320 中华消化外科杂志 2016 年 4 月第 15 卷第 4 期 ChinJDigSurg,April2016,Vol.15,No.4 侵犯 淋巴结转移和局部侵犯是影响 ICC 肝切除术后肿瘤早期复发的独立危险因素 (HR=1 830,1 598, 1 693,1 773,1 539,95% 可

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1 中华消化外科杂志 2016 年 4 月第 15 卷第 4 期 ChinJDigSurg,April2016,Vol.15,No 论著 1370 例肝内胆管细胞癌肝切除术的疗效及预后因素分析 沈锋王葵阎振林李俊夏勇施乐华张小峰项红军吴孟超 摘要 目的分析肝切除术治疗肝内胆管细胞癌 (ICC) 远期疗效以及影响患者早期肿瘤复发和预后的相关因素 方法采用回顾性队列研究方法 收集 2005 年 1 月至 2012 年 12 月第二军医大学东方肝胆外科医院收治的 1370 例 ICC 患者的临床病理资料 患者术前行实验室和影像学检查, 依据术前检查结果制订手术方案 观察指标 :(1) 患者术前检查结果 : 肝功能 肿瘤标志物 影像学检查结果 (2) 手术治疗情况 : 手术方式 手术时间 术中出血量 术中输血情况 术中肝门阻断情况 术后并发症 术后住院时间 (3) 术后病理学检查情况 : 肿瘤分化程度 血管侵犯 淋巴结转移 局部侵犯 TNM 分期 (4) 患者随访结果 : 肿瘤复发情况 术后生存情况 (5) 影响术后肿瘤早期复发的单因素和多因素分析 (6) 影响患者术后预后的单因素和多因素分析 (7) 列线图评分及亚组分析, 依据患者的列线图评分对患者生存风险分层, 取列线图评分的三分位数将患者分为低分组 中分组以及高分组 3 个亚组, 并比较 3 组患者的临床病理特征和预后 采用门诊 电话和信件方式随访 术后前 2 年内每 2~3 个月随访 1 次,2 年之后每 3~6 个月随访 1 次 随访内容包括病史采集和体格检查,CA19 9 CEA AFP 肝功能 血常规, 胸部 X 线片和腹部超声等检查 每 6 个月进行 1 次 CT 或 MRI 检查, 若怀疑有复发转移可提前行该检查 复发的诊断主要依据影像学检查结果和临床表现 随访时间截至 2014 年 12 月 15 日 连续性变量以 M( 范围 ) 表示, 应用 Shapiro Wilk 检验进行正态性检验, 不符合正态分布时采用 Mann WhitneyU 检验进行组间比较, 符合正态分布时采用 t 检验进行组间比较 分类变量采用 χ 2 检验或 Fisher 检验 用寿命表法计算患者术后肿瘤复发率以及总体生存率, 以 Kaplan Meier 法绘制肿瘤复发和患者生存曲线 ; 采用 Log rank 检验进行生存率比较 COX 比例风险模型用于单因素和多因素分析 列线图预测生存概率的一致性指数 (c index) 和契合曲线分析采用软件 Rversion 结果 (1)1370 例 ICC 患者术前检查结果 : 肝功能 :GGT 为 71 9U/L (40 0~162 0U/L),TBil 为 12 7μmol/L(9 7~17 2μmol/L),ALT 为 27 4U/L(18 0~45 0U/L),Alb 为 42 2g/L(39 5~44 9g/L),PLT 为 /L[(145~237) 10 9 /L] 肿瘤标志物:AFP 为 3 8μg/L(2 3~ 9 5μg/L),CA19 9 为 44 2U/mL(16 3~257 6U/mL),CEA 为 2 7μg/L(1 6~5 3μg/L) 影像学检查结果 : 肿瘤直径为 5 7cm(4 0~8 0cm), 肿瘤数目单发患者 978 例 多发 392 例, 无肝硬化患者 1069 例 有肝硬化 301 例 (2) 手术治疗情况 :1370 例 ICC 患者均行肝切除治疗, 其中切除肝段 3 个 454 例, 切除肝段 <3 个 916 例 患者手术时间为 120min(60~280min), 术中出血量为 300mL(50~8000mL),261 例患者术中输血 411 例患者术中肝门阻断时间 >20min,959 例肝门阻断时间 20min 术后 408 例患者发生并发症 患者住院时间为 16.0d(13.0~20.0d) (3) 术后病理学检查情况 :1370 例 ICC 患者肿瘤分化程度为高 中 低分化分别为 例,203 例存在血管侵犯,270 例淋巴结转移,97 例局部侵犯, TNM 分期为 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 期分别为 例 (4) 随访结果 :1359 例患者获得随访, 中位随访时间为 23 5 个月 (1 0~103 3 个月 ) 患者术后肿瘤中位复发时间为 16 2 个月 (13 9~18 5 个月 ),1 3 5 年复发率分别为 42 8% 67 5% 75 4% 555 例患者发生早期复发 1370 例 ICC 患者术后中位生存时间为 26 1 个月 (23 4~28 7 个月 ),1 3 5 年总体生存率分别为 68 0% 41 9% 32 5% (5) 影响肝切除术后肿瘤早期复发单因素分析结果显示 :GGT AFP CA19 9 CEA 肿瘤直径 肿瘤数目 肝切除方式 术中输血 血管侵犯 淋巴结转移 局部侵犯均是影响 ICC 肝切除术后肿瘤早期复发的危险因素 (HR=1 313, 1 217,1 352,1 346,1 476,1 928,1 241,1 295,2 180,2 152,2 119,95% 可信区间 :1 133~1 521,1 013~ 1 461,1 167~1 567,1 109~1 633,1 271~1 715,1 656~2 245,1 067~1 445,1 084~1 547,1 815~ 2 619,1 826~2 536,1 655~2 715,P<0 05) 多因素分析结果显示: 肿瘤直径 >5cm 肿瘤多发 血管 DOI: /cma.j.isn 作者单位 : 上海, 第二军医大学东方肝胆外科医院肝外四科 通信作者 : 沈锋, shenfengehbh@sina.com

2 320 中华消化外科杂志 2016 年 4 月第 15 卷第 4 期 ChinJDigSurg,April2016,Vol.15,No.4 侵犯 淋巴结转移和局部侵犯是影响 ICC 肝切除术后肿瘤早期复发的独立危险因素 (HR=1 830,1 598, 1 693,1 773,1 539,95% 可信区间 :1 098~1 497,1 364~1 873,1 395~2 054,1 437~2 041,1 190~ 1 989,P<0 05) (6) 影响肝切除术后患者预后单因素分析结果显示 :GGT Alb CA19 9 CEA 肿瘤直径 肿瘤数目 肝切除方式 术中输血 血管侵犯 淋巴结转移和局部侵犯是影响 ICC 肝切除术后预后的危险因素 (HR=1 401,1 496,1 759,1 759,1 588,1 947,1 284,1 356,2 052,2 513,2 357,95% 可信区间 :1 213~ 1 618,1 144~1 955,1 519~2 036,1 469~2 106,1 371~1 840,1 679~2 257,1 107~1 489,1 143~ 1 608,1 718~2 452,2 142~2 948,1 859~2 988,P<0 05) 多因素分析结果显示:CA19 9>39U/mL