钱锡峰, 等. 卡泊芬净伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗 52 例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较 903 efectivefortreating patients with malignant hematologic diseaseinfected byinvasivefunga

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1 902 复旦学报 ( 医学版 ) Fudan UnivJ Med Sci 2008Nov,35(6) 卡泊芬净伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗 52 例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较钱锡峰沈云峰蒋元强庄芸杨国华周新毛玉文 ( 无锡市人民医院南京医科大学附属无锡一院血液科无锡 ) 摘要目的评价卡泊芬净 (caspofungin) 静脉注射后口服伏立康唑 (voriconazole) 序贯治疗与伊曲康唑 (itraconazole) 完整疗程两种不同经验性抗真菌治疗方法在恶性血液病患者中的疗效及安全性方法回顾性分析无锡市人民医院 2005 年 1 月至 2008 年 4 月间 52 例恶性血液病继发侵袭性真菌感染患者, 根据不同抗真菌治疗方法分成两组,A 组 (22 例 ) 采用卡泊芬净静注后伏立康唑口服序贯疗法 ;B 组 (30 例 ) 采用伊曲康唑完整疗程治疗观察两组患者的疗效和不良反应结果 A 组的总有效率为 81.8%(18/22), 药物相关的不良反应发生率 9.1%(2/22) B 组的总有效率 63.3%(19/30), 不良反应发生率 16.7%(5/30) 两组总有效率均较高, 但有显著性差异 ( 犘 <0.05),A 组不良反应率显著低于 B 组结论两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌感染的患者均有效卡泊芬净联合伏立康唑疗法比伊曲康唑完整疗程疗法更具有疗效优势, 且安全性好, 不良事件发生率低关键词侵袭性真菌感染 ; 卡泊芬净 ; 伏立康唑 ; 伊曲康唑 ; 序贯治疗中图分类号 R453 文献标志码 B 犆狅犿狆犪狉犻狊狅狀狅犳狋犺犲犲犳犲犮狋狅犳犻狀狋狉犪狏犲狀狅狌狊犮犪狊狆狅犳狌狀犵犻狀犳狅犾狅狑犲犱犫狔狏狅狉犻犮狅狀犪狕狅犾犲狋犪犫犾犲狋狊犪狀犱犻狋狉犪犮狅狀犪狕狅犾犲狑犻狋犺犮狅犿狆犾犲狋犲狆犲狉犻狅犱狋狉犲犪狋犿犲狀狋犳狅狉犪狀狋犻犻狀狏犪狊犻狏犲犳狌狀犵犪犾狋犺犲狉犪狆狔犻狀 52 狆犪狋犻犲狀狋狊狑犻狋犺犿犪犾犻犵狀犪狀狋犺犲犿犪狋狅犾狅犵犻犮犱犻狊犲犪狊犲 QIANXi feng,shenyun feng,jiangyuan qiang,zhuangyun, YANGGuo hua,zhouxin,maoyu wen ( 犇犲狆犪狉狋犿犲狀狋狅犳犎犲犿犪狋狅犾狅犵狔, 犠狌狓犻犘犲狅狆犾犲狊犎狅狊狆犻狋犪犾犠狌狓犻犉犻狉狊狋犎狅狊狆犻狋犪犾, 犖犪狀犼犻狀犵犕犲犱犻犮犪犾犝狀犻狏犲狉狊犻狋狔, 犠狌狓犻 , 犑犻犪狀犵狊狌犘狉狅狏犻狀犮犲, 犆犺犻狀犪 ) 犃犫狊狋狉犪犮狋犗犫犼犲犮狋犻狏犲 Toevaluatetheeficacyandsafetyofintravenouscaspofunginfolowedby voriconazoletabletanditraconazolewithcompleteperiodtreatmentforantifungaltherapyofmalignant hemopathicpatients. 