人体免疫工程 CAR-T 免疫疗法 CAR-T, 全称是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, 嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 这是一个出现了很多年, 但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法 在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著

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1 医疗 快评 人体免疫工程 CAR-T 免疫疗法 核心提示 CAR-T, 即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法, 是一个出现了很多年, 但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法 这项技术不仅仅限于癌症或者白血病, 通过免疫系统工程治疗疾病将是未来医学的一个主攻方向 与传统的化疗药物相比,CAR-T 细胞治疗技术优势 在癌症治疗领域, CAR-T 和 CRISPR/Cas 的结合可以帮助 CAR-T 细胞治疗更有效更广泛的应用 倪恺灏 ani@cebm.com.cn 报告摘要 人体免疫工程 CAR-T 免疫疗法 CAR-T, 是一种嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效, 被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一 通过基因技术制造的工程化 T 细胞, 可以识别 攻击特定的细胞, 且具有记忆功能, 并对肿瘤细胞进行永久阻断, 即达到所谓的 功能性治愈 这项技术不仅仅限于癌症或者白血病, 通过免疫系统工程治疗疾病将是未来医学的一个主攻方向 与传统的化疗药物相比,CAR-T 细胞治疗技术具有如下优势 : 治疗更精准 由于 CAR-T 细胞是应用基因修饰病人自体的 T 细胞, 利用抗原抗体结合的机制, 能克服肿瘤细胞通过下调 MHC 分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸, 让肿瘤细胞无所逃遁 ; 多靶向更精准 CAR 既可以利用肿瘤蛋白质抗原, 又可利用糖脂类非蛋白质抗原, 扩大了肿瘤抗原靶点范围,CAR-T 细胞作用过程不受 MHC 的限制 ; 杀瘤范围更广 鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原, 针对某一种肿瘤抗原的 CAR 基因构建一旦完成, 便可以被广泛利用 ; 杀瘤效果更持久 新一代 CAR 结构中加入了促进 T 细胞增殖与活化的基因序列, 能保证 T 细胞进入体内后还可以增殖,CAR-T 细胞具有免疫记忆功能, 可以长期在体内存活 癌症治疗领域 CAR-T 和 CRISPR/Cas 的结合可以帮助 CAR-T 细胞治疗更有效更广泛的应用 目前已有报道使用 TALEN 技术编辑 CAR-T 细胞治愈了一名患有耐药性白血病的小女孩 莫尼塔 ( 上海 ) 信息咨询有限公司财新智库旗下公司 A member of Caixin Insight Group 1

2 人体免疫工程 CAR-T 免疫疗法 CAR-T, 全称是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, 嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 这是一个出现了很多年, 但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法 在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效, 被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一 人体内的 T 细胞 (Thymocytes cells) 是淋巴细胞的一种, 在免疫反应中扮演着重要的角色 T 细胞在胸腺内分化成熟, 成熟后移居于周围淋巴组织中 T 是 胸腺 (thymus) 的英文缩写 T 细胞膜表面分子与 T 细胞的功能相关, 也是 T 细胞的表面标志 (cell-surface marker), 可以用以分离 鉴定不同亚群的 T 细胞 通过基因技术制造的工程化 T 细胞, 可以识别 攻击特定的细胞, 且具有记忆功能, 可以对肿瘤细胞进行永久阻断, 即达到所谓的 功能性治愈 这项技术不仅仅限于癌症或者白血病, 通过免疫系统工程治疗疾病将是未来医学的一个主攻方向 现阶段比较极端的方法是改变 T 细胞内的基因指令, 目前通过 TALENs 或最新的 CRISPR 等基因编辑技术可以实现 图表 1: CAR-T 工作机制 来源 :Cancer Gene Thereoy, 莫尼塔整理 莫尼塔 ( 上海 ) 信息咨询有限公司财新智库旗下公司 A member of Caixin Insight Group 2