CEA>10μg/mL 肿瘤直径 >5cm 肿瘤多发 血管侵犯 淋巴结转移和局部侵犯是影响 ICC 肝切除术后预后的独立危险因素 (HR=1 454,1 276,1 344,1 588,1 490,1 949,1 574,95% 可信区间 :1 245~1 697, 1 056~1 541,1 155~1 565,1 364~1 850,1 235~1 797,1 641~2 314,1 228~2 018,P<0 05) (7) 列线图预测患者 3 5 年总体生存率概率的 c index 分别为 (95% 可信区间 :0 71~0 77,0 68~ 0 73), 契合曲线显示预测概率与实际观察值之间的差异较小, 曲线拟合较好 根据列线图评分对患者的生存风险分层分为高分组 456 例, 中分组 456 例和低分组 458 例,3 组患者的 CA19 9 分别为 256 7U/mL (0 7~1000 0U/mL),40 7U/mL(1 1~1000 0U/mL),19 5U/mL(0 6~239 1U/mL);CEA 分别为 4 6μg/L(0 5~849 6μg/L),2 5μg/L(0 7~45 7μg/L),2 1μg/L(0 4~7 5μg/L); 肿瘤直径分别为 8 0cm(3 0~18 0cm),6 0cm(2 0~14 8cm),4 6cm(1 2~7 4cm); 肿瘤数目为 1 个 2~3 个 >3 个或管周侵犯分别为 例, 例, 例 ; 有血管侵犯分别为 例 ; 有淋巴结侵犯分别为 例 ; 有局部侵犯分别为 例 ; 上述指标 3 组患者比较, 差异均有统计学意义 (Z= ,74 923, ,χ 2 = ,50 298, ,60 936,P<0 05) 高分组 中分组和低分组患者术后 5 年肿瘤复发率分别为 93 5% 78 2% 57 4%; 术后 5 年总体生存率分别为 9 4% 28 3% 55 6%;3 组患者术后肿瘤复发情况和生存情况比较, 差异均有统计学意义 (χ 2 = , ,P< 0 05) 结论 ICC 患者行肝切除术可获得长期生存机会 肿瘤直径 >5cm, 肿瘤多发, 血管侵犯, 淋巴结转移以及局部侵犯是 ICC 肝切除术后肿瘤早期复发的独立危险因素 CA19 9>39U/mL CEA> 10μg/mL 肿瘤直径 >5cm 肿瘤多发 血管侵犯 淋巴结转移和局部组织侵犯是影响 ICC 患者肝切除术后预后的独立危险因素 列线图能有效进行 ICC 的外科临床分期 关键词 胆道肿瘤 ; 肝切除术 ; 预后基金项目 : 国家传染病科技重大专项 (2012ZX ) Clinicaleficacyandprognosticfactorsofliverresectionforintrahepaticcholangiocarcinomain1370 patients ShenFeng,WangKui,YanZhenlin,LiJun,XiaYong,ShiLehua,ZhangXiaofeng,XiangHongjun, WuMengchao.FourthDepartmentofHepaticSurgery,theEasternHepatobiliarySurgeryHospital,SecondMilitary MedicalUniversity,Shanghai200438,China Corespondingauthor:ShenFeng, shenfengehbh@sina.com Abstract Objective Toinvestigatethelong termoutcomesofliverresectioninthetreatmentof1370 patientswithintrahepaticcholangiocarcinoma(icc) andtherelatedfactorsafectingtumorrecurenceand patients prognosis.methods Theretrospectivecohortstudywasadopted.Theclinicopathologicaldataof1370 patientswithiccwhounderwentliverresectionattheeasternhepatobiliarysurgeryhospitalbetweenjanuary 2005andDecember2012werecolected.Patientsreceivedlaboratoryandimagingexaminations,andthensurgical planwasdeterminedaccordingtothepreoperativeresults.observationindicatorsincluded(1) preoperative examinationsresults:liverfunction,tumormarkersandimagingexamination,(2)surgicaltreatment:surgical procedures,operationtime,volumeofintraoperativebloodlos,intraoperativebloodtransfusion,hepaticinflow occlusion,postoperativecomplicationsanddurationofhospitalstay,(3)postoperativepathologicalexamination: tumordiferentiation,vascularinvasion,lymphnodemetastasis,localinvasionandtnm stage,(4)resultsof folow up:tumormetastasisandpostoperativesurvival.(5) Therewereunivariateanalysisandmultivariate analysisafectingpostoperativetumorearlyrecurence.(6) Therewereunivariateanalysisandmultivariate analysisafectingpostoperativepatients prognosis.(7) Patients survivalriskwasstratifiedto3subgroups, namely,lowscoregroup,medianscoregroupandhighscoregroup,basedontertilesoftheirnomogram scores. Thefolow upusingoutpatientexamination,telephoneinterviewandleterswasperformedonceevery2-3months within2yearspostoperativelyandonceevery3-6monthsafter2yearspostoperativelyuptonovember15,2014. Thefolow upincludedthatdatacolectionofmedicalhistoryandphysicalexamination,levelsofca19 9, carcinoembryonicantigen(cea)andalpha fetoprotein(afp),liverfunction,routinebloodtest,chestx ray