犕犲狋犺狅犱狊 AretrospectiveanalysiswasemployedfromJanuary2005toApril 2008in WuxiPeople shospital.fifty twopatientswith malignanthematologicdiseaseinfectedby invasivefungalweredividedinto2groupsaccordingtothediferentanti invasive fungaltherapy. PatientsinGroupA (22cases)wereadministeredwithintravenouscaspofungifolowedbyvoriconazole tabletsequentialtherapy,patientsofgroupb (30cases)wereadministeredwithitraconazolewith completeperiodtreatment.adverseeventsandtheeficacywereinvestigated. 犚犲狊狌犾狋狊 Theoveral eficacyofagroupwas81.8%(18/22),theincidenceofadr (adversereactionsrate)relatedtothe drugwas9.1%(2/22).thetotalefectiverateofgroupbwas63.3%(19/30),theadrwas16.7% (5/30).Boththesetwogroupshadhighoveralefectiverates,buttheadversereactionsoccurenceof GroupA waslowerthanthatofgroupb( 犘 <0.05). 犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀狊 Boththetworegimensare Correspondingauthor E mail:yfshen21cn@yahoo.com.cn

2 钱锡峰, 等. 卡泊芬净伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗 52 例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较 903 efectivefortreating patients with malignant hematologic diseaseinfected byinvasivefungal. Caspofunginandvoriconazolesequentialtherapyhasmorepredominanceineficiencyandsafetythan withitraconazolecompleteperiodtreatment,theformerhasloweradversereactionsrates. 犓犲狔狑狅狉犱狊 invasive fungalinfections; caspofungin; voriconazole; itraconazole; sequentialtherapy 近年来, 侵袭性真菌感染的比例有逐渐增高的趋势, 恶性血液病患者因接受大剂量化疗, 尤其是骨髓移植后应用免疫抑制剂及广谱抗生素, 造成了中性粒细胞严重降低, 免疫功能明显下降, 极易罹患真菌感染, 资料表明, 在急性白血病和异基因造血干细胞移植后的患者中, 侵袭性真菌感染的发生率可达 10%~25%, 病死率高达 60% [1], 目前治疗侵袭性真菌感染的药物选择有限, 疗效不理想, 寻找高效低毒的抗真菌药物对于提高血液病患者的疗效十分重要卡泊芬净是一种新型葡聚糖合成酶抑制剂类抗 [2] 真菌药, 和唑类药物中伊曲康唑与伏立康唑针剂等都以广谱的抗真菌作用而被广泛用于临床, 为了获得更佳疗效, 我们随机分组分别静脉应用卡泊芬净后口服伏立康唑序贯治疗与伊曲康唑完整疗程治疗恶性血液病患者继发的侵袭性真菌感染, 对其疗效及不良反应作观察比较资料和方法病例来源 2005 年 1 月至 2008 年 2 月在我院血液科诊治的恶性血液病伴侵袭性真菌感染患者共 52 例, 其中男性 28 例, 女性 24 例, 中位年龄 46.3 (23~78) 岁 52 例患者中急性髓系白血病 (acute marrowleukemia,aml)32 例, 慢性髓系白血病 (chronicmarrowleukemia,cml)5 例, 急性淋巴细胞白血病 (acutelymphoblasticleukemia,all)3 例, 骨髓增生异常综合征 5 例, 慢性淋巴细胞性白血病 2 例, 多发性骨髓瘤 5 例, 其中造血干细胞移植 (hematopoieticstemceltransplantation,hsct) 后患者共 3 