3 如上图所示, 典型的 CAR-T 治疗流程, 主要分为以下五个步骤 : 一 分离 : 从癌症病人身上分离免疫 T 细胞 二 修饰 : 用基因工程技术给 T 细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活 T 细胞的嵌合抗体, 也即制备 CAR-T 细胞 三 扩增 : 体外培养, 大量扩增 CAR-T 细胞 一般一个病人需要几十亿, 乃至上百亿个 CAR-T 细胞 ( 体型越大, 需要细胞越多 ) 四 回输 : 把扩增好的 CAR-T 细胞回输到病人体内 五 监控 : 严密监护病人, 尤其是控制前几天身体的剧烈反应 CAR-T 技术原理 : 嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T 细胞 ) 是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与 CD3-ζ 链或 Fc εriγ 的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白, 通过基因转导的方法转染患者的 T 细胞, 使其表达嵌合抗原受体 (CAR) 患者的 T 细胞被 重编码 后, 生成大量肿瘤特异性的 CAR-T 细胞 与传统的化疗药物相比,CAR-T 细胞治疗技术具有如下优势 : 治疗更精准 由于 CAR-T 细胞是应用基因修饰病人自体的 T 细胞, 利用抗原抗体结合的机制, 能克服肿瘤细胞通过下调 MHC 分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸, 让肿瘤细胞无所逃遁 ; 多靶向更精准 CAR 既可以利用肿瘤蛋白质抗原, 又可利用糖脂类非蛋白质抗原, 扩大了肿瘤抗原靶点范围,CAR-T 细胞作用过程不受 MHC 的限制 ; 杀瘤范围更广 鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原, 针对某一种肿瘤抗原的 CAR 基因构建一旦完成, 便可以被广泛利用 ; 杀瘤效果更持久 新一代 CAR 结构中加入了促进 T 细胞增殖与活化的基因序列, 能保证 T 细胞进入体内后还可以增殖,CAR-T 细胞具有免疫记忆功能, 可以长期在体内存活 CAR-T 技术发展进程目前已经发展到 3 代 CAR-T 技术,3 代的区别在于刺激信号 第一代 CAR-T 只有 CD3ζ 链 ; 第二代将 4-1BB 或者 CD28 加入 ; 第三代将两个信号同时加入 ; 除了 4-1BB 和 CD28, 其他可能的共刺激因子还包括 ICOS CD27 CD134 等 例如 4-1BB(CD137) 主要表达于 CD8+ 的 T 细胞中, 增强 T 细胞增殖, 促进 IL-2 释放和细胞裂解活性 ; 莫尼塔 ( 上海 ) 信息咨询有限公司财新智库旗下公司 A member of Caixin Insight Group 3

4 在癌症治疗领域,CAR-T 和 CRISPR/Cas 的结合可以帮助 CAR-T 细胞治疗更有效更广泛的应用 CRISPR/Cas 的精准定位可以解决目前 CAR-T 疗法由于插入位点随机引起的安全性问题, 另外也可以用于定位敲出健康人 T 细胞的个体化相关基因以将其引入患者体内进行治疗, 或者在患者体内定向敲除免疫排斥反应相关基因以达到异体治疗的目的 目前已有报道使用 TALEN 技术编辑 CAR-T 细胞治愈了一名患有耐药性白血病的小女孩 借助更加精确 高效的 CRISPR/Cas 技术,CAR-T 细胞治疗方法的前景将更值得期待 CAR-T 的缺点是 CAR 只能识别胞外或膜上抗体 ( 潜在靶标占比 30%), 但是大量癌细胞突变的表达谱改变很可能在胞内 ; 另外当表面抗原转阴之后, 也存在与抗体药一样的耐药性问题 图表 2: 三代 CAR-T 产品的区别 来源 :Annual review of Immunolog 莫尼塔 ( 上海 ) 信息咨询有限公司财新智库旗下公司 A member of Caixin Insight Group 4

5 近期报告 2016 年 03 月 14 日莫尼塔会议纪要 _ 基因测序与大数据 2016 年 03 月 14 日健康快评 :DNA 应用商店 2016 年 03 月 10 日健康快评 :CRISPR 简报 2016 年 03 月 07 日策略观察 : 基本面弱反弹, 商品处于阶段行情 2016 年 03 月 04 日医疗健康 : 好雨知时节, 液体活检发展正当时 2016 年 03 月 03 日会议纪要 : 中国可再生能源竞争力 欧洲视角 2016 年 03 月 03 日外汇半月报 : 日元月涨万点, 退欧引爆英镑新纪录 2016 年 03 月 03 日宏观专题 : 财智 BBD 新经济指数 (NEI) 解读 2016 年 03 月 01 日法巴投资 : 莫尼塔 2 月闭门会会议纪要 2016 年 03 月 01 日 2 月草根调研 : 一二线地产市场快速恢复, 但尚不足以判断宏观反弹 免责声明 本研究报告中所提供的信息仅供参考 报告根据国际和行业通行的准则, 以合法渠道获得这些信息, 尽可能保证可靠 准确和完整, 但并不保证报告所述信息的准确性和完整性 本报告不能作为投资研究决策的依据, 不能作为道义的 责任的和法律的依据或者凭证, 无论是否已经明示或者暗示 上海 ( 总部 ) 北京纽约 地址 : 上海市浦东新区银城中路 168 号上海银行大厦 21 楼邮编 : 电话 : 传真 : 地址 : 北京市西城区西直门外大街 1 号西环广场 T3 座 7 层 B1-B6 创新商务中心 1801 室邮编 : 电话 : 传真 : 地址 : 纽约市曼哈顿区麦迪逊大道 295 号 1232 邮编 :10017 电话 : 传真 : cebmservice@cebm.com.cn 莫尼塔 ( 上海 ) 信息咨询有限公司财新智库旗下公司 A member of Caixin Insight Group

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