3 中华消化外科杂志 2016 年 4 月第 15 卷第 4 期 ChinJDigSurg,April2016,Vol.15,No andabdominalultrasound.theaboveexaminationswereappliedtopatientsinadvancewhowereconfirmedas suspectedrecurence. Diagnosis ofrecurence depended on results ofimaging examination and clinical manifestations.continuousvariableswererepresentedasm (range).normalitytestwasdoneusingtheshapiro Wilktest,andcomparisonsamonggroupswithnon normaldistributionandnormaldistributionwereanalyzedby themann WhitneyUtestandttest,respectively.Ctegoricalvariableswereanalyzedusingthechi squaretestor Fisher sexacttest.postoperativerecurencerateandoveralsurvivalofpatientswerecalculatedbythelifetable method.thesurvivalcurvewasdrawnbythekaplan Meiermethod,andthesurvivalratewasanalyzedusingthe Log ranktest.theunivariateanalysisandmultivariateanalysisweredoneusingthecoxregresionmodel.the concordanceindex(c index)ofsurvivalprobabilitywaspredictedbythenomogramandcalibrationcurvewasdone bytherversion results (1)Resultsofpreoperativeexaminationsin1370patientswithICC:liver function:levelsofglutamyltranspeptidase(ggt),totalbilirubin(tbil),glutamic pyruvictransaminase(gpt), albumin(alb)andplatelet(plt)were71.9u/l(range, U/L),12.7μmol/L(range, μmol/L),27.4U/L(range, U/L),42 2g/L(range, g/L)and /L [range,( ) 10 9 /L],respectively.Tumormarkers:levelsofAFP,CA19 9andCEAwererespectively 3 8μg/L(range, μg/L),44 2U/mL(range,16 3U/mL-257 6U/mL)and2 7μg/L(range, μg/L).Resultsofimagingexamination:tumordiameterwas5 7cm(range, cm).Therewere 978patientswithsolitarytumors,392withmultipletumors,1069withoutlivercirhosisand301withliver cirhosis.(2)surgicaltreatment:althe1370patientswithiccunderwentliverresection,including454patients withnumberofhepaticsegmentsresected 3and916withnumberofhepaticsegmentsresected<3.Operation time,volumeofintraoperativebloodlos,numberofpatientswithbloodtransfusionandcomplicationsandduration ofhospitalstaywere120 0minutes(range, minutes),300mL(range, mL),261, 408and16 0days(range, days),respectively.Therewere411patientswithhepaticflowocclusion time>20minutesand959patientswithhepaticflowocclusiontime<20minutes.(3)postoperativepathological examination:of1370patientswithicc,32,1198and140patientswererespectivelydetectedinthehigh, moderate andlow diferentiatedtumors,203,270and97patientshadrespectivelyvascularinvasion,lymphnode metastasisandlocalinvasion,and706,327,57and280patientsweredetectedinstageⅠ,Ⅱ,Ⅲ andⅣ of TNM stage.(4)resultsoffolow up:1359werefolowedupforamediantimeof23 5months(range, months).Amediantumorrecurencetime,1,3 and5 yearrecurencerateswere16 2months(range, months),42 8%,67 5% and75 4%,respectively.Therewere555patientswithearlyrecurence. Amediansurvivaltime,1,3 and5 yearoveralsurvivalrateswere26 1months(range, months), 68 0%,41 9% and32 5%,respectively.(5)ResultsofunivariateanalysisshowedthatGGT,AFP,CA19 9, CEA,tumordiameter,numberoftumors,methodofliverresection,intraoperativebloodtransfusion,vascular invasion,lymphnodemetastasisandlocalinvasionwereriskfactorsafectingtumorearlyrecurenceafterliver resectionoficc[hr =1 313,1 217,1 352,1 346,1 476,1 928,1 241,1 295,2 180,2 152,2 119, 95% confidenceinterval(ci): , , , , , , , , , , ,P<0 05].Results ofmultivariateanalysisshowedthattumordiameter> 5cm,multipletumors,vascularinvasion,lymphnode metastasisandlocalinvasionwereindependentriskfactorsafectingtumorearlyrecurenceafterliverresectionof ICC(HR=1 830,1 598,1 693,1 773,1 539,95%CI: , , , , ,P<0 05).