心的不透光信封提供, 其余研究均未明确描述是否实施随机分配方案隐 [10] 藏有 1 个研究实行对病人和研究者的双盲, 有 1 个研究实行对病人的单盲有 2 个研 [8,9] 究未明确描述退出失访人数和原因, 但从文献中给出的数据可以推断均无失访,3 个研 [7,10-11] 究描述了停药人数及原因纳入的 5 个研究基线可比性均较好其方法学质量详见表统计分析结果 5 个研究比较了美洛昔康对比双氯芬酸钠治疗类风湿关节炎的疗效其中 5 个研究报告了总有效率, 纳入病例 346 例,Meta- 分析的结果显示,[OR=1.07, 95%CI(0.62,1.83)], 试验组和对照组的差异无统计学意义 ( 图 1) 5 个研究报告了晨僵持续时间休息痛关节压痛指数血沉 C- 反应蛋白的比较, 均纳入病例 346 例,Meta- 分析的结果分别为 [WMD=10.35,95%CI(-1.07,21.77)], [WMD=0.25,95%CI(-0.06,0.55)],[WMD=-0.88,95%CI(-3.15,1.40)],[WMD=-0.44, 95%CI(-4.16,3.28)],[WMD=-2.06,95%CI(-3.43,-0.69)], 差异均无统计学意义 [7-8,10-11] 4 个研究报告了关节肿胀指数的比较, 共纳入病例 306 例,Meta- 分析的结果显示,[WMD=-0.10,95%CI(-1.53,1.33)], 两种药物的差异无统计学意义 [7,10] 2 个研究报告了病人自我评价的比较, 共纳入病例 206 例,Meta- 分析的结果显示, [WMD=-0.08,95%CI(-0.35,0.50)], 两种药物的差异无统计学意义研究 studies 表 1 纳入文献特征表 Tab.1 Characteristic of included literatures 随机方法分配隐藏盲法 Random Method Allocation Concealment Blinding 失访 / 退出 Withdraw/Lost follow up 沈杰 [7], 2001 充分 /Adequate 未采用 /Not use 未描述 /ND 描述 /D 施冶青 [8] 2002 充分 /Adequate 未采用 /Not use 未描述 /ND 描述 /D 李忆农 2002 充分 /Adequate 充分 /Adequate 描述 /D 描述 /D 黄成辉 [10] 2001 充分 /Adequate 未采用 /Not use 描述 /D 描述 /D 杨永竑 [11] 2005 不清楚 /Unclear 未采用 /Not use 未描述 /ND 描述 /D - 3 -

4 研究 [7] 沈杰 [8] 施冶青表 2 纳入文献质量学质量评价结果 Tab.2 Qulaity evaluated schedule of included literatures 例干预措施数试验组对照组美洛昔康 7.5mg, 每日 3 次美洛昔康 7.5mg, 每日 2 次双氯芬酸钠 25mg, 每日 3 次双氯芬酸钠 50mg, 每日 2 次疗程结局指标休息痛晨僵关节压痛数和指数握力 15m 行走时间关节功能医生评价病人评价血沉 C- 反应蛋白和类风湿因子休息痛晨僵关节肿胀指数关节压痛指数握力关节功能日常生活能力血沉 C- 反应蛋白李忆农 40 美洛昔康 7.5mg, 每日 1 次, 仿戴芬胶囊安慰剂戴芬胶囊, 仿美洛昔康片安慰剂休息痛指数晨僵关节压痛数及指数关节肿胀数双手握力血沉 C- 反应蛋白 [10] 黄成辉 126 美洛昔康 15mg, 每日 1 次双氯芬酸钠 25mg 每日 3 次关节压痛数和压痛指数肿胀数和肿胀指数晨僵时间握力休息痛病人评估血沉 C 反应蛋白类风湿因子 [11] 杨永竑 60 美洛昔康 7.5mg, 每日 2 次双氯芬酸钠 50mg 每日 2 次休息痛晨僵时间压痛指数肿胀指数握力关节功能生活能力血沉 C 反应蛋白 [7,10] 2 个研究报告了类风湿因子 (RF), 但由于 2 个研究报告 RF 时的标准不同, 无法提取数据进行合并分析, 因此, 仅做描述性分析研究 [4] 的研究结果显示 : 试验组治疗 RA 与对照组相比对 RF 的作用, 差异无统计学意义 (P>0.05), 研究 [7] 的研究结果显示 : 试验组治疗 RA 与对照组相比对 RF 的作用, 差异无统计学意义 (P>0.05) [7,10] 5 个研究报告了不良反应的发生情况, 其中 2 个研究的不良反应是与骨关节炎合 [8-9,11] 并讨论的, 无法提取数据进行合并分析另 3 个研究报告了相关不良反应, 共纳入病 [8-9,11] 例 140 例 3 个研究报告了消化系统功能异常, 共纳入病例 140 例,Meta- 分析结果显示 :[OR=0.29,95%CI(0.09,0.93),P=0.04], 试验组与对照组在消化系统功能异常发生率 [11] 方面, 其差异有统计学意义 ( 图 2) 1 个研究报告了皮疹水肿的发生, 纳入病例均 60 例,Meta- 分析结果分别为 :[OR=7.76,95%CI(0.38,157.14),P=0.18],[OR=3.10,95%CI (0.12,79.23),P=0.18], 试验组与对照组在皮疹水肿的发生方面, 其差异无统计学意义图 1 总有效率的比较 Fig 1 Comparison of the rate of total effective rate - 4 -