例所有恶性血液病患者均处于化疗后骨髓抑制期或造血干细胞移植后发生的继发性侵袭性真菌感染其中确诊 12 例, 临床诊断 16 例, 拟诊 24 例所有病例均进行血尿粪咽拭子真菌涂片及培养, 有肺部病变的进行动态的 CT 影像学检查痰或支气管肺泡灌洗液的真菌涂片及培养侵袭性真菌感染诊断标准按中国侵袭性真菌感染工作组制定的血液病 / 恶性肿瘤患者侵袭性真 [3] 菌感染的诊断标准治疗方法 A 组使用方法 : 注射用卡泊芬净的起始剂量, 第 1 天给予负荷剂量 70mg, 之后每日给予 50mg, 经静脉缓慢输注约 1h, 静脉制剂总疗程为 10~28d, 患者临床症状基本消失且体温正常 5d 后改伏立康唑口服序贯维持治疗, 第 1 天 800mg, 第 2 天 400mg, 疗程 8~12 周, 疗程依患者的症状影像学检查血液及体液的真菌连续培养均正常作为停药指标 B 组 : 第 1 2 天 200mg 静脉注射 2 次 /d, 第 3~14 天 200mg 静脉注射 1 次 /d, 有效者第 15 天起改用伊曲康唑口服液 200mg2 次 /d, 总疗程 10~14 周, 停药指标同 A 组观察指标临床及实验室观察详细记录深部真菌感染的既往史, 以及应用卡泊芬净伏立康唑伊曲康唑后的症状体征的变化情况在给药前和静脉给药阶段, 每周检查血常规尿常规肝功能肾功能电解质血糖心肌酶出凝血环孢菌素浓度 ; 其他辅助检查如动态胸部 CT B 超和心电图等 ; 在口服给药阶段, 每 2 周进行上述实验室检查疗效及安全性评价对于有病原学证据的真菌感染按卫生部 2000 年颁发的抗菌药物临床研究指导原则分为 :(1) 痊愈 : 症状体征实验室及病原学检查 4 项全部恢复正常 ;(2) 显效 : 病情明显好转, 但上述 4 项中有 1 项未完全恢复正常 ;(3) 进步 : 用药后病情好转, 但不明显 ;(4) 无效 : 用药 72h 病情无改善或加重者, 上述标准中以痊愈和显效计算有效率对于经验性治疗, 分为 :(1) 显效 : 临床症状消失或明显好转 ;(2) 进步 : 临床症状有好转, 但不明显 ; (3) 无效 : 临床症状无改善或加重, 上述标准中以显效计算有效率试验期间仔细观察并记录有无不良反应及其表现程度持续时间处理过程和转归不良反应按肯定有关很可能有关可能有关可能无关及无关 5 级标准判断, 前 3 者视为试验药物的不良反应, 计算不良反应发生率统计学分析应用 SPSS11.0 软件进行统计分析, 计数资料采用 χ 2 检验, 计量资料以狋检验, 双侧犘 <0.05 为差异有显著性一般资料结果两组共入选 52 例患者, 其中 A 组 22 例,B 组 30 例两组患者一般资料的各个方面均无显著性差异, 具有可比性 ( 犘 >0.05, 表 1)

3 904 Gender 表 1 两组患者一般资料犜犪犫 1 犜犺犲犵犲狀犲狉犪犾犻狀犳狅狉犿犪狋犻狅狀狅犳狋犺犲狋狑狅犵狉狅狌狆狊 Clinicalfeature AGroup ( 狀 =22) BGroup ( 狀 =30) male/female 12/10 16/ Age(year) ~ ~ Elementarydisease AML ALL 1 2 CML 2 3 CLL 1 1 MDS 3 2 MM 2 3 Treatmentmode Chemo HSCT 1 2 Diseasereliefstate CR NR Intensityimmunosuppressiveagentapplication Yes No Neutropenia Yes No 2 5 GVHD Yes 1 2 No 0 0 Previoushistoryoffungousinfection Yes 2 3 No Fungousinfectionclassification Prove 4 8 犘 Clinicaldiagnosis Doubtdiagnosis 疗效评价由表 2,3,4,5 可见, 两组可评价疗效的 52 例病例中, 痊愈 17 例显效 20 例, 总有效率 71.1%(37/52), 患者体温恢复正常的中位时间为治复旦学报 ( 医学版 ) 2008 年 11 月,35(6) 疗后 5d(1~10d) A 组患者体温恢复正常的中位时间为治疗后 3d(1~6d), 治疗后痊愈 9 例显效 9 例, 总有效率 81.8%(18/22), 确诊及临床诊断的有效率分别为 100.0% 及 