(6)ResultsofunivariateanalysisshowedthatGGT,Alb,CA19 9,CEA, tumordiameter,numberoftumors,methodofliverresection,intraoperativebloodtransfusion,vascularinvasion, lymphnodemetastasisandlocalinvasionwereriskfactorsafectingpatients prognosisafterliverresectionoficc (HR=1 401,1 496,1 759,1 759,1 588,1 947,1 284,1 356,2 052,2 513,2 357,95% CI: , , , , , , , , , , ,P<0 05).Resultsofmultivariateanalysisshowedthat CA19 9 >39U/mL,CEA >10μg/mL,tumordiameter>5cm,multipletumors,vascularinvasion,lymph nodemetastasisandlocalinvasionwereindependentriskfactorsafectingpatients prognosisafterliverresectionof ICC(HR=1 454,1 276,1 344,1 588,1 490,1 949,1 574,95% CI: , , , , , , ,P<0 05).(7)C indexof3,5 yearsurvivalprobabilitywas0 74and0 71,(95% CI: , ).Calibrationcurveshowedthat therewasalitlediferencebetweenpredictedprobabilityandactualobservationvalue,withagoodcurve fiting. Therewere456patientsinhighscoregroup,456inmedianscoregroupand458inlowscoregroupbasedon survivalriskofnomogramscores.levelsofca19 9andCEA,tumordiameter,numberofpatientswith1tumor, 2tumorsandtumorsmorethan3orveselsystem invasion,vascularinvasion,lymphnodemetastasisandlocal invasionwere256 7U/mL(range, U/mL),4 6μg/L(range, μg/L),8 0cm (range, cm),194,332,456,113,207,98inthehighscoregroupand40 7U/mL(range,1 1-

4 322 中华消化外科杂志 2016 年 4 月第 15 卷第 4 期 ChinJDigSurg,April2016,Vol.15,No U/mL),2 5μg/L(range, μg/L),6 0cm(range, cm),160,124,2,67,50, 19inthemedianscoregroupsand19 5U/mL(range, U/mL),2 1μg/L(range, μg/L), 4 6cm(range, cm),102,0,0,0,0,50inthelowscoregroup,respectively,showingstatisticaly significantdiferencesintheaboveindexesamongthe3groups(z= ,74 923, ,χ 2 = , , ,60 936,P<0 05).The5 yearrecurencerateand5 yearoveralsurvivalrateinthehigh, medianandlow scoregroupswere93 5%,78 2%,57 4%;9 4%,28 3%,55 6%,respectively,with statisticalysignificantdiferencesamongthe3groups(χ 2 = , ,P<0 05).Conclusions Liver resectionproducesposiblelong termsurvivalinselectedpatientswithicc.tumordiameter>5cm,multipletumors, vascularinvasion,lymphnodemetastasisandlocalinvasionareindependentriskfactorsafectingtumorearly recurenceafterliverresectionoficc.ca19 9>39U/mL,CEA>10μg/mL,tumordiameter>5cm,multiple tumors,vascularinvasion,lymphnodemetastasisandlocalinvasionareindependentriskfactorsafectingpatients prognosisafterliverresectionoficc.thenomogramservesasanaccuratestagetooltopredictlong termoutcomes. Keywords Bileductneoplasms; Liverresection; Prognosis Fundprogram:NationalMajorSpecialProjectforInfectiousDiseaseofChina(2012ZX ) 肝内胆管细胞癌 (intrahepaticcholangiocarcinoma, ICC) 是指发生在包括二级胆管在内的末梢侧胆管上皮细胞恶性肿瘤, 其发病率继肝细胞癌之后居原发性肝癌的第 2 位, 占其中的 10%~15% [1-2] 近年来, 随着 ICC 的全球发病率和病死率明显升高, 国内外对 ICC 的流行病学 致病因素 发病机制 诊断和治疗研究的报道明显增多, 但相对于肝脏其他恶性肿瘤, 对 ICC 的研究总体上仍较为薄弱 [3] 对 ICC 的治疗, 肝切除术是目前认为唯一可能获得治愈机会的治疗手段 [4-5] 但由于 ICC 发病隐匿, 诊断时多为晚期, 且其侵袭性远高于肝细胞癌, 常发生早期转移, 特别是肝内扩散和淋巴结转移 因此,ICC 切除率较低, 仅 20%~40% 的患者可能获得手术机会 [4] ICC 显著的恶性生物学特性也导致术后较高的肿瘤复发率及转移率 国际上大样本队列研究报道的 ICC 患者术后 5 年生存率为 25.0%~ 39.8% [6-11] 本研究回顾性分析 2005 年 1 月至 2012 年 12 月我科收治的 1370 例行肝切除术治疗 ICC 患者的临床病理资料, 分析肝切除术治疗 ICC 的预后, 探讨影响患者早期复发及预后的相关因素, 旨在为 ICC 外科治疗提供参考 1 资料与方法 1.1 一般资料采用回顾性队列研究方法 