5 图 2 不良反应发生率的比较 Fig 2 Comparison of the incidence of adverse events 3. 讨论目前的研究证据表明 : 美洛昔康与双氯芬酸钠相比较治疗类风湿性关节炎疗效无统计学差异, 胃肠道副反应轻, 其他不良反应与双氯芬酸钠无差异从文献质量评价结果可以看出, 纳入的 5 个研究, 存在着不同程度的方法学缺陷 5 个研究均为随机对照试验, 其中仅一个研究实施分配隐藏, 为多中心临床试验, 由协调中心提供分配方案提供随机号码分组, 纳入的 5 个研究中 1 个研究明确描述使用双盲法测量, [10] 1 个研究对病人采用单盲法测量, 因此不排除存在选择偏倚, 实施偏倚, 测量偏倚和失访偏倚等多种偏倚的可能性, 由于未收集到未发表文献在研相关文献, 故本研究不排除文献选择偏倚的可能性从纳入研究的基线情况看, 研究本身的基线可比性较好, 但各个研究中病人的病程, 病期, 年龄范围, 性别比例关节功能 X 线分期等方面均有差异, 从纳入研究的判效标准看, 各个研究报告的测量指标略有不同, 同一测量指标测量方法不同或报告的结果单位不同, 造成无法进行数据的提取与合并分析 ; 不良反应报告不详细, 或仅报告消化系统不良反应, 这些均影响到本系统评价的论证强度另外样本含量小, 试验时间短, 未报道随访结果, 评价的仅是短期疗效, 对其长期疗效尚未能进行评价, 亦影响到评价美洛昔康治疗类风湿关节炎的确切疗效, 对其不良反应发生率是否存在心血管事件的风险性尚需进一步评价因此, 希望今后研究注意测量指标及测量方法的规范化和标准化, 做好研究的质量控制环节, 有必要设计和实施严密科学的多中心大样本高质量的随机双盲临床对照试验来进一步验证美洛昔康治疗类风湿性关节炎的疗效及安全性 - 5 -

6 参考文献 [1]. 姜林娣, 关节炎的生存质量评价 [J], 中国临床康复,2002 年 1 月第 6 卷第 1 期 :13. [2]. 类风湿关节炎诊治指南, 中华医学会风湿病学分会, 现在医学杂志,2004 年第 3 期第十六卷. [3] 董怡, 环氧酶 2 抑制剂与胃肠安全性 [J], 英国医学杂志中文版,2003 年 8 月第 6 卷第 3 期 : [4] 孙忠实, 对非甾体抗炎镇痛药的再评价 [J], 中国社区医师,2006 年第 6 期 :18-21 [5]. 何绥平, 张威, 毛璐, 等, 选择性环氧化酶 -2 抑制剂的研究与安全性 [J], 药物不良反应杂志,2004, 2:73. [6]. The Cochrane collaboration. Systematic Reviews of Interventions Update May [7] 沈杰, 张之澧. 莫比可治疗类风湿性关节炎的疗效观察 [J], 当代医学,2001 年, 第 7 卷, 第 9 期 : [8] 施冶青, 韩星海. 国产美洛昔康治疗类风湿关节炎的疗效观察 [J], 药学服务与研究,2002 年 9 月 ; 第 2 卷, 第 3 期 : 李忆农, 美洛昔康治疗类风湿关节炎 [J], 中华实用医学,2002 年, 第 4 卷第 15 期 : [10]. 黄成辉, 陶怡. 美洛昔康治疗类风湿关节炎骨关节炎的疗效观察 [J], 当代医学,2001 年 6 月, 第七卷, 第六期 : [11] 杨永竑, 江晓肖. 国产美洛昔康治疗类风湿关节炎的疗效观察 [J], 中国医师杂志,2005 年增刊 : Meloxicam For Rheumatoid Arthritis: A systematic review Sun Xuan 1 2, Yin Shaofu 1, Yang Kehui 2, Ma Bin 2, Bai Zhenggang 2 1. Evidence-based Medicine Center of Lanzhou University, Lanzhou (730000) 2. The Institution of Immunology of Lanzhou University, Lanzhou (730000) Abstract Objective The aim of the systematic review is evaluate the efficacy and safety of meloxicam for rheumatoid arthritis. Method The following datebases were searched: Cochrane library, EMBASE, PubMed, CBM, CNKI, and VIP. The randomization controlled trials and/or quasi-randomization controlled trials about meloxicam for Rheumatoid Arthritis will be included. According to the assessment approaches provided by Cochrane handbook 4.2.5, two searchers extracted information of included literatures and assessed quality of included literatures respectively, Mate-analysis will be used in homogenous literatures by RevMan 4.2.8, description analysis will be used in literatures existing heterogeneity. Results We identified five RCTs, which included 346 patients. The outcome of Meta-analysis displayed: there were no different in total effective rate, duration of morning stiffness, rest pain, painful/tender joint index, swollen joint index, ESR, CRP, patient self-assessment, incidence of adverse events between meloxicam and diclofenac sodium. Conclusion Current evidence shown that meloxicam did not improve the symptom and index compared with diclofenac sodium. But, the quantity of included literature are less, sample are small and the reporting of most of studies are not standard and unification, so we have limitation in extracting and combining data which impacted evidence strength of this systematic review, so, more large-scale, randomized, double-blinded trials are required in clinical work in the future. Keywords: Rheumatoid Arthritis; Meloxicam; Systematic review; Meta-analysis - 6 -

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中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷第 15 期 214 年 8 月 2277 稳心颗粒治疗心律失常的 Meta 分析 * 何颖, 刘莹, 邹爱英天津中医药大学第二附属医院, 天津 15 摘要 : 利用 Meta 分析法评价稳心颗粒治疗心律失常的