83.3% 在 B 组治疗的 30 例患者中, 体温恢复正常的中位时间为治疗后 7d(5 ~10d), 治疗总有效率为 63.3%(19/30), 其中痊愈 8 例显效 11 例, 确诊及临床诊断的治疗有效率分别为 87.5% 及 70.0% 两组对确诊及临床诊断的有效率均较高, 无显著统计学意义 ( 犘 >0.05), 但拟诊病例有效率分别为 75.0% 及 41.7%, 差异有统计学意义 ( 犘 <0.05), 其他部位真菌感染的治疗有效率分别为 71.4% 及 33.3%, 两者差异有统计学意义 ( 犘 <0.05) 两组确诊的真菌感染有 12 例,A 组为 4 例, 分别为支气管肺泡灌洗液培养到白色念珠菌 2 例, 咽拭子真菌培养及血液真菌培养均培养到克柔假丝酵母菌 1 例, 支气管肺泡灌洗液培养及胃镜下食道表面白色斑摘取活组织真菌培养均培养到曲霉菌 1 例, 治疗后微生物学培养均转阴性, 但有 1 例白色念珠菌患者咳嗽未完全缓解 ;B 组确诊 8 例, 分别为血液真菌培养到 1 例光滑假丝酵母菌, 保留导尿管中连续两次尿液培养到 3 例热带假丝酵母菌, 支气管肺泡灌洗液培养到 1 例白色念珠菌和 1 例黄曲霉菌, 胸腔积液培养到 2 例白色念珠菌, 治疗后 6 例微生物学培养均转阴性, 其中 3 例症状未取得完全缓解,1 例胸腔积液培养到白色念珠菌未转阴,1 例血液培养到的光滑假丝酵母菌未转阴, 同时发热症状未缓解 A 组确诊患者的治愈率为 75.0% (3/ 4),B 组确诊患者的治愈率为 37.5%(3/8), 差异有统计学意义 ( 犘 <0.05); 两组确诊患者的有效率分别为 100% 及 87.5%, 无显著统计学意义 ( 犘 > 0.05); 两组微生物学的清除率分别为 100% 及 75.0%, 两者差异有统计学意义 ( 犘 <0.05), 提示卡泊芬净及伏立康唑组有较高的治愈率和微生物清除率 ( 表 5) 表 2 犃组 22 例接受卡泊芬净静脉制剂序贯口服伏立康唑治疗者的疗效分析犜犪犫 2 犃狀犪犾狔狊犻狊犜犺犲狉犪狆犲狌狋犻犮犲犳犲犮狋犃犵狉狅狌狆 (22 犮犪狊犲狊 ) 狑犲狉犲犪犱犿犻狀犻狊狋犲狉犲犱狑犻狋犺犻狀狋狉犪狏犲狀狅狌狊犮犪狊狆狅犳狌狀犵犻犳狅犾狅狑犲犱犫狔狏狅狉犻犮狅狀犪狕狅犾犲狋犪犫犾犲狋狊犲狇狌犲狀狋犻犪犾狋犺犲狉犪狆狔 Parameters 狀 Cure Excelence Improve Inefective Efectivepower(%) Diagnosemode Prove Clinicaldiagnosis Doubtdiagnosis Infectsite Belows Others Blood Gula Neutropeniafebrilis

4 钱锡峰, 等. 卡泊芬净伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗 52 例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较 905 表 3 犅组伊曲康唑治疗 30 例血液病真菌感染疗效分析犜犪犫 3 犃狀犪犾狔狊犻狊犜犺犲狉犪狆犲狌狋犻犮犲犳犲犮狋犅犵狉狅狌狆 (30 犮犪狊犲狊 ) 狑犲狉犲犪犱犿犻狀犻狊狋犲狉犲犱狑犻狋犺犮狅犿狆犾犲狋犲狆犲狉犻狅犱狋狉犲犪狋犿犲狀狋狑犻狋犺犻狋狉犪犮狅狀犪狕狅犾犲 Parameters 狀 cure Excelence Improve Inefective Efectivepower(%) Diagnosemode Prove Clinicaldiagnosis Doubtdiagnosis Infectsite Belows Others Urinarytract blood Neutropeniafebrilis 表 4 两组间临床疗效的比较犜犪犫 4 犆狅犿狆犪狉犻狊狅狀狅犳狋犺犲犮犾犻狀犻犮犲犳犲犮狋犫犲狋狑犲犲狀狋犺犲狋狑狅犵狉狅狌狆狊 Group 狀 Curerate (%) Excelence Efectivepower(%) Totalefective rate(%) Doubt diagnosis(%) Otherinfect site(%) Avergepyretolysis Time(d) Courseof Treatment(d) A (3/4) 68.2(15/22) (9/12) 71.4(5/7) 