收集行肝切除术治疗的 1370 例 ICC 患者的临床病理资料 ICC 的诊断均基于术后病理学检查 其中男 920 例, 女 450 例, 男女比例为 2 1; 中位年龄为 55.0 岁 (46.8~62.0 岁 ) 本研究通过我院伦理委员会审批 患者及家属术前均签署手术知情同意书 1.2 纳入标准和排除标准纳入标准 :(1) 经术后病理学检查证实为 ICC (2) 术前未行抗肿瘤治疗 (3) 无其他系统恶性肿瘤病史 (4) 无肿瘤自发性破裂史 (5) 肿瘤得到 R 0 切除, 即术中完整切除可发现的结节, 术后病理学证实切缘阴性 排除标准 :(1) 混合型肝癌 (2) 围术期死亡 (3) 临床病理资料缺失的患者 1.3 术前检查和手术治疗患者入院后均完成详细的病史采集和体格检查 术前均进行肝 肾功能检查,HBV 和 HCV 血清学检查,AFP CA19 9 CEA 等血清肿瘤标志物检测 影像学检查主要包括腹部 B 超 腹部增强 CT 或 MRI, 以及胸部 X 线片或 CT 平扫 若怀疑存在肝内或肝外转移的患者, 必要时行 PET/CT 检查 一般将 3 个的肝段 ( 依据 Couinaud 分类 ) 切除定义为大肝切除术, 相应其他肝切除则定义为小肝切除术 手术方式的选择主要依据肿瘤的分布位置 大小 肿瘤分期 患者肝功能情况和剩余肝体积等因素 对于术前影像学或者术中探查怀疑有淋巴结转移时, 需行肝十二指肠韧带 胰腺后组织以及腹主动脉旁的淋巴结清扫术 对于侵犯邻近组织如膈肌 胰腺或者胃的 ICC 患者, 术者应尽可能切除被侵犯组织, 保证较宽的切缘以达到根治性切除目的 当肿瘤组织包绕胆管主干或二级胆管时可行胆肠吻合术 术中根据肝切除范围, 出血风险和肝硬化程度选择是否行常温下肝门阻断, 需要阻断时每次 < 20min 患者术后接受常规处理, 出现并发症的患者根据不同情况给予积极的内外科干预 术后肿瘤标本行常规病理学检查,ICC 的病理学诊断除常规显微镜检查外需联合行免疫组织化学染色检测 检测的病理学特征包含 : 肿瘤大小 数目 切缘距离 包膜完整情况 有无转移结节 血管侵犯 淋巴结转移 肿瘤细胞分化程度 肝炎分级以及肝硬化 病理学

5 中华消化外科杂志 2016 年 4 月第 15 卷第 4 期 ChinJDigSurg,April2016,Vol.15,No 诊断是由 3 位资深的病理学专家进行评估, 如对结论存在争议, 需 3 位专家商议后最终确诊 1.4 观察指标和评价标准 观察指标 :(1) 患者术前检查结果 : 肝功能 肿瘤标志物 影像学检查结果 (2) 手术治疗情况 : 手术方式 手术时间 术中出血量 术中输血情况 术中肝门阻断情况 术后并发症 术后住院时间 (3) 术后病理学检查情况 : 肿瘤分化程度 血管侵犯 淋巴结转移 局部侵犯 TNM 分期 (4) 患者随访结果 : 肿瘤复发情况 术后生存情况 (5) 影响术后肿瘤早期复发的单因素和多因素分析 (6) 影响患者术后预后的单因素和多因素分析 (7) 列线图评分及亚组分析 评价标准 : 将术后 1 年内肿瘤复发定义为早期复发 [12-13] 根据笔者团队前期研究成果文献[7] 中列线图评分方法对入组患者进行评分 ( 表 1) 依据患者的列线图评分对患者生存风险分层, 取列线图评分的三分位数将患者分为低分组 中分组以及高分组 3 个亚组, 并比较 3 组患者的临床病理特征和预后 CT 或 MRI 检查, 若怀疑有复发转移可提前行该检查 复发的诊断主要依据影像学检查结果和临床表现 随访时间截至 2014 年 12 月 15 日 研究终点为至复发时间和患者的总体生存时间 复发时间为手术日至诊断肿瘤复发日, 总体生存时间为手术日至患者死亡或最后 1 次随访 1.6 统计学分析应用 SPSS19.0 统计软件进行分析, 连续性变量以 M( 范围 ) 表示, 应用 Shapiro Wilk 检验进行正态性检验, 不符合正态分布时采用 Mann WhitneyU 检验进行组间比较, 符合正态分布时采用 t 检验进行组间比较 分类变量采用 χ 2 检验或 Fisher 检验 用寿命表法计算患者术后肿瘤复发率以及总体生存率, 以 Kaplan Meier 法绘制患者的肿瘤复发和生存曲线 ; 采用 Log rank 检验进行生存率比较 COX 比例风险模型用于单因素和多因素分析, 将单因素分析中有统计学意义的相关因素纳入多因素分析 列线图预测生存概率的一致性指数 (c index) 和契合曲线分析采用软件 Rversion P<0.05 为差异有统计学意义 表 1 列线图对肝内胆管细胞癌评分方法变量列线图分数 ( 分 ) CEA 每增加 10μg/L 6.3 CA19 9 每增加 100U/mL 3.4 血管侵犯有 26.2 无 0.0 淋巴结转移有 39.9 无 0.0 局部侵犯有 25.7 无 0.0 肿瘤数目 ( 个 ) ~ >3 或管周浸润 肿瘤直径每增加 0.5cm 随访患者术后采用门诊 电话和信件方式进行常规随访 术后前 2 年内每 2~3 个月随访 1 次,2 年之后每 3~6 个月随访 1 次 随访内容包括病史采集和体格检查,CA19 9 CEA AFP 肝功能 血常规, 胸部 X 线片和腹部超声等检查 每 6 个月进行 1 次 2 结果 2.1 术前检查情况 1370 例 ICC 患者术前检查结果 :(1) 肝功能 : GGT 为 71 9 U/L(40 0~162 0 U/L),TBil 为 12 7μmol/L(9 7~17 2μmol/L),ALT 为 27 4U/L (18 0~45 0 U/L),Alb 为 42 2 g/l (39 5~ 44 9g/L),PLT 为 /L[(145~237) 10 9 /L] (2) 肿瘤标志物 :AFP 为 3 8μg/L(2 3~9 5μg/L), CA19 9 为 44 2U/mL(16 3~257 6U/mL),CEA 为 2 7μg/L(1 6~5 3μg/L) (3) 影像学检查结果 : 肿瘤直径为 5 7cm(4 0~8 0cm), 肿瘤数目单发患者 978 例 多发 392 例, 无肝硬化患者 1069 例 有肝硬化 301 例 2 2 手术治疗情况 1370 例 ICC 患者均行肝切除术治疗, 其中切除肝段 3 个 454 例, 切除肝段 <3 个 916 例 患者手术时间为 120min(60~280min), 术中出血量为 300mL(50~8000mL),261 例患者术中输血 411 例患者术中肝门阻断时间 >20min,959 例肝门阻断时间 20min 术后 408 例患者发生并发症 患者住院时间为 16.0d(13.0~20.0d) 2 3 术后病理学检查情况 1370 例 ICC 患者肿瘤分化程度为高 中 低分