3 65±17 B (3/8) (1) 53.3(16/30) (2) 63.3 (1) 41.7(5/12) (1) 33.3(4/12) (1) 5 63±24 (2) (1) 犘 <0.05,ComparewithGroupA; (2) 犘 >0.05,ComparewithGroupA 表 5 两组间确诊患者微生物学的疗效及病原真菌清除率的比较犜犪犫 5 犆狅犿狆犪狉犻狊狅狀狅犳狋犺犲犿犻犮狉狅犫犻狅犾狅犵犻犮犪犾犲犳犲犮狋犪狀犱犳狌狀犵狌狊犮犾犲犪狉犪狀犮犲狉犪狋犲犫犲狋狑犲犲狀狋犺犲狋狑狅犳犻狀犪犾犱犻犪犵狀狅狊犻狊犵狉狅狌狆狊 Group 狀 Definitefungousinfectionutility/infectionpou 犕狅狀犻犾犻犪犪犾犫犪犕狅狀犻犾犻犪犽狉狌狊犲犻犃狊狆犲狉犵犻犾狌狊犛犾犻犮犽犮犪狀犱犻犱犪犿狔犮狅犱犲狉犿犪犆犪狀犱犻犱犪狋狉狅狆犻犮犪犾犻狊 Micro biological efect(%) Disease fungusci(%) A 4 2/2 1/1 1/ B 8 2/3 1/1 0/1 3/ (1) 75 (2) CI:clearancerate. (1) 犘 >0.05,ComparewithGroupA; (2) 犘 <0.05,ComparewithGroupA 安全性评价经临床评定,52 例患者药物相关的不良反应总发生率 13.5%(7/52),A 组 (22 例 ) 应用卡泊芬净患者均未出现文献所描述的不良反应, 1 例疗程达 28d, 患者一直未出现组胺样的不良反应, 肝肾功能均保持正常, 口服伏立康唑耐受性较好, 只出现了 2 例一过性的视觉障碍肝功能实验值异常等 ;B 组 (30 例 ) 不良事件为 5 例 :2 例出现消化道反应, 恶心呕吐, 腹泻,1 例出现皮疹,1 例出现轻度肝功能损害,1 例出现轻度水肿 ;A 组不良事件发生率为 9.1%(2/22) 显著低于 B 组 16.7%(5/30)( 表 6) 表 6 两组间不良反应的比较犜犪犫 6 犆狅犿狆犪狉犻狊狅狀狅犳狋犺犲犪犱狏犲狉狊犲犲狏犲狀狋狊犫犲狋狑犲犲狀狋犺犲狋狑狅犵狉狅狌狆狊 (%) Adverseevent A( 狀 =22) B( 狀 =30) 犘 Depravedvision Liver enzymeadvance Alimentarycanal Erythra Hydroncus TotalADR 讨论由于粒细胞缺乏化疗免疫抑制剂使用长期应用广谱抗生素及疾病本身等原因, 血液病患者易于并发真菌感染, 近年来真菌感染发生率有升高, 且菌种也发生了改变, 白色念珠菌开始下降, 克柔念珠 [4] 菌光滑念珠菌曲霉菌感染发生率明显增加, 资料表明, 侵袭性真菌感染死亡率高达 35% ~90% [5] 深部真菌感染的临床表现无特殊性, 获得确诊的证据相当困难, 难以早期确诊, 常常延误治疗导致病情恶化甚至死亡, 所以对中性粒细胞减少伴发热广谱抗生素无效的患者或确诊真菌进行早期经验性治疗十分必要, 因其可以改善真菌感染预后, 以及防止确诊的真菌感染的发生, 选择的治疗药物不仅要有效而且应该有很高的安全性卡泊芬净是棘白菌素 (echinocandins) 的第一个上市品种, 药理机制为非竞争性抑制 β (1,3) D 肽聚糖合成酶, 破坏真菌细胞壁糖酶的合成哺乳类细胞无细胞壁, 故该类

5 906 复旦学报 ( 医学版 ) 2008 年 11 月,35(6) 药物对人体的毒性较低卡泊芬净对念珠菌属包括白念珠菌 ( 包括氟康唑两性霉素 B 及氟胞嘧啶耐药菌株 ) 非白念珠菌属 ( 如热带光滑菌近平滑克柔高里杜氏乳酒葡萄牙皱落解脂念珠菌 ) 和曲霉属等均有良好抗菌作用, 对卡氏肺孢菌亦有作用, 但对隐球菌属镰刀菌属毛孢子菌皮肤癣菌 [6] 接合菌亚纲等真菌无作用 2004 年 10 月被 FDA 批准用于治疗侵袭性念珠菌病 ( 包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症 ); 当前抗真菌疗法无效或不能耐受患者的侵袭性曲霉菌病 ; 持续粒细胞缺乏伴发热患者疑似真菌感染者的经验性治疗而伏立康唑属第二代合成的氟康唑衍生物, 对各种酵母菌丝状真菌曲霉菌具有广谱活性, 并且对耐伊曲康唑和耐两性霉素 B 的曲霉属真 [7] 菌也有体外活性, 本品在患者和健康志愿者中都有很好的耐受性, 最主要的不良反应为视觉障碍肝功能异常和皮肤反应本资料显示, 在卡泊芬净治疗 10~28d 之后序贯口服伏立康唑 8~12 周进行抗真菌治疗总有效率为 81.82%(18/22),Maertens [8] 等所做的一宗大样本调查也显示了相似的结果, 该研究观察了卡泊芬净作为挽救药物治疗 83 例侵袭性曲霉病患者, 发现不能耐受其他抗真菌药物 (intolerant) 组的应答率比对其他真菌药物无应答 (refractory) 组高近 1 倍 (75% 狏狊 39%),Candoni [9] 等也观察卡泊芬净作为一线药物治疗免疫功能低下血液系统肿瘤的深部真菌患者, 其完全应答率达 80%(12/15) 作为三唑类抗真菌药物, 伊曲康唑通过抑制真菌细胞色素 P450 依赖甾醇 14a 脱甲基酶的活性, 阻止真菌细胞膜重要成分麦角固醇的合成来达到抑制真菌增殖, 促进真菌死亡的目的伊曲康唑对大多数念珠菌属曲霉菌属荚膜组织胞浆菌新型隐 [10] 球菌等真菌都具有广泛的抗菌活性我们采用静脉伊曲康唑与伊曲康唑口服液序贯治疗血液病患者真菌感染也取得了较好的疗效,30 例患者采用伊曲康唑完整疗程治疗, 痊愈 8 例, 显效 11 例, 总有效率 63.3%(19/30), 无效 11 例两组的有效率均较高, 但卡泊芬净静注后伏立康唑口服序贯疗法组比伊曲康唑完整疗程治疗组有更好的有效率, 两组总有效率有显著性差异 ( 犘 <0.05) 患者体温恢复正常的中位时间, 卡泊芬净联合伏立康唑组为治疗后 3d(1~6d), 伊曲康唑组为治疗后 7d(5~10d), 前者时间短, 治疗费用经济, 但两组间比较犘值大于 0.03, 两组间平均总疗程时间分别为 (65±17)d, (63±24)d, 两者间犘值为 0.86, 两组间无明显差异两组其他部位真菌感染的治疗有效率分别为 71.4% 及 33.3%, 两者差异有统计学意义 ( 犘 < 0.05), 拟诊病例有效率分别为 75% 及 41.7%, 差异同样有统计学意义 ( 犘 <0.05), 因此卡泊芬净静注后伏立康唑口服序贯疗法比完整伊曲康唑组对拟诊病人及非肺部真菌感染的患者有更好的疗效安全性评价显示, 伊曲康唑组 (30 例 ) 不良事件为 5 例 :2 例出现消化道反应, 恶心呕吐, 腹泻,1 例出现皮疹,1 例出现轻度肝功能损害,1 例出现轻度水肿 22 例应用卡泊芬净患者均未出现文献所描述的不良反应,1 例疗程达 28d, 患者一直未出现组胺样的不良反应, 肝肾功能均保持正常, 口服伏立康唑耐受性较好, 虽出现了 2 例一过性的视觉障碍肝功能实验值异常和皮疹等, 这与已有报道相一致, 但 [11] 几乎没有因此而停药的报告, 说明其治疗恶性血液病患者真菌感染也是相对安全的 22 例患者经卡泊芬净静脉注射伏立康唑口服序贯治疗侵袭性真菌感染的药物相关不良反应发生率仅 9.1%(2/ 22), 特别是 6 例 60 岁以上患者均未出现不良反应, 提示该治疗方案对老年患者的预后及生存率似乎更有益, 该结论还有待于更多的临床资料加以证实卡泊芬净静脉注射伏立康唑口服序贯治疗组不良事件 9.1%(2/22) 显著低于伊曲康唑组 16.7%(5/ 30), 因此, 我们认为, 由于侵袭性肺曲霉病临床进展快死亡率高, 无论是拟诊治疗还是先发治疗, 卡泊芬净静注后伏立康唑口服序贯疗法可作为一线治疗方案应用于临床实验证明, 两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌感染的患者均有效卡泊芬净静脉注射伏立康唑口服序贯治疗疗法比伊曲康唑完整疗程疗法更具有疗效优势, 真菌感染抗菌谱更广, 且安全性好, 不良事件发生率更低卡泊芬净静脉注射伏立康唑序贯口服治疗疗法减少了长期使用卡泊芬净的高昂费用, 是血液病患者较为理想的序贯抗真菌治疗的经济药物组合, 为我们今后在临床上先发治疗真菌感染, 特别是老年患者提供了一个较好的方案组合参考文献 [1] CornelyOA,Ulmann AJ,Karthaus M.Evidence based assessmentofprimaryantifungalprophyiaxisinpatientswith hematologicmalignancies[j]. 犅犾狅狅犱,2003,101(9): [2] 刘正印, 王爱霞. 抗真菌药物的研究进展 [J]. 中国抗生素杂志,2006,31(2): [3] 黄晓军. 血液病 / 恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则 ( 草案 )[J]. 中华内科杂志,2005,44(4):554