6 324 中华消化外科杂志 2016 年 4 月第 15 卷第 4 期 ChinJDigSurg,April2016,Vol.15,No.4 化分别为 例, 血管侵犯 203 例, 淋巴结转移 270 例, 局部侵犯 97 例,TNM 分期为 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 期分别为 例 2 4 随访结果 1359 例患者获得随访, 中位随访时间为 23 5 个月 (1 0~103 3 个月 ) 患者肿瘤复发情况 : 患者术后肿瘤中位复发时间为 16 2 个月 (13 9~18 5 个月 ),1 3 5 年复发率分别为 42 8% 67 5% 75 4% 555 例患者发生早期复发 见图 患者术后生存情况 :1370 例 ICC 患者术后中位生存时间为 26 1 个月 (23 4~28 7 个月 ),1 3 5 年总体生存率分别为 68 0% 41 9% 32 5% 见图 2 图 例肝内胆管细胞癌患者肝切除术后肿瘤复发曲线图 例肝内胆管细胞癌患者肝切除术后总体生存曲线 2 5 影响术后肿瘤早期复发的单因素和多因素分析单因素分析结果显示 :GGT AFP CA19 9 CEA 肿瘤直径 肿瘤数目 肝切除方式 术中输血 血管侵 犯 淋巴结转移 局部侵犯均是影响 ICC 肝切除术后肿瘤早期复发的危险因素 (P<0 05) 见表 2 表 2 影响 1370 例肝内胆管细胞癌患者肝切除术后肿瘤早期复发的单因素分析 临床病理因素赋值例数 性别 男 女 年龄 ( 岁 ) > GGT(U/L) > TBil(μmol/L) > ALT(U/L) > Alb(g/L) > PLT( 10 9 /L) > AFP(μg/L) > CA19 9(U/mL) > CEA(μg/L) > 肿瘤直径 (cm) > 肿瘤数目 多发 单发 肝硬化 有 无 肝切除方式 3 个肝段 <3 个肝段 术中输血 有 无 肿瘤早期复发率 (%) HR 95% 可信区间 P 值 ~1.305 > ~1.145 > ~1.521 < ~1.268 > ~1.226 > ~1.333 > ~1.161 > ~1.461 < ~1.567 < ~1.633 < ~1.715 < ~2.245 < ~1.186 > ~1.445 < ~1.547 <0.05

7 中华消化外科杂志 2016 年 4 月第 15 卷第 4 期 ChinJDigSurg,April2016,Vol.15,No 临床病理因素 肝门阻断时间 (min) 赋值例数 续表 2 > 肿瘤分化程度 低分化 高 中分化 血管侵犯 有 无 淋巴结转移 有 无 局部侵犯 有 无 肿瘤早期复发率 (%) HR 95% 可信区间 P 值 ~1.126 > ~1.508 > ~2.619 < ~2.536 < ~2.715 <0.05 多因素分析结果显示 : 肿瘤直径 >5cm 肿瘤多发 血管侵犯 淋巴结转移和局部侵犯是影响 ICC 肝切除术后肿瘤早期复发的独立危险因素 (P< 0 05) 见表 3 表 3 影响 1370 例肝内胆管细胞癌患者肝切除术后肿瘤早期复发的多因素分析 临床病理因素 b 值标准误 Wald 值 HR 值 95% 可信区间 P 值 GGT ~1.222 >0.05 AFP ~1.374 >0.05 CA ~1.326 >0.05 CEA ~1.360 >0.05 肿瘤直径 ~1.497 <0.05 肿瘤数目 ~1.873 <0.05 肝切除方式 ~1.141 >0.05 术中输血 ~1.223 >0.05 血管侵犯 ~2.054 <0.05 淋巴结转移 ~2.041 <0.05 局部侵犯 ~1.989 < 影响患者术后预后的单因素和多因素分析 单因素分析结果显示 :GGT Alb CA19 9 CEA 肿瘤直径 肿瘤数目 肝切除方式 术中输血 血管侵犯 淋巴结转移和局部侵犯是影响 ICC 肝切除术后预后的危险因素 (P<0 05) 见表 4 多因素分析结果显示 :CA19 9>39U/mL CEA >10μg/mL 肿瘤直径 >5cm 肿瘤多发 血管侵犯 淋巴结转移和局部侵犯是影响 ICC 肝切除术后预后的独立危险因素 (P<0 05) 见表 5 表 4 影响 1370 例肝内胆管细胞癌患者肝切除术后预后的单因素分析 临床病理因素赋值例数 性别 男 女 年龄 ( 岁 ) > GGT(U/L) > TBil(μmol/L) > ALT(U/L) > Alb(g/L) > PLT( 10 9 /L) > AFP(μg/L) > CA19 9(U/mL) > CEA(μg/L) > 肿瘤直径 (cm) > 肿瘤数目 多发 单发 肝硬化 有 无 肝切除方式 3 个肝段 <3 个肝段 术中输血 有 无 年总体生存率 (%) HR 95% 可信区间 P 值 ~1.156 > ~1.316 > ~1.618 < ~1.404 > ~1.171 > ~1.955 < ~1.115 > ~1.303 > ~2.036 < ~2.106 < ~1.840 < ~2.257 < ~1.077 > ~1.489 < ~1.608 <0.05

8 326 中华消化外科杂志 2016 年 4 月第 15 卷第 4 期 ChinJDigSurg,April2016,Vol.15,No.4 临床病理因素 肝门阻断时间 (min) 赋值例数 续表 4 > 肿瘤分化程度 低分化 高 中分化 血管侵犯 有 无 淋巴结转移 有 无 局部侵犯 有 无 年总体生存率 (%) HR 95% 可信区间 P 值 ~1.110 > ~1.555 > ~2.452 < ~2.948 < ~2.988 <0.05 表 5 影响 1370 例肝内胆管细胞癌患者肝切除术后预后的多因素分析 临床病理因素 b 值标准误 Wald 值 HR 值 95% 可信区间 P 值 GGT ~1.231 >0.05 Alb ~1.080 >0.05 CA ~1.697 <0.05 CEA ~1.541 <0.05 肿瘤直径 ~1.565 <0.05 肿瘤数目 ~1.850 <0.05 肝切除方式 ~1.121 >0.05 术中输血 ~1.247 >0.05 血管侵犯 ~1.797 <0.05 淋巴结转移 ~2.314 <0.05 局部侵犯 ~2.018 < 列线图评分及亚组分析 列线图预测患者 3 5 年总体生存率概率的 c index 分别为 (95% 可信区间 :0 71~0 77, 0 68~0 73), 契合曲线显示预测概率与实际观察值 之间的差异较小, 曲线拟合较好 ( 图 3) 根据列线图评分对患者的生存风险分层分为高分组 456 例, 中分组 456 例和低分组 458 例,3 组患者的 CA19 9 CEA 肿瘤直径 肿瘤数目 血管侵犯 淋巴结转移和局部侵犯比较, 差异均有统计学意义 (P<0 05) 见表 6 高分组 中分组和低分组患者术后 5 年肿瘤复发率分别为 93.5% 78.2% 57.4%, 术后 5 年总体生存率分别为 9.4% 28.3% 55.6%;3 组患者术后肿瘤复发情况和生存情况比较, 差异均有统计学意义 (χ 2 = , ,P<0 05) 见图 4,5 3 讨论近年来 ICC 的发病率和病死率呈上升趋势, 但与肝细胞癌和其他肝脏肿瘤相比较, 研究相对较少 目前, 国际大样本队列研究报道的 ICC 患者预后较差, 非手术治疗方法缺乏, 肝移植的价值尚未确立 肝切除术作为该病主要的具有潜在根治价值的治疗方法, 其术后 5 年生存率远低于肝细胞癌 [6-11] 本研究结果显示 :ICC 患者 5 年术后肿瘤复发率和总体生存率与国际其他较大样本报道的疗效相似, 反映了当前 ICC 外科治疗现状 [6,8-10] 3.1 研究 ICC 早期复发危险因素的意义 ICC 患者的外科预后远不理想, 只有近 1/3 患者能获得 5 年生存, 且 ICC 术后早期肿瘤复发率较高 探讨 ICC 术后早期复发危险因素, 针对性地建立干预方法延缓或降低肿瘤复发, 对提高肝切除治疗 ICC 的临床疗效, 提高患者生存率有重要意义 笔者团队以 1 年作为早期复发的时间节点进行分析, 发现肿瘤直径较大, 肿瘤多发, 血管侵犯, 淋巴结转移和局部侵犯将增加术后肿瘤早期复发风险 对于此类患者, 术后抗肿瘤复发辅助治疗需要进一步研究 图 3 列线图预测肝内胆管细胞癌患者术后生存概率的契合曲线 3A:3 年总体生存率 ;3B:5 年总体生存率