6 钱锡峰, 等. 卡泊芬净伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗 52 例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较 [4] MarrKA,CarterRA,Boeckh M, 犲狋犪犾.Invasiveaspergilosis in alogeneic stem celtransplante recipients;changes in epidemiologyandriskfactors[j]. 犅犾狅狅犱,2002,100: [5] GrolAH,ShahP,MentzelC, 犲狋犪犾.Trendsinthepostmortem epidemiologyofinvasivefungalinfectionsata university hospital[j]. 犑犐狀犳犲犮狋,1996,33: [6] DeresinskiSC,StevensDA.Caspofungin[J]. 犆犾犻狀犐狀犳犲犮狋犇犻狊, 2003,36(11): [7] AbrahamOC,Manavathu EK,CutrightJL, 犲狋犪犾. 犐狀狏犻狋狉狅 susceptibilities of Aspergilus species to voriconazole, itraconazol,andamphotericin B[J]. 犕犻犮狉狅犫犻狅犾犾狀犳犲犪犇犻狊, 1999,33(1):7-11. [8] MaertensJ,RaadI,PetrikkosG, 犲狋犪犾,Eficacyandsafetyof caspofunginfortreatmentofinvasiveaspergilosisinpatients refractorytoorintolerantofconventionalantifungaltherapy [J]. 犆犾犻狀犐狀犳犲犮狋犇犻狊, (11): [9] CandoniA,MestroniR,DamianiD, 犲狋犪犾.Caspofunginasfirst linetherapyofpulmonaryinvasivefungalinfectionsin32 immunocompromisedpatientswithhematologicmalignancies [J]. 犈狌狉犑犎犪犲犿犪狋狅犾,2005,75(3): [10] BoogaertsM,WinstonDJ,BowEJ, 犲狋犪犾.Intravenousandoral itraconazoleversusintravenousamphotericinbdeoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenicpatients withcancer whoarereceivingbroad spectrumantibacterialtherapy Arandomized,controledtrial [J]. 犃狀狀犐狀狋犲狀狉犕犲犱,2001,135:412. [11] PurkinsL,Wood N,GhahramaniP, 犲狋犪犾.Pharmacokinetics andsafetyofvoriconazolefolowingintravenous tooral dose escalationregimens[j]. 犃狀狋犻犿犻犮狉狅犫犃犵犲狀狋狊犆犺犲犿狅狋犺犲狉,2002, 46: ( 收稿日期 : ; 编辑 : 王蔚 ) 櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅 ( 上接第 901 页 ) [9] CiulaTA,CriswelMH,DanisRP, 犲狋犪犾.Squalaminelactate reduceschoroidalneovascularizationinalaser injurymodelin therat[j]. 