9 中华消化外科杂志 2016 年 4 月第 15 卷第 4 期 ChinJDigSurg,April2016,Vol.15,No 组别 例数 CA19 9 [M( 范围 ),U/mL] 表 6 3 组肝内胆管细胞癌患者临床病理资料比较 CEA [M( 范围 ),μg/l] 肿瘤直径 [M( 范围 ),cm] 肿瘤数目 ( 例 ) 1 个 2~3 个 >3 个或 管周侵犯 血管侵犯 ( 例 ) 淋巴结转移 ( 例 ) 高分组 (0.7~1000.0) 4.6(0.5~849.6) 8.0(3.0~18.0) 中分组 (1.1~1000.0) 2.5(0.7~45.7) 6.0(2.0~14.8) 低分组 (0.6~239.1) 2.1(0.4~7.5) 4.6(1.2~7.4) 局部侵犯 ( 例 ) 统计值 Z= Z= Z= χ 2 = χ 2 = χ 2 = χ 2 = P 值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 图 4 列线图划分的 3 组肝内胆管细胞癌患者术后肿瘤复发曲线 图 5 列线图划分的 3 组肝内胆管细胞癌患者术后生存曲线 3.2 肿瘤标志物和肿瘤直径在 ICC 预后分析中的价值 本研究结果证实 : 影响患者术后预后的因素包括血清 CEA 和 CA19 9, 以及肿瘤相关因素即肿瘤直径 肿瘤数目 血管侵犯 淋巴结转移和局部侵犯 CEA 和 CA19 9 对 ICC 诊断的灵敏度和特异度尚不理想, 在某些胆道良性疾病存在假阳性 [14-16] 但这些标志物的术前高水平状态对预后的预测价值得到一定程度的肯定 目前肿瘤直径对 ICC 患者预后的影响存在争议 日本肝癌研究协会的报道认为 : 肿瘤直径 >2cm 是影响 ICC 患者预后的独立危险因素 [17] [8] dejong 等分析了 449 例 ICC 患者, 其单因素分析结果认为 : 较大的肿瘤直径和多发肿瘤是影响患者生存的危险因素, 但仅有肿瘤多发在多因素分析中有统计学意义 意大利的一项纳入 434 例 ICC 患者的研究得到类似结果 [6] 上述研究结果也反映在第 7 版 TNM 的 ICC 首个独立分期中, 它将肿瘤体积排除在预后预测因素之外 [18] 复旦大学中山医院的研究结果表明 : 最大肿瘤直径 ( 10cm) 和多发肿瘤是影响 ICC 患者预后的独立危险因素 [19] 笔者既往研究报道了 ICC 术后生存预测列线图, 在此模型中肿瘤直径增大与患者较差的预后显著相关 [7] 本研究增加了样本量, 并以 5cm 作为肿瘤直径大小的分界值, 发现直径 > 和 5cm 的 ICC 患者预后差异有统计学意义, 对肿瘤复发的 HR 为 1.261, 对患者总体生存率的 HR 为 1.344, 这进一步表明肿瘤直径在 ICC 预后中的作用 3.3 淋巴结切除对改善 ICC 肝切除治疗疗效的作用与肝细胞癌比较, 淋巴结转移是 ICC 的重要病理特征 [8] 对 ICC 患者在行肝切除术时是否常规行淋巴结切除存在争议, 多数研究者认为 : 常规清扫淋巴结可以达到更好的疗效 [8,20] 但其他研究者认为 : 常规淋巴结清扫并不能够改善患者的长期生存, 只有少数合并淋巴结转移且肿瘤单发的患者可以获得长期生存 [21-22] 本研究结果表明: 淋巴结侵犯是 ICC 患者术后生存及肿瘤复发的独立危险因素, 对 ICC 患者行常规淋巴结切除可能有益 但前提是 ICC 的诊断须在淋巴结处理前基本确立, 因为更常见的肝肿瘤如肝细胞癌, 其淋巴结一般无需清扫, 只在术中探查发现淋巴结异常时才需实施清扫 3.4 列线图预测模型在 ICC 预后分析中的应用疾病分期方法是临床研究的基本工具 对 ICC 的临床分期, 在国际上存在较大争议 [23-24] 准确的分期对个体化治疗具有重要意义 本研究利用既往建立的个体化生存预测的列线图模型, 对患者预后进行分层分析 被列线图评分划分的 3 个 ICC 亚组患者预后比较, 差异有统计学意义 其他国际同行在西方国家 ICC 人群中也相继证实该模型的可靠性 [25] 该模型为个体化实施术后监测和抗肿瘤复

10 328 中华消化外科杂志 2016 年 4 月第 15 卷第 4 期 ChinJDigSurg,April2016,Vol.15,No.4 发治疗, 以及筛选患者进入临床随机对照研究提供了重要平台工具 [26] 综上,ICC 患者的肝切除术后预后除取决于肿瘤本身的恶性生物学因素外, 还有其他未知的危险因素, 特别是不同病因导致的 ICC 可能具有不同的生物学特性, 从而影响预后 本研究基于大样本队列研究, 更准确地反映了 ICC 的预后影响因素, 为当前提高 ICC 肝切除治疗疗效提供临床参考 对其侵袭和转移的更深入机制研究, 藉此建立特异性的干预治疗, 可望进一步提高其临床疗效 参考文献 [1] AljifryM,AbdulelahA,WalshM,etal.Evidence basedap proachtocholangiocarcinoma:asystematicreviewofthecurent literature[j].jamcolsurg,2009,208(1): DOI: /j.jamcolsurg [2] ShaibYH,DavilaJA,McGlynnK,etal.Risingincidenceofin trahepaticcholangiocarcinomaintheunitedstates:atruein crease?[j].jhepatol,2004,40(3): DOI: / j.jhep [3] 黄志强. 肝胆管外科的发展方向 [J]. 外科理论与实践,2011, 16(4): [4] BridgewaterJ,GalePR,KhanSA,etal.Guidelinesforthediag nosisandmanagementofintrahepaticcholangiocarcinoma[j].j Hepatol,2014,60(6): DOI: /j.jhep [5] BensonAB,D AngelicaMI,AbramsTA,etal.Hepatobiliary cancers,version2.2014[j].jnatlcomprcancnetw,2014,12 (8): [6] RiberoD,PinnaAD,GuglielmiA,etal.SurgicalApproachfor Long termsurvivalofpatientswithintrahepaticcholangiocarcino ma:amulti institutionalanalysisof434patients[j].archsurg, 2012,147(12): DOI: /archsurg [7] WangY,LiJ,XiaY,etal.Prognosticnomogramforintrahepatic cholangiocarcinomaafterpartialhepatectomy[j].jclinoncol, 2013,31(9): DOI: /JCO [8] dejongmc,nathanh,sotiropoulosgc,etal.intrahepatic cholangiocarcinoma:aninternationalmulti institutionalanalysisof prognosticfactorsandlymphnodeasesment[j].jclinoncol, 2011,29(23): DOI: /JCO [9] HyderO,MarquesH,PulitanoC,etal.Anomogramtopredict long termsurvivalafterresectionforintrahepaticcholangiocarcino ma:aneasternandwesternexperience[j].jamasurg,2014, 149(5): DOI: /jamasurg [10] SpolveratoG,Kim Y,EjazA,etal.ConditionalProbabilityof Long termsurvivalafterliverresectionforintrahepaticcholan giocarcinoma:amulti institutionalanalysisof535patients[j]. JAMASurg,2015,150(6): DOI: /jamasurg [11] KimY,SpolveratoG,AminiN,etal.SurgicalManagementofIn trahepaticcholangiocarcinoma:definingan OptimalPrognostic LymphNodeStratificationSchema[J].AnnSurgOncol,2015,22 (8): DOI: /s [12] ChenYL,JengYM,HsuHC,etal.Expresionofinsulin like growthfactorⅡ mrna bindingprotein3predictsearlyrecurence andpoorprognosisinintrahepaticcholangiocarcinoma[j].intj Surg,2013,11(1):85 91.DOI: /j.ijsu [13]TonouchiA,OhtsukaM,ItoH,etal.Relationshipbetweenpan creaticsecretorytrypsininhibitorandearlyrecurenceofintrahe paticcholangiocarcinomafolowingsurgicalresection[j].am J Gastroenterol,2006,101(7): DOI: /j x. [14] DeneauM,JensenMK,HolmenJ,etal.Primarysclerosing cholangitis,autoimmunehepatitis,andoverlapinutahchildren: epidemiologyandnaturalhistory[j].hepatology,2013,58(4): DOI: /hep [15]LevyC,LympJ,AnguloP,etal.ThevalueofserumCA19 9in predictingcholangiocarcinomasinpatientswithprimarysclerosing cholangitis[j].digdissci,2005,50(9): DOI: /s [16] KhanSA,ThomasHC,DavidsonBR,etal.Cholangiocarcinoma [J].Lancet,2005,366(9493): DOI: / S (05) [17] YamasakiS.Intrahepaticcholangiocarcinoma:macroscopictype andstageclasification[j].jhepatobiliarypancreatsurg,2003, 10(4): DOI: /s [18] EdgeSB,ComptonCC.TheAmericanJointCommiteeonCanc er:the7theditionoftheajcccancerstagingmanualandthefu tureoftnm[j].annsurgoncol,2010,17(6): DOI: /s [19] JiangW,ZengZC,TangZY,etal.Aprognosticscoringsystem basedonclinicalfeaturesofintrahepaticcholangiocarcinoma:the Fudanscore[J].AnnOncol,2011,22(7): DOI: /annonc/mdq650. [20]ChoiSB,KimKS,ChoiJY,etal.Theprognosisandsurvivalout comeofintrahepaticcholangiocarcinomafolowingsurgicalresec tion:asociationoflymphnodemetastasisandlymphnodedisec tionwithsurvival[j].annsurgoncol,2009,16(11): DOI: /s [21] UenishiT,KuboS,YamazakiO,etal.Indicationsforsurgical treatmentofintrahepaticcholangiocarcinomawithlymphnodeme tastases[j].jhepatobiliarypancreatsurg,2008,15(4): DOI: /s [22]SuzukiS,SakaguchiT,YokoiY,etal.Clinicopathologicalprog nosticfactorsandimpactofsurgicaltreatmentofmas formingin trahepaticcholangiocarcinoma[j].worldjsurg,2002,26(6): DOI: /s [23]OkabayashiT,YamamotoJ,KosugeT,etal.Anewstagingsys temformas formingintrahepaticcholangiocarcinoma:analysisof preoperativeandpostoperativevariables[j].cancer,2001,92 (9): [24]NathanH,AloiaTA,VautheyJN,etal.Aproposedstagingsys temforintrahepaticcholangiocarcinoma[j].annsurgoncol, 2009,16(1):14 22.DOI: /s z. [25]DousotA,Groot KoerkampB,WiggersJK,etal.Outcomesafter ResectionofIntrahepaticCholangiocarcinoma:ExternalValidation andcomparisonofprognosticmodels[j].jamcolsurg,2015, 221(2): DOI: /j.jamcolsurg [26]LiJ,WangQ,LeiZ,etal.AdjuvantTransarterialChemoemboli zationfolowingliverresectionforintrahepaticcholangiocarcino mabasedonsurvivalriskstratification[j].oncologist,2015,20 (6): DOI: /theoncologist ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 赵蕾 )