犚犲狋犻狀犪,2003,23: [10] RickerJL,ChenZ,YangXP, 犲狋犪犾.2 Methoxyestradiolinhibits hypoxia induciblefactorlα,tumorgrowth,andangiogenesis andaugmentspaclitaxeleficacyinheadandnecksquamous celcarcinoma[j]. 犆犾犻狀犆犪狀犮犲狉犚犲狊,2004,24: [11] McNATTLG,WeimerL,YanniJ, 犲狋犪犾.Angiostaticactivityof steroidsinthechickembryocamandrabbitcorneamodelsof neovascularization [J ]. 犑犗犮狌犾犪狉狆犺犪狉犿犪犮狅犾狅犵狔牔狋犺犲狉犪狆犲狌狋犻犮狊,1999,15(5): [12] CichewiczRH,KouziSA.Chemistry,biologicalactivity,and itsderivativesasanti angiogenicagents[j]. 犅犻狅狅狉犵犪狀犻犮牔犕犲犱犻犮犻狀犪犾犆犺犲犿犔犲狋.,2004,14: [15] BergmannW,DuszaJP.Contributiontothestudyofmarine products.xlvi.24 and25 dehydrocholesterol[j]. 犑. 犗狉犵. 犆犺犲犿.,1958,23(3): [16] MazurRH,Evanston.Naphthiofluorenecarboxylicacids[P]. US ,patented [17] DuszaJP,Bergmann W.20 Methylpregnaneand derivatives [J]. 犑犗狉犵犪狀犻犮犆犺犲犿犻狊狋狉狔,1960,25: [18] LingY,LiJ,KatoK, 犲狋犪犾.Synthesisand 犻狀狏犻狋狉狅 activityof someepimeric20α hydroxy,20 oximeandaziridinepregnene derivativesasinhibitorsofhuman17α hydroxylase/c17,20 chemotherapeuticpotentialofbetulinicacidfortheprevention andtreatmentofcancerand HIVinfection[J]. 犕犲犱. 犚犲狊. lyase and 5α reductase [J]. 犅犻狅狅狉犵犪狀犻犮牔犮犺犲犿犻狊狋狉狔,1998,6: 犿犲犱犻犮犻狀犪犾犚犲狏.,2004,24:90. [13] 叶银英, 何道伟, 叶文才, 等. 桦木酸及其衍生物 23 羟基桦木酸等诱导黑色素瘤细胞凋亡的研究 [J],2002,21(3): [14] MukherjeeR,JaggiM,RajendranP, 犲狋犪犾.Betulinicacidand [19] HershbergEB,OlivetoEP,GeroldC, 犲狋犪犾.Selectivereduction andhydrogenationofunsaturatedsteroids[j]. 犑犃犿犲狉犻犮犪狀犆犺犲犿犻犮犪犾犛狅犮犻犲狋狔,1951,73: ( 收稿日期 : ; 编辑 : 王蔚 )

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钱锡峰, 等. 卡泊芬净 伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗 52 例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较 903 efectivefortreating patients with malignant hematologic diseaseinfected byinvasivefunga

钱锡峰, 等. 卡泊芬净伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗 52 例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较 903 efectivefortreating patients with malignant hematologic diseaseinfected